TW201422613A - 化合物的製造方法 - Google Patents

化合物的製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201422613A
TW201422613A TW102139495A TW102139495A TW201422613A TW 201422613 A TW201422613 A TW 201422613A TW 102139495 A TW102139495 A TW 102139495A TW 102139495 A TW102139495 A TW 102139495A TW 201422613 A TW201422613 A TW 201422613A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
weight
formula
parts
compound
salt
Prior art date
Application number
TW102139495A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshitomo Tohyama
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of TW201422613A publication Critical patent/TW201422613A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種製造方法，係使氨與甲醛反應，得到含式(8)所示之化合物之混合物，再使所得之含式(8)所示之化合物之混合物與式(1)所示之化合物或其鹽，在鹼存在下混合，而得到式(2)所示之化合物或其鹽。

Description

化合物的製造方法
本發明，係關於化合物之製造方法。
專利文獻1中記載以2-氯-5-(胺基甲基)噻唑為代表之如下述式(3)所示之噻唑化合物： (式中，X1表示氫原子或鹵素原子)其係有用作為醫藥及農藥中間體的化合物。當中記載其製造方法，係使如下述式(1)所示之化合物與氨及甲醛同時混合而反應： (式中，X1表示與上述為相同之意，X2表示鹵素原子)然後再以水解處理之方法，亦記載反應時副產生如下述式(4)所示之化合物： (式中，X1表示與上述為相同之意)
[先前技術文獻] [專利文獻]
〔專利文獻1〕日本特開2006-290758號公報
然而專利文獻1所記載之製造方法，在式(3)所示之噻唑化合物之生產率及式(4)所示之化合物的副產量方面並未完全可令人滿意。
本發明，包含以下之發明。
[1]一種式(2)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係使氨與甲醛反應，得到含式(8)所示之化合物之混合物：
再使所得之含式(8)所示之化合物的混合物與式(1)所示之化合物或其鹽在鹼存在下混合，而製造式(2)所示之化合物或其鹽：
(式(1)中，X1表示氫原子或鹵素原子。X2表示鹵素原子)
(式(2)中，X1表示與上述為相同之意)。
[2]如[1]項中記載之製造方法，其中，鹼為碳酸氫鹽。
[3]如[2]項中記載之製造方法，其中，碳酸氫鹽為碳酸氫鈉。
[4]如[1]至[3]之任一項中記載之製造方法，其中，鹼之使用量，相對於式(1)所示之化合物1莫耳，為0.9至1.5莫耳。
[5]如[1]至[4]之任一項中記載之製造方法，其中，式(1)所示之化合物的使用量，相對於甲醛1莫耳為0.5至0.77莫耳。
[6]如[1]至[5]之任一項中記載之製造方法，其中，式(1)所示之化合物的使用量，相對於氨1莫耳為0.66至0.84莫耳。
[7]如[1]至[6]之任一項中記載之製造方法，其中，甲醛之使用量，相對於氨1莫耳，為1.0至1.4莫耳。
[8]如[1]至[7]之任一項中記載之製造方法，其中，氨與甲醛反應之反應溫度為5至25℃。
[9]一種式(3)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係以如[1]至[8]之任一項中記載之製造方法，得到式(2)所示之化合物或其鹽，再使式(2)所示之化合物或其鹽與羥基胺類在酸性條件下反應，得到式(3)所示之化合物或其鹽：
(式(3)中，X1表示與上述為相同之意)
[10]一種式(7)所示之噻唑化合物或其鹽之製造方法，其係以如[9]項中記載之製造方法，得到式(3)所示之化合物或其鹽，再使式(3)所示之化合物或其鹽與式(5)所示之化合物反應，得到式(6)所示之化合物或其鹽：
(式(5)中，R1表示可經取代之烴基)
(式(6)中，R1及X1表示與上述為相同之意)
再使式(6)所示之化合物或其鹽，與胺類或其鹽反應，而得到式(7)所示之噻唑化合物或其鹽：
(式(7)中，R2表示可經取代之胺基)
若依據本發明，則可以高生產率獲得式(3)所示之噻 唑化合物，抑制副生成物之生成量。
首先，對使氨與甲醛反應，獲得含式(8)所示之化合物(以下，有時稱為化合物(8))的混合物之步驟(以下，有時稱為「使氨與甲醛反應之步驟」)、及使所得之含化合物(8)的混合物與式(1)所示之化合物或其鹽(以下，有時稱為化合物(1))在鹼存在下反應，獲得式(2)所示之化合物或其鹽(以下，有時稱為化合物(2))之步驟(以下，有時稱為「獲得化合物(2)之步驟」)加以說明。
氨之例，可使用如：氨氣、液體氨、氨水、溶解於甲醇等可溶解氨之有機溶劑中的氨之有機溶劑溶液，而以使用氨之有機溶劑溶液較佳。
甲醛之例，可使用甲醛氣體，但由操作之點而言，以使用聚甲醛或甲醛液(formalin)較佳，使用聚甲醛更佳。
甲醛之使用量，相對於氨1莫耳，通常係1.0至1.4莫耳，以1.01至1.1莫耳較佳。
式(1)及式(2)中，鹵素原子，可舉如：氯原子、溴原子、碘原子等。
化合物(1)，可例如依照日本特開平4-234864號公報等所記載的一般已知之方法製造。
化合物(1)包含式(1)所示之化合物的鹽，該類鹽，可例舉如酸加成鹽。酸加成鹽之酸，可例舉如：氯化氫、溴化氫、硫酸、過氯酸等無機酸，乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、對甲 苯磺酸等有機酸。
化合物(1)，可舉如：5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(溴甲基)噻唑、2-溴-5-(溴甲基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘甲基)噻唑、2-碘-5-(碘甲基)噻唑等。同時，就化合物(1)而言亦可例舉上述化合物之鹽。
化合物(1)之使用量，相對於氨1莫耳，通常為0.2至1莫耳，以0.5至1莫耳為較佳，以0.66至0.84莫耳為更佳。
化合物(1)之使用量，相對於甲醛1莫耳，通常為0.2至1莫耳，以0.5至1莫耳為較佳，以0.5至0.77莫耳為更佳。
在使用式(1)所示之化合物的鹽之情形時，可考慮該酸加成鹽中之酸，而決定式(1)所示之化合物的鹽之使用量。
鹼方面並不包含氨。鹼之例可舉如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸氫鹽，及三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼，而以碳酸氫鹽較佳，碳酸氫鈉更佳。
鹼之使用量，相對於化合物(1)1莫耳，通常為0.9至1.5莫耳，以1至1.2莫耳為較佳，以1.05至1.15莫耳為更佳。
在使用式(1)所示之化合物的鹽之情形時，可考慮該酸加成鹽中之酸而決定鹼之使用量。
使氨與甲醛反應之步驟中的反應溫度，通常為-20至60℃，以-20至50℃為較佳，以5至50℃為更佳，以5至25℃為再更佳，以5至15℃為特佳。
該使氨與甲醛反應之步驟，可在鹼、化合物(1)存在下進行。
獲得化合物(2)之步驟中之反應溫度，通常為15至100℃，以 40至70℃使更佳。
獲得化合物(2)之步驟，可在常壓條件下進行，亦可在0.5MPa(錶壓力)以下之加壓條件下進行。
使氨與甲醛反應之步驟及獲得化合物(2)之步驟，係以含化合物(8)之混合物與化合物(1)之反應在惰性溶劑中進行為佳。該溶劑可例舉如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇，甲苯、二甲苯等芳族烴，氯化苯、二氯化苯等鹵化烴，己烷、庚烷、環己烷等脂族烴，二乙基醚、四氫呋喃、二烷等醚，乙腈、丙腈、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺等非質子性極性溶劑、及水等，溶劑亦可以二種以上組合使用。當中以醇或水較佳，以醇更佳。
溶劑之使用量，相對於化合物(1)1重量份，通常為0.5至5重量份，以0.7至2.0重量份為較佳，以0.95至1.5重量份為更佳。
在獲得化合物(2)之步驟中，視其須要，可在氯化三乙基苯甲基銨、氯化三正辛基甲基銨、氯化三甲基癸基銨、溴化四甲基銨、溴化四正丁基銨等四級銨鹽，冠醚(crown ether)等相間轉移催化劑存在下，進行反應。
藉由使含化合物(8)之混合物與化合物(1)在鹼存在下混合，可得到含化合物(2)之反應混合物。藉由將該反應混合物視其須要加以濃縮，可取出化合物(2)。在將含化合物(2)之混合物視其須要加以濃縮之後，再與水及疏水性有機溶劑混合、萃取處理，將獲得之有機層濃縮，而可取出化合物(2)。
疏水性有機溶劑之例，可舉如：氯化苯、二氯化苯等鹵化烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯，甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮，甲苯、二甲苯等芳族烴等，亦可將二種以上之溶 劑組合。
該含化合物(2)之反應液可直接使用於下個步驟中。
化合物(2)包含式(2)所示之化合物之鹽，該鹽之例，可舉如酸加成鹽。酸加成鹽之酸，可舉與上述相同者。
化合物(2)，可例舉如：1,3,5-三{(噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三、1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三、1,3,5-三{(2-溴噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三等。再者，化合物(2)亦可舉上述化合物之鹽。
接著，說明使所得之化合物(2)與羥基胺類在酸性條件下反應，製造式(3)所示之噻唑化合物或其鹽(以下，有時稱為化合物(3))之步驟(以下，有時稱為「獲得化合物(3)之步驟」)。
羥基胺類，可舉如：羥基胺、硫酸羥基胺、鹽酸羥基胺等羥基胺鹽，而以硫酸羥基胺或鹽酸羥基胺較佳。
羥基胺類，通常可直接使用市售商品，亦可以水溶液等溶液狀態使用。
羥基胺類之使用量，相對於化合物(2)1莫耳，通常為0.5至10莫耳，以0.5至5莫耳為較佳，以0.5至2莫耳為更佳。
酸之例，可舉如：鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸，而以鹽酸或硫酸較佳。酸亦可使用作為水溶液。
酸之使用量，相對於化合物(2)1莫耳，通常為0.5至10莫耳，以0.5至5莫耳為較佳。
獲得化合物(3)之步驟，可在化合物(2)與酸之混合物中，加入羥基胺類，亦可在化合物(2)與羥基胺類之混合物中加入酸。在添加酸或羥基胺類時，可以一次加入，亦可連續或間隔地 滴入，而以連續或間隔地滴入較佳。
獲得化合物(3)之步驟，以在溶劑存在下進行為佳。溶劑方面，以使用對獲得化合物(3)之反應無影響的有機溶劑與水之混合溶劑或水為佳。
水之使用量，相對於化合物(2)1重量份，通常為0.5至10重量份，以0.5至5重量份為較佳，以0.5至2重量份更佳。
有機溶劑之例，可舉如：甲苯、二甲苯、氯化苯等芳族烴，二乙基醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃等醚，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇等，而以甲苯較佳。
有機溶劑之使用量，相對於化合物(2)1重量份，通常為0.5至20重量份，以1至10重量份為較佳，以2至6重量份為更佳。
獲得化合物(3)之步驟的反應溫度，通常為0至100℃，以0至50℃為較佳。該步驟之反應時間，通常為0.5小時至24小時。
反應結束後，將所得之反應液以氫氧化鈉等鹼水溶液等調整為pH8至14，以調整為pH10至14較佳，而使化合物(3)游離。視其須要添加不溶於水之有機溶劑，進行萃取處理或過濾，而可取出化合物(3)。
在作為式(3)所示之化合物而得到化合物(3)時，使含化合物(3)的游離體之有機層與含甲醛肟之水溶液分離，將所得之有機層濃縮，可取出化合物(3)。分離之化合物(3)，可經過再結晶、蒸餾、管柱層析等通常之精製操作而進一步精製。
在作為式(3)所示的化合物之鹽而得到化合物(3)時，在將萃取處理所得之有機層與酸之水溶液混合後，經過分液處理，而得到 含式(3)所示的化合物之鹽的水溶液，將該水溶液視其須要加以濃縮處理，而可取出含式(3)所示的化合物之鹽。再者，於該含式(3)所示的化合物之鹽的水溶液，添加不易溶解式(3)所示的化合物之鹽之不良溶劑，可析出式(3)所示的化合物之鹽的結晶。亦可將該含式(3)所示的化合物之鹽的水溶液直接作為下個步驟的原料使用。
當中之酸，可例舉如：鹽酸、硫酸、乙酸、甲烷磺酸等酸之水溶液。就酸之使用量而言，使萃取處理時水層之pH通常在2.5至5.5之範圍的量，以在3至5之範圍的量較佳。
在含該所得之式(3)所示的化合物之鹽的水溶液著色時，可以活性碳等脫色劑對該水溶液進行脫色處理。
該化合物(3)，包含式(3)所示的化合物之鹽，該鹽之例，可舉如：酸加成鹽。酸加成鹽之酸，可舉如上述所例舉的相同之例。
化合物(3)之例，可舉如：5-(胺基甲基)噻唑、2-氯-5-(胺基甲基)噻唑、2-溴-5-(胺基甲基)噻唑等。再者，化合物(3)亦可例舉如上述化合物之鹽。
使所得之化合物(3)與式(5)所示之化合物反應而得到式(6)所示之化合物或其鹽，使式(6)所示之化合物或其鹽與胺類或其鹽反應而獲得式(7)所示之噻唑化合物或其鹽之步驟，可依照日本特開平10-120666號公報等所記載之一般已知之方法進行。
(實施例)
以下，以實施例更詳細說明本發明。再者，當中之分析，係使用高效液相層析(LC)法。
實施例1
於反應容器中，加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份及甲醇89.2重量份，於內溫15℃以下花費4.9小時滴入12重量%氨/甲醇溶液115重量份。於所得之混合物中依序加入碳酸氫鈉45.4重量份、2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.9重量%)95.7重量份。將所獲得之混合物於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇11.5重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇120重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯379重量份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層437重量份。
實施例2
於所得之甲苯層中，加入甲苯8.8重量份及水142重量份，並花費0.5小時加入硫酸羥基胺之水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸56.8重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，再加入27重量%氫氧化鈉水溶液284重量份，使pH為13.4，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。之後將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液977重量份(換算鹽酸鹽含量：9.7重量%，生產率：95.2%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為3.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於該甲苯溶液中加入水15.0重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液17.0重量份而洗淨。更加入水122重量份及35重量%鹽酸49.7重量份，調整pH為4.16。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液251重量份(含量：36.8重量%，生產率：92.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。
該水溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為0.04%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
實施例3
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份、甲醇88.9重量份及碳酸氫鈉47.7重量份，並冷卻至5℃以下後，再加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量%)93.5重量份。於所得之混合物中於內溫25℃以下花費5小時滴入11重量%氨/甲醇溶液115重量份。將所獲得之混合物於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇11.2重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇151重量份。之後在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層475重量份。
實施例4
於所得之甲苯層中加入水142重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸57.7重量份。並於相同溫度下攪拌 30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液284重量份，使pH為13.1，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液987重量份(換算鹽酸鹽含量：9.1重量%，生產率：90.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙((2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為2.9%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於該甲苯溶液加入水15.3重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液17.5重量份而洗淨。更加入水122重量份及35重量%鹽酸49.6重量份，調整pH為4.16。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液246重量份(含量：36.1重量%，生產率：89.2%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。
該水溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為0.12%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
實施例5
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份、甲醇89.1重量份及碳酸氫鈉47.8重量份，並冷卻至5℃以下後，加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量%)93.5重量份。於所得之混合物中於內溫20℃以下花費5小時滴入11重量%氨/甲醇溶液115重量份。將所獲得之混合物於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇11.2重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇151重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯380重量 份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層476重量份。
實施例6
於所得之甲苯層中加入水142重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸56.8重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，再加入27重量%氫氧化鈉水溶液283重量份，使pH為13.3，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液981重量份(換算鹽酸鹽含量：9.2重量%，生產率：90.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為3.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
實施例7
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份、甲醇88.8重量份、碳酸氫鈉47.7重量份及2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量%)93.5重量份。將所得之混合物於內溫50℃以下花費5小時滴入11重量%氨/甲醇溶液115重量份。將所獲得之混合物於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇11.0重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇152重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，並於內溫75℃進行萃取處理， 得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層476重量份。
實施例8
於所得之甲苯層中加入水142重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸57.0重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液283重量份，使pH為13.2，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液990重量份(換算鹽酸鹽含量：9.1重量%，生產率：90.7%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為3.0%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
實施例9
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)4.0重量份及甲醇14.0重量份，於內溫15℃以下花費4小時滴入11重量%氨/甲醇溶液17.1重量份。於所得之混合物中依序加入碳酸氫鈉7.1重量份、2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.9重量%)14.8重量份。所獲得之混合物於內溫50℃攪拌8小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇2.5重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇24.0重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水35.6重量份及甲苯59.7重量份，並於內溫75℃進行 萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層74.6重量份。
實施例10
於所得之甲苯層中，加入甲苯1.4重量份及水22.1重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)29.6重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸8.8重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液44.4重量份，使pH為13.3，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液160.0重量份(換算鹽酸鹽含量：9.3重量%，生產率：95.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為3.3%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於所得之該甲苯溶液128.8重量份中加入水2.0重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液2.1重量份而洗淨。再加入水15.3重量份及35重量%鹽酸6.5重量份，調整pH為3.7。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液31.3重量份(含量：36.2重量%，生產率：91.5%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。
比較例1
於反應容器中，依序加入聚甲醛100重量份(含量：92重量%)、12重量%氨/甲醇溶液577重量份及2-氯-5-(氯甲基)噻唑177重量份(含量：96.8重量%)。將所獲得之混合物於內溫40℃攪拌3小時，然後於50℃攪拌3小時，再於70℃攪拌1小時。之後使內 溫冷卻至50℃，於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇31.8重量份。於減壓條件下，自所得之混合物餾去甲醇339重量份。在所得之濃縮殘渣中再加入水427重量份、甲苯715重量份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層914重量份。
比較例2
於所得之甲苯層中加入甲苯17.2重量份及水265重量份，並加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)355重量份，得到其混合溶液。於所得之反應混合溶液中，保持內溫20至30℃且同時加入35重量%鹽酸106重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液533重量份，調整pH為13以上，並分液，得到有機層及水層。之後，將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液1318重量份(含量：12.8重量%，生產率：88.4%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為4.8%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於該甲苯溶液中加入水29.3重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液31.5重量份而洗淨。然後，加入水229重量份及35重量%鹽酸93.2重量份，調整pH為3.5至4.5。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液455重量份(含量：36.0重量%，生產率：85.8%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該水溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為0.53%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為 基準)。
比較例3
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份及甲醇88.8重量份，於內溫15℃以下以2小時滴入12重量%氨/甲醇溶液195重量份。在所得之混合物中加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.5重量%)97.0重量份，於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應液中加入甲醇11.0重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇157重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層。
比較例4
於所得之甲苯層中，加入甲苯8.8重量份及水142重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸56.8重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液284重量份，調整pH為13.03。然後分液，分別得到有機層及水層。之後，將所得之水層以甲苯萃取3次後，將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液992重量份(換算鹽酸鹽含量：8.6重量%，生產率：84.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為7.7%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於該甲苯溶液中加入水15.4重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液17.3重量份而洗淨。然後加入水122重量份及35重量%鹽酸52.9重量份，調整pH為4.03。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液248重量份(含量：34.0重量%，生產率：83.5%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該水溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為0.67%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
參考例1
在硫酸533重量份中於5℃以下加入硫酸-O-甲基異尿素218重量份，保持於10℃以下並在所得之混合物中滴入硝酸283重量份。在相同溫度下攪拌6小時之後，得到O-甲基-N-硝基異尿素混合酸之混合物1033重量份(含量：19.2%，生產率：95%)。
實施例11
將該O-甲基-N-硝基異尿素混合酸之混合物269重量份(含量：19.2%)保持於10℃以下並滴入到冷卻至7℃之水185重量份中。於所得之混合物中，於20℃以下滴入27%氫氧化鈉水溶液551重量份。加入含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液199重量份(含量：36.2重量%)之後，在內溫18至24℃保溫42小時。昇溫至35℃之後，過濾。將所得之固體以70℃之水288重量份洗淨2次之後，乾燥，獲得O-甲基-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N’-硝基異尿素72重量份(生產率：70.8%，含量：96.1%)。
實施例12
於水256g中加入O-甲基-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N’-硝基異尿素50重量份(含量：96.1%)。並於所得之混合物中加入甲基胺水溶液22.3重量份(含量：40%)，再於15℃保溫3小時。在所得之混 合物中依序加入甲基異丙基酮38重量份、27%氫氧化鈉水溶液57重量份，並於15℃攪拌1小時。經過分液操作後，在水層中加入甲醇7.7重量份。在同一水層中加入30%硫酸79重量份之後，冷卻至15℃，並過濾。將殘渣以231重量份之65℃之溫水洗淨。將所得之固體51.2重量份於減壓條件下乾燥，獲得1-(2-氯-5-噻唑基甲基)-3-甲基-2-硝基胍44.5重量份(生產率：92.5%，含量：99.8%)。
(產業上之可利用性)
藉由本發明，可以高生產率，獲得式(3)所示之噻唑化合物。同時，可抑制副生成物之生成量。

Claims (10)

  1. 一種式(2)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係使氨與甲醛反應，得到含式(8)所示之化合物之混合物： 再使所得之含式(8)所示之化合物之混合物與式(1)所示之化合物或其鹽，在鹼存在下混合，而製造式(2)所示之化合物或其鹽： (式(1)中，X1表示氫原子或鹵素原子；X2表示鹵素原子) (式(2)中，X1表示與上述為相同之意)。
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之製造方法，其中，鹼為碳酸氫鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項所記載之製造方法，其中，碳酸氫鹽為 碳酸氫鈉。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量，相對於式(1)所示之化合物1莫耳，為0.9至1.5莫耳。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所記載之製造方法，其中，式(1)所示之化合物的使用量，相對於甲醛1莫耳為0.5至0.77莫耳。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所記載之製造方法，其中，式(1)所示之化合物的使用量，相對於氨1莫耳為0.66至0.84莫耳。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所記載之製造方法，其中，甲醛之使用量，相對於氨1莫耳，為1.0至1.4莫耳。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所記載之製造方法，其中，氨與甲醛反應之反應溫度為5至25℃。
  9. 一種式(3)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係以如申請專利範圍第1至8項中任一項所記載之製造方法，得到式(2)所示之化合物或其鹽，再使式(2)所示之化合物或其鹽與羥基胺類在酸性條件下反應，而得到式(3)所示之化合物或其鹽： (式(3)中，X1表示氫原子或鹵素原子)。
  10. 一種式(7)所示之噻唑化合物或其鹽之製造方法，其係以如申請專利範圍第9項所記載之製造方法，得到式(3)所示之化合 物或其鹽，再使式(3)所示之化合物或其鹽與式(5)所示之化合物反應，得到式(6)所示之化合物或其鹽： (式(5)中，R1表示可經取代之烴基) (式(6)中，R1及X1表示與上述為相同之意)再使式(6)所示之化合物或其鹽，與胺類或其鹽反應，得到式(7)所示之噻唑化合物或其鹽； (式(7)中，R2表示可經取代之胺基)。
TW102139495A 2012-11-02 2013-10-31 化合物的製造方法 TW201422613A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012242488 2012-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201422613A true TW201422613A (zh) 2014-06-16

Family

ID=50627560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102139495A TW201422613A (zh) 2012-11-02 2013-10-31 化合物的製造方法

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP6217646B2 (zh)
CN (1) CN104755476B (zh)
TW (1) TW201422613A (zh)
WO (1) WO2014069668A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017026298A1 (ja) * 2015-08-10 2017-02-16 住友化学株式会社 オキサリルアミド化合物及びその有害節足動物防除用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2675382A (en) * 1954-04-13 Aminoalkydhexahydbo-
US3000889A (en) * 1957-01-28 1961-09-19 Aerojet General Co Tris n-alkylenepolynitro hexahydro s-triazines
JPS6372662A (ja) * 1986-09-17 1988-04-02 Mitsubishi Gas Chem Co Inc メチレンイミン化合物の製造法
JPS63198654A (ja) * 1987-02-14 1988-08-17 Mitsubishi Gas Chem Co Inc メチレンイミン化合物の製造法
CA2148849A1 (en) * 1994-06-23 1995-12-24 Kishan Bhatia Method of treating sour gas and liquid hydrocarbons
IL122421A (en) * 1995-06-23 2000-12-06 Takeda Chemical Industries Ltd Process for producing guanidine derivatives intermediates therefor and their production
JP3413632B2 (ja) * 1995-11-17 2003-06-03 住化武田農薬株式会社 グアニジン誘導体の製造方法
GB9826755D0 (en) * 1998-12-04 1999-01-27 Bp Chem Int Ltd Oligomerisation process
US7112230B2 (en) * 2001-09-14 2006-09-26 Afton Chemical Intangibles Llc Fuels compositions for direct injection gasoline engines
TWI344958B (en) * 2004-06-17 2011-07-11 Sumitomo Chemical Co Process for preparing thiazole compound
JP4839660B2 (ja) * 2005-04-07 2011-12-21 住友化学株式会社 チアゾール化合物の製造法
US7438877B2 (en) * 2006-09-01 2008-10-21 Baker Hughes Incorporated Fast, high capacity hydrogen sulfide scavengers

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014069668A1 (ja) 2014-05-08
JP6217646B2 (ja) 2017-10-25
JPWO2014069668A1 (ja) 2016-09-08
CN104755476B (zh) 2017-12-05
CN104755476A (zh) 2015-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8884033B2 (en) Process for preparing aminobenzoylbenzofuran derivatives
EP1866297B1 (en) Process for producing an aminomethyl thiazole compound
US7439357B2 (en) Process for preparing thiazole by aminomethylation
TW201422613A (zh) 化合物的製造方法
JP2009227596A (ja) 光学活性フルオロアミン類の製造方法
TWI535703B (zh) 用於製備１－烷基－３－二氟甲基－５－羥基吡唑類之方法
JP6709509B2 (ja) 窒素含有ペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物の製造方法
US9303022B2 (en) Industrial method for the preparation of high-purity methiozolin
EP3092222B1 (en) Improved fingolimod process
US11691938B2 (en) Process for preparing 2,6-dialkylphenylacetic acids
US7038059B2 (en) Process for preparation of 4-n-substituted amino-2-aza-1-oxabicyclo[3.3.0] oct-2-ene-6-carboxylic acid esters and process for preparation of their intermediates
US9902697B2 (en) Method for producing 2-amino-6-methylnicotinic acid
JP5747348B2 (ja) ベンジルエ―テル化合物の製造方法
ZA200610352B (en) Compound for preparing thiazole by aminomethylation