TW201422613A - 化合物的製造方法 - Google Patents

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TW201422613A
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Yoshitomo Tohyama
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Sumitomo Chemical Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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Abstract

本發明係關於一種製造方法，係使氨與甲醛反應，得到含式(8)所示之化合物之混合物，再使所得之含式(8)所示之化合物之混合物與式(1)所示之化合物或其鹽，在鹼存在下混合，而得到式(2)所示之化合物或其鹽。

Description

化合物的製造方法
本發明，係關於化合物之製造方法。
專利文獻1中記載以2-氯-5-(胺基甲基)噻唑為代表之如下述式(3)所示之噻唑化合物： (式中，X1表示氫原子或鹵素原子)其係有用作為醫藥及農藥中間體的化合物。當中記載其製造方法，係使如下述式(1)所示之化合物與氨及甲醛同時混合而反應： (式中，X1表示與上述為相同之意，X2表示鹵素原子)然後再以水解處理之方法，亦記載反應時副產生如下述式(4)所示之化合物： (式中，X1表示與上述為相同之意)
[先前技術文獻] [專利文獻]
〔專利文獻1〕日本特開2006-290758號公報
然而專利文獻1所記載之製造方法，在式(3)所示之噻唑化合物之生產率及式(4)所示之化合物的副產量方面並未完全可令人滿意。
本發明，包含以下之發明。
[1]一種式(2)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係使氨與甲醛反應，得到含式(8)所示之化合物之混合物：
再使所得之含式(8)所示之化合物的混合物與式(1)所示之化合物或其鹽在鹼存在下混合，而製造式(2)所示之化合物或其鹽：
(式(1)中，X1表示氫原子或鹵素原子。X2表示鹵素原子)
(式(2)中，X1表示與上述為相同之意)。
[2]如[1]項中記載之製造方法，其中，鹼為碳酸氫鹽。
[3]如[2]項中記載之製造方法，其中，碳酸氫鹽為碳酸氫鈉。
[4]如[1]至[3]之任一項中記載之製造方法，其中，鹼之使用量，相對於式(1)所示之化合物1莫耳，為0.9至1.5莫耳。
[5]如[1]至[4]之任一項中記載之製造方法，其中，式(1)所示之化合物的使用量，相對於甲醛1莫耳為0.5至0.77莫耳。
[6]如[1]至[5]之任一項中記載之製造方法，其中，式(1)所示之化合物的使用量，相對於氨1莫耳為0.66至0.84莫耳。
[7]如[1]至[6]之任一項中記載之製造方法，其中，甲醛之使用量，相對於氨1莫耳，為1.0至1.4莫耳。
[8]如[1]至[7]之任一項中記載之製造方法，其中，氨與甲醛反應之反應溫度為5至25℃。
[9]一種式(3)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係以如[1]至[8]之任一項中記載之製造方法，得到式(2)所示之化合物或其鹽，再使式(2)所示之化合物或其鹽與羥基胺類在酸性條件下反應，得到式(3)所示之化合物或其鹽：
(式(3)中，X1表示與上述為相同之意)
[10]一種式(7)所示之噻唑化合物或其鹽之製造方法，其係以如[9]項中記載之製造方法，得到式(3)所示之化合物或其鹽，再使式(3)所示之化合物或其鹽與式(5)所示之化合物反應，得到式(6)所示之化合物或其鹽：
(式(5)中，R1表示可經取代之烴基)
(式(6)中，R1及X1表示與上述為相同之意)
再使式(6)所示之化合物或其鹽，與胺類或其鹽反應，而得到式(7)所示之噻唑化合物或其鹽：
(式(7)中，R2表示可經取代之胺基)
若依據本發明，則可以高生產率獲得式(3)所示之噻 唑化合物，抑制副生成物之生成量。
首先，對使氨與甲醛反應，獲得含式(8)所示之化合物(以下，有時稱為化合物(8))的混合物之步驟(以下，有時稱為「使氨與甲醛反應之步驟」)、及使所得之含化合物(8)的混合物與式(1)所示之化合物或其鹽(以下，有時稱為化合物(1))在鹼存在下反應，獲得式(2)所示之化合物或其鹽(以下，有時稱為化合物(2))之步驟(以下，有時稱為「獲得化合物(2)之步驟」)加以說明。
氨之例，可使用如：氨氣、液體氨、氨水、溶解於甲醇等可溶解氨之有機溶劑中的氨之有機溶劑溶液，而以使用氨之有機溶劑溶液較佳。
甲醛之例，可使用甲醛氣體，但由操作之點而言，以使用聚甲醛或甲醛液(formalin)較佳，使用聚甲醛更佳。
甲醛之使用量，相對於氨1莫耳，通常係1.0至1.4莫耳，以1.01至1.1莫耳較佳。
式(1)及式(2)中，鹵素原子，可舉如：氯原子、溴原子、碘原子等。
化合物(1)，可例如依照日本特開平4-234864號公報等所記載的一般已知之方法製造。
化合物(1)包含式(1)所示之化合物的鹽，該類鹽，可例舉如酸加成鹽。酸加成鹽之酸，可例舉如：氯化氫、溴化氫、硫酸、過氯酸等無機酸，乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、對甲 苯磺酸等有機酸。
化合物(1)，可舉如：5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(溴甲基)噻唑、2-溴-5-(溴甲基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘甲基)噻唑、2-碘-5-(碘甲基)噻唑等。同時，就化合物(1)而言亦可例舉上述化合物之鹽。
化合物(1)之使用量，相對於氨1莫耳，通常為0.2至1莫耳，以0.5至1莫耳為較佳，以0.66至0.84莫耳為更佳。
化合物(1)之使用量，相對於甲醛1莫耳，通常為0.2至1莫耳，以0.5至1莫耳為較佳，以0.5至0.77莫耳為更佳。
在使用式(1)所示之化合物的鹽之情形時，可考慮該酸加成鹽中之酸，而決定式(1)所示之化合物的鹽之使用量。
鹼方面並不包含氨。鹼之例可舉如：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸氫鹽，及三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼，而以碳酸氫鹽較佳，碳酸氫鈉更佳。
鹼之使用量，相對於化合物(1)1莫耳，通常為0.9至1.5莫耳，以1至1.2莫耳為較佳，以1.05至1.15莫耳為更佳。
在使用式(1)所示之化合物的鹽之情形時，可考慮該酸加成鹽中之酸而決定鹼之使用量。
使氨與甲醛反應之步驟中的反應溫度，通常為-20至60℃，以-20至50℃為較佳，以5至50℃為更佳，以5至25℃為再更佳，以5至15℃為特佳。
該使氨與甲醛反應之步驟，可在鹼、化合物(1)存在下進行。
獲得化合物(2)之步驟中之反應溫度，通常為15至100℃，以 40至70℃使更佳。
獲得化合物(2)之步驟，可在常壓條件下進行，亦可在0.5MPa(錶壓力)以下之加壓條件下進行。
使氨與甲醛反應之步驟及獲得化合物(2)之步驟，係以含化合物(8)之混合物與化合物(1)之反應在惰性溶劑中進行為佳。該溶劑可例舉如：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等醇，甲苯、二甲苯等芳族烴，氯化苯、二氯化苯等鹵化烴，己烷、庚烷、環己烷等脂族烴，二乙基醚、四氫呋喃、二烷等醚，乙腈、丙腈、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺等非質子性極性溶劑、及水等，溶劑亦可以二種以上組合使用。當中以醇或水較佳，以醇更佳。
溶劑之使用量，相對於化合物(1)1重量份，通常為0.5至5重量份，以0.7至2.0重量份為較佳，以0.95至1.5重量份為更佳。
在獲得化合物(2)之步驟中，視其須要，可在氯化三乙基苯甲基銨、氯化三正辛基甲基銨、氯化三甲基癸基銨、溴化四甲基銨、溴化四正丁基銨等四級銨鹽，冠醚(crown ether)等相間轉移催化劑存在下，進行反應。
藉由使含化合物(8)之混合物與化合物(1)在鹼存在下混合，可得到含化合物(2)之反應混合物。藉由將該反應混合物視其須要加以濃縮，可取出化合物(2)。在將含化合物(2)之混合物視其須要加以濃縮之後，再與水及疏水性有機溶劑混合、萃取處理，將獲得之有機層濃縮，而可取出化合物(2)。
疏水性有機溶劑之例，可舉如：氯化苯、二氯化苯等鹵化烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯，甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮，甲苯、二甲苯等芳族烴等，亦可將二種以上之溶 劑組合。
該含化合物(2)之反應液可直接使用於下個步驟中。
化合物(2)包含式(2)所示之化合物之鹽，該鹽之例，可舉如酸加成鹽。酸加成鹽之酸，可舉與上述相同者。
化合物(2)，可例舉如：1,3,5-三{(噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三、1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三、1,3,5-三{(2-溴噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三等。再者，化合物(2)亦可舉上述化合物之鹽。
接著，說明使所得之化合物(2)與羥基胺類在酸性條件下反應，製造式(3)所示之噻唑化合物或其鹽(以下，有時稱為化合物(3))之步驟(以下，有時稱為「獲得化合物(3)之步驟」)。
羥基胺類，可舉如：羥基胺、硫酸羥基胺、鹽酸羥基胺等羥基胺鹽，而以硫酸羥基胺或鹽酸羥基胺較佳。
羥基胺類，通常可直接使用市售商品，亦可以水溶液等溶液狀態使用。
羥基胺類之使用量，相對於化合物(2)1莫耳，通常為0.5至10莫耳，以0.5至5莫耳為較佳，以0.5至2莫耳為更佳。
酸之例，可舉如：鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸，而以鹽酸或硫酸較佳。酸亦可使用作為水溶液。
酸之使用量，相對於化合物(2)1莫耳，通常為0.5至10莫耳，以0.5至5莫耳為較佳。
獲得化合物(3)之步驟，可在化合物(2)與酸之混合物中，加入羥基胺類，亦可在化合物(2)與羥基胺類之混合物中加入酸。在添加酸或羥基胺類時，可以一次加入，亦可連續或間隔地 滴入，而以連續或間隔地滴入較佳。
獲得化合物(3)之步驟，以在溶劑存在下進行為佳。溶劑方面，以使用對獲得化合物(3)之反應無影響的有機溶劑與水之混合溶劑或水為佳。
水之使用量，相對於化合物(2)1重量份，通常為0.5至10重量份，以0.5至5重量份為較佳，以0.5至2重量份更佳。
有機溶劑之例，可舉如：甲苯、二甲苯、氯化苯等芳族烴，二乙基醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃等醚，或甲醇、乙醇、異丙醇等醇等，而以甲苯較佳。
有機溶劑之使用量，相對於化合物(2)1重量份，通常為0.5至20重量份，以1至10重量份為較佳，以2至6重量份為更佳。
獲得化合物(3)之步驟的反應溫度，通常為0至100℃，以0至50℃為較佳。該步驟之反應時間，通常為0.5小時至24小時。
反應結束後，將所得之反應液以氫氧化鈉等鹼水溶液等調整為pH8至14，以調整為pH10至14較佳，而使化合物(3)游離。視其須要添加不溶於水之有機溶劑，進行萃取處理或過濾，而可取出化合物(3)。
在作為式(3)所示之化合物而得到化合物(3)時，使含化合物(3)的游離體之有機層與含甲醛肟之水溶液分離，將所得之有機層濃縮，可取出化合物(3)。分離之化合物(3)，可經過再結晶、蒸餾、管柱層析等通常之精製操作而進一步精製。
在作為式(3)所示的化合物之鹽而得到化合物(3)時，在將萃取處理所得之有機層與酸之水溶液混合後，經過分液處理，而得到 含式(3)所示的化合物之鹽的水溶液，將該水溶液視其須要加以濃縮處理，而可取出含式(3)所示的化合物之鹽。再者，於該含式(3)所示的化合物之鹽的水溶液，添加不易溶解式(3)所示的化合物之鹽之不良溶劑，可析出式(3)所示的化合物之鹽的結晶。亦可將該含式(3)所示的化合物之鹽的水溶液直接作為下個步驟的原料使用。
當中之酸，可例舉如：鹽酸、硫酸、乙酸、甲烷磺酸等酸之水溶液。就酸之使用量而言，使萃取處理時水層之pH通常在2.5至5.5之範圍的量，以在3至5之範圍的量較佳。
在含該所得之式(3)所示的化合物之鹽的水溶液著色時，可以活性碳等脫色劑對該水溶液進行脫色處理。
該化合物(3)，包含式(3)所示的化合物之鹽，該鹽之例，可舉如：酸加成鹽。酸加成鹽之酸，可舉如上述所例舉的相同之例。
化合物(3)之例，可舉如：5-(胺基甲基)噻唑、2-氯-5-(胺基甲基)噻唑、2-溴-5-(胺基甲基)噻唑等。再者，化合物(3)亦可例舉如上述化合物之鹽。
使所得之化合物(3)與式(5)所示之化合物反應而得到式(6)所示之化合物或其鹽，使式(6)所示之化合物或其鹽與胺類或其鹽反應而獲得式(7)所示之噻唑化合物或其鹽之步驟，可依照日本特開平10-120666號公報等所記載之一般已知之方法進行。
(實施例)
以下，以實施例更詳細說明本發明。再者，當中之分析，係使用高效液相層析(LC)法。
實施例1
於反應容器中，加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份及甲醇89.2重量份，於內溫15℃以下花費4.9小時滴入12重量%氨/甲醇溶液115重量份。於所得之混合物中依序加入碳酸氫鈉45.4重量份、2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.9重量%)95.7重量份。將所獲得之混合物於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇11.5重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇120重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯379重量份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層437重量份。
實施例2
於所得之甲苯層中，加入甲苯8.8重量份及水142重量份，並花費0.5小時加入硫酸羥基胺之水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸56.8重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，再加入27重量%氫氧化鈉水溶液284重量份，使pH為13.4，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。之後將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液977重量份(換算鹽酸鹽含量：9.7重量%，生產率：95.2%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為3.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於該甲苯溶液中加入水15.0重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液17.0重量份而洗淨。更加入水122重量份及35重量%鹽酸49.7重量份，調整pH為4.16。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液251重量份(含量：36.8重量%，生產率：92.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。
該水溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為0.04%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
實施例3
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份、甲醇88.9重量份及碳酸氫鈉47.7重量份，並冷卻至5℃以下後，再加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量%)93.5重量份。於所得之混合物中於內溫25℃以下花費5小時滴入11重量%氨/甲醇溶液115重量份。將所獲得之混合物於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇11.2重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇151重量份。之後在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層475重量份。
實施例4
於所得之甲苯層中加入水142重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸57.7重量份。並於相同溫度下攪拌 30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液284重量份，使pH為13.1，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液987重量份(換算鹽酸鹽含量：9.1重量%，生產率：90.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙((2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為2.9%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於該甲苯溶液加入水15.3重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液17.5重量份而洗淨。更加入水122重量份及35重量%鹽酸49.6重量份，調整pH為4.16。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液246重量份(含量：36.1重量%，生產率：89.2%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。
該水溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為0.12%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
實施例5
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份、甲醇89.1重量份及碳酸氫鈉47.8重量份，並冷卻至5℃以下後，加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量%)93.5重量份。於所得之混合物中於內溫20℃以下花費5小時滴入11重量%氨/甲醇溶液115重量份。將所獲得之混合物於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇11.2重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇151重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯380重量 份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層476重量份。
實施例6
於所得之甲苯層中加入水142重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸56.8重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，再加入27重量%氫氧化鈉水溶液283重量份，使pH為13.3，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液981重量份(換算鹽酸鹽含量：9.2重量%，生產率：90.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為3.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
實施例7
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份、甲醇88.8重量份、碳酸氫鈉47.7重量份及2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量%)93.5重量份。將所得之混合物於內溫50℃以下花費5小時滴入11重量%氨/甲醇溶液115重量份。將所獲得之混合物於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇11.0重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇152重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，並於內溫75℃進行萃取處理， 得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層476重量份。
實施例8
於所得之甲苯層中加入水142重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸57.0重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液283重量份，使pH為13.2，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液990重量份(換算鹽酸鹽含量：9.1重量%，生產率：90.7%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為3.0%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
實施例9
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)4.0重量份及甲醇14.0重量份，於內溫15℃以下花費4小時滴入11重量%氨/甲醇溶液17.1重量份。於所得之混合物中依序加入碳酸氫鈉7.1重量份、2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.9重量%)14.8重量份。所獲得之混合物於內溫50℃攪拌8小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇2.5重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇24.0重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水35.6重量份及甲苯59.7重量份，並於內溫75℃進行 萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層74.6重量份。
實施例10
於所得之甲苯層中，加入甲苯1.4重量份及水22.1重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)29.6重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸8.8重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液44.4重量份，使pH為13.3，並分液。分別得到有機層及水層，然後將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液160.0重量份(換算鹽酸鹽含量：9.3重量%，生產率：95.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為3.3%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於所得之該甲苯溶液128.8重量份中加入水2.0重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液2.1重量份而洗淨。再加入水15.3重量份及35重量%鹽酸6.5重量份，調整pH為3.7。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液31.3重量份(含量：36.2重量%，生產率：91.5%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。
比較例1
於反應容器中，依序加入聚甲醛100重量份(含量：92重量%)、12重量%氨/甲醇溶液577重量份及2-氯-5-(氯甲基)噻唑177重量份(含量：96.8重量%)。將所獲得之混合物於內溫40℃攪拌3小時，然後於50℃攪拌3小時，再於70℃攪拌1小時。之後使內 溫冷卻至50℃，於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應混合物中加入甲醇31.8重量份。於減壓條件下，自所得之混合物餾去甲醇339重量份。在所得之濃縮殘渣中再加入水427重量份、甲苯715重量份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層914重量份。
比較例2
於所得之甲苯層中加入甲苯17.2重量份及水265重量份，並加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)355重量份，得到其混合溶液。於所得之反應混合溶液中，保持內溫20至30℃且同時加入35重量%鹽酸106重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液533重量份，調整pH為13以上，並分液，得到有機層及水層。之後，將所得之水層以甲苯萃取3次。將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液1318重量份(含量：12.8重量%，生產率：88.4%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為4.8%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於該甲苯溶液中加入水29.3重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液31.5重量份而洗淨。然後，加入水229重量份及35重量%鹽酸93.2重量份，調整pH為3.5至4.5。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液455重量份(含量：36.0重量%，生產率：85.8%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該水溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為0.53%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為 基準)。
比較例3
於反應容器中，依序加入聚甲醛(含量：92重量%)25.2重量份及甲醇88.8重量份，於內溫15℃以下以2小時滴入12重量%氨/甲醇溶液195重量份。在所得之混合物中加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.5重量%)97.0重量份，於內溫50℃攪拌7小時，然後於60℃攪拌1小時，再於68℃攪拌2小時。於所得之含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之反應液中加入甲醇11.0重量份之後，於減壓條件下自所得之混合物餾去甲醇157重量份。在所得之濃縮殘渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，並於內溫75℃進行萃取處理，得到含1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氫三之甲苯層。
比較例4
於所得之甲苯層中，加入甲苯8.8重量份及水142重量份，並花費0.5小時加入羥基胺之硫酸鹽水溶液(硫酸鹽含量：24重量%)190重量份，得到其混合溶液。於所得之混合溶液中，保持內溫20至30℃同時花費0.5小時加入35重量%鹽酸56.8重量份。並於相同溫度下攪拌30分鐘之後，加入27重量%氫氧化鈉水溶液284重量份，調整pH為13.03。然後分液，分別得到有機層及水層。之後，將所得之水層以甲苯萃取3次後，將所得之甲苯層與先前所得之有機層混合，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑之甲苯溶液992重量份(換算鹽酸鹽含量：8.6重量%，生產率：84.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該甲苯溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為7.7%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
於該甲苯溶液中加入水15.4重量份及27重量%氫氧化鈉水溶液17.3重量份而洗淨。然後加入水122重量份及35重量%鹽酸52.9重量份，調整pH為4.03。分液後，得到含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液248重量份(含量：34.0重量%，生產率：83.5%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準))。該水溶液中之雙{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的生產率為0.67%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑為基準)。
參考例1
在硫酸533重量份中於5℃以下加入硫酸-O-甲基異尿素218重量份，保持於10℃以下並在所得之混合物中滴入硝酸283重量份。在相同溫度下攪拌6小時之後，得到O-甲基-N-硝基異尿素混合酸之混合物1033重量份(含量：19.2%，生產率：95%)。
實施例11
將該O-甲基-N-硝基異尿素混合酸之混合物269重量份(含量：19.2%)保持於10℃以下並滴入到冷卻至7℃之水185重量份中。於所得之混合物中，於20℃以下滴入27%氫氧化鈉水溶液551重量份。加入含2-氯-5-(胺基甲基)噻唑‧鹽酸鹽之水溶液199重量份(含量：36.2重量%)之後，在內溫18至24℃保溫42小時。昇溫至35℃之後，過濾。將所得之固體以70℃之水288重量份洗淨2次之後，乾燥，獲得O-甲基-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N’-硝基異尿素72重量份(生產率：70.8%，含量：96.1%)。
實施例12
於水256g中加入O-甲基-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N’-硝基異尿素50重量份(含量：96.1%)。並於所得之混合物中加入甲基胺水溶液22.3重量份(含量：40%)，再於15℃保溫3小時。在所得之混 合物中依序加入甲基異丙基酮38重量份、27%氫氧化鈉水溶液57重量份，並於15℃攪拌1小時。經過分液操作後，在水層中加入甲醇7.7重量份。在同一水層中加入30%硫酸79重量份之後，冷卻至15℃，並過濾。將殘渣以231重量份之65℃之溫水洗淨。將所得之固體51.2重量份於減壓條件下乾燥，獲得1-(2-氯-5-噻唑基甲基)-3-甲基-2-硝基胍44.5重量份(生產率：92.5%，含量：99.8%)。
(產業上之可利用性)
藉由本發明，可以高生產率，獲得式(3)所示之噻唑化合物。同時，可抑制副生成物之生成量。

Claims (10)

  1. 一種式(2)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係使氨與甲醛反應，得到含式(8)所示之化合物之混合物： 再使所得之含式(8)所示之化合物之混合物與式(1)所示之化合物或其鹽，在鹼存在下混合，而製造式(2)所示之化合物或其鹽： (式(1)中，X1表示氫原子或鹵素原子；X2表示鹵素原子) (式(2)中，X1表示與上述為相同之意)。
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之製造方法，其中，鹼為碳酸氫鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項所記載之製造方法，其中，碳酸氫鹽為 碳酸氫鈉。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所記載之製造方法，其中，鹼之使用量，相對於式(1)所示之化合物1莫耳，為0.9至1.5莫耳。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所記載之製造方法，其中，式(1)所示之化合物的使用量，相對於甲醛1莫耳為0.5至0.77莫耳。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所記載之製造方法，其中，式(1)所示之化合物的使用量，相對於氨1莫耳為0.66至0.84莫耳。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所記載之製造方法，其中，甲醛之使用量，相對於氨1莫耳，為1.0至1.4莫耳。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所記載之製造方法，其中，氨與甲醛反應之反應溫度為5至25℃。
  9. 一種式(3)所示之化合物或其鹽之製造方法，其係以如申請專利範圍第1至8項中任一項所記載之製造方法，得到式(2)所示之化合物或其鹽，再使式(2)所示之化合物或其鹽與羥基胺類在酸性條件下反應，而得到式(3)所示之化合物或其鹽： (式(3)中，X1表示氫原子或鹵素原子)。
  10. 一種式(7)所示之噻唑化合物或其鹽之製造方法，其係以如申請專利範圍第9項所記載之製造方法，得到式(3)所示之化合 物或其鹽，再使式(3)所示之化合物或其鹽與式(5)所示之化合物反應，得到式(6)所示之化合物或其鹽： (式(5)中，R1表示可經取代之烴基) (式(6)中，R1及X1表示與上述為相同之意)再使式(6)所示之化合物或其鹽，與胺類或其鹽反應，得到式(7)所示之噻唑化合物或其鹽； (式(7)中，R2表示可經取代之胺基)。
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