TWI535703B - 用於製備１－烷基－３－二氟甲基－５－羥基吡唑類之方法 - Google Patents

用於製備１－烷基－３－二氟甲基－５－羥基吡唑類之方法 Download PDF

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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

用於製備1-烷基-3-二氟甲基-5-羥基吡唑類之方法
本發明係關於一種用於製備1-烷基-3-二氟甲基-5-羥基吡唑類之方法，其係用於生產殺真菌劑之有價值的中間物。
1-烷基-3-二氟甲基-5-羥基吡唑類是用於製備活性農作物保護成份之重要單元；其通常是經由β-酮基酯類與烷基肼類反應而製備。此一般形成兩種配向異構物(regioisomers)，其導致降低產量。例如Takahashi et al.揭示在US2005/256004 A1中，二氟乙醯基醋酸酯與單甲基肼(MMH)在乙醇中的濃HCl存在下反應而得到只有33.3%產量之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-醇。
製備1-烷基-3-二氟甲基-5-羥基吡唑類之另一種方法是由Hamper et al.於J. Fluorine Chemistry,1990,vol. 48,p.123-131中敘述。但是作為起始物質使用之全氟烷基乙炔酯類是昂貴且沒有商業化供應。
WO 2007/013536揭示在酸存在下，經由含有CF3-的β-酮基酯類與例如烷基肼類反應而製備5-羥基-1-烷基吡唑衍生物。此達到82:17至98:2之配向選擇性。由於低產量及/或不容易在產業規模下得到所需的反應物，在先前技藝中揭示的方法無法經濟地進行。因此，本發明之目的是提供一種經濟上可行的方法其可以在產業規模下製備1-烷基-3-二氟甲基-5-羥基吡唑類。
現經發現式(I)之羥基-1-烷基-3-二氟甲基吡唑類
其中R1是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，是得自經由式(II)之二氟乙醯基醋酸烷酯
其中R2是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，與式(III)之烷基肼類在有機酸存在下並在溶劑中反應。
NH2-NH-R1　(III)
根據本發明之方法可以應由下面的圖示說明：
在進行根據本發明方法中作為起始物質之二氟乙醯基醋酸烷酯是經由式(II)之通用詞語所定義。在此式(II)中的R2較宜是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、戊基，更宜是甲基及乙基。
R1是含有1至5個碳原子之直鏈或支鏈烷基，較宜是甲基及乙基。
有機酸是例如甲酸、醋酸、對甲苯磺酸、三氟醋酸。較宜是使用甲酸及醋酸。
式(II)之二氟乙醯基醋酸烷酯及式(III)之烷基肼類是已知且可以得自商業化供應。
視為訝異的是二氟乙醯基醋酸烷酯與烷基肼類在酸存在下的反應，即使在低溫下係以配向選擇性進行而得到所要的1-經取代之吡唑衍生物，而沒有形成不要的配向異構物2-經取代之吡唑衍生物。
在本文中，「配向選擇性」係指形成低於5%，較宜低於1%，更宜低於0.1%之不要的配向異構物。
在進行根據本發明之方法時，反應溫度可以在從0℃至60℃之範圍內變化。較佳的工作溫度是20℃至40℃，特別較宜在室溫進行。
取決於反應物之反應性，反應時間可達到30小時，雖然反應也可以在全轉化之情形下提早停止。較佳的反應時間是8-20小時。
在進行根據本發明之方法時，每莫耳式(II)之二氟乙醯基醋酸烷酯通常使用0.8及1.8莫耳之間，較宜是1及1.5莫耳之間式(III)之烷基肼類及0.1至1.2莫耳的有機酸。烷基肼類可以作為物質或較宜作為水溶液使用。例如甲基肼是以在水中的30-40%溶液使用。
根據本發明，反應必須在溶劑存在下進行。合適的溶劑是：二烷基醚類、環狀醚類(THF、二烷)、二氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；腈類例如乙腈、丙腈、正-或異丁腈。特別較宜使用甲基第三丁基醚、THF、甲苯及氯苯。
產物是經由相分離而分離並在減壓下去除溶劑。也可能在相分離後沒有分離而將產物之溶液進一步轉化。
產物之產量通常是90-95%，配向異構性是100%。
 實例1：1-甲基-3-二氟甲基-5-羥基-1H-吡唑
在166克(1莫耳)的二氟乙醯基醋酸乙酯中先加入500毫升甲基第三丁基醚，隨後加入140克甲酸。將混合物冷卻至5℃後，加入119克甲基肼之40%水溶液。將混合物在22℃再攪拌20小時。將液層分離，並將有機層用200毫升水清洗並經由MgSO4乾燥。在減壓下將溶劑去除後，得到148克產物之黃色固體，熔點是133℃且純度是95%。產量95%。
實例2：1-甲基-3-二氟甲基-5-羥基-1H-吡唑
在166克(1莫耳)的二氟乙醯基醋酸乙酯中先加入500毫升甲基第三丁基醚，隨後加入60克醋酸。將混合物冷卻至5℃後，加入119克甲基肼之40%水溶液。將混合物在22℃再攪拌20小時。將液層分離，並將有機層用200毫升水清洗並經由MgSO4乾燥。在減壓下將溶劑去除後，得到140克產物之黃色固體，熔點是133℃且純度是96%。產量91%。
實例3：根據WO 2007/013536之反應
在166克(1莫耳)的二氟乙醯基醋酸乙酯中先加入400毫升醋酸。將混合物冷卻至5℃並加入119克甲基肼之40%水溶液。將混合物在22℃再攪拌20小時。LC-MS顯示55面積%之產物，15面積%之2-甲基-3-二氟甲基-5-羥基-1H-吡唑異構物，及30面積%之多種副產物。

Claims (7)

  1. 一種用於製備式(I)之1-烷基-3-二氟甲基-5-羥基吡唑之方法， 其中R1是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，包括使式(II)之二氟乙醯基醋酸烷酯 其中R2是直鏈或支鏈C1-C6-烷基，與式(III)之烷基肼類NH2-NH-R1 (III)在選自甲酸、醋酸、對甲苯磺酸及三氟醋酸之有機酸及選自二烷基醚類、四氫呋喃、二烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙腈、丙腈、正-或異丁腈、甲基第三丁基醚、甲苯及氯苯之溶劑存在下反應；其中反應係在0℃至60℃之範圍內進行。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中式(II)之二氟乙醯基醋酸烷酯是選自二氟乙醯基醋酸甲酯及二氟乙醯基醋酸乙酯。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中式(III)之烷基肼選自甲基肼及乙基肼。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中每莫耳式(II)之二 氟乙醯基醋酸烷酯使用0.8及1.8莫耳之間的式(III)之烷基肼及0.1至1.2莫耳的有機酸。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑是甲基第三丁基醚。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應係在20℃至40℃之範圍內進行。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應係在室溫下進行。
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