JP2017105778A - ５−ピリジルオキシメチル−１，２−オキサゾール−３−イルピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

５−ピリジルオキシメチル−１，２−オキサゾール−３−イルピロリジン誘導体の製造方法 Download PDF

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久弥 和田
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Abstract

【課題】脱毛症には男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、閉経後女性の脱毛症などに使用できる２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンの新規な製造方法の提供。【解決手段】式（１）に示される２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンの製造方法であって、２，２−ジフルオロ−２−（1−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）酢酸からの製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬として有用な２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンの製造方法に関する。また、本発明は、この製造工程で製造される新規な中間体化合物に関する。
脱毛症には男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、閉経後女性の脱毛症など様々なタイプが存在する。その多くは生死に関わるものではないが、その外見上の問題から精神的苦痛を伴うことも多く、脱毛症の優れた予防又は治療剤が望まれている。
例えば、ＦＫＢＰ１２に結合する化合物として、下記式（１）に示される２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンが開示されている（特許文献１参照）。
Figure 2017105778
上記式（１）に示されるＦＫＢＰ１２に結合する化合物及びその合成中間体の合成法についての開示はあるが（特許文献１、２参照）、本発明の製造方法の開示はない。
ＷＯ２０１２／１２４７５０国際公開公報 特開２００４−１２３５５７号公報
本発明の目的は、医薬品として有用な式（１）に示される２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンの工業的大量生産に適した製造方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式（１）で示される化合物の新規製造方法及び新規合成中間体化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下の通りである。
（Ｉ）式（１）に示される２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンの製造方法であって、
Figure 2017105778
 （Ａ）式（２）に示される化合物及びＬ−プロリノールを縮合して式（３）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2017105778
Figure 2017105778
 （Ｂ）前記式（３）に示される化合物を式（４）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2017105778
 （Ｃ）前記式（４）に示される化合物を式（５）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2017105778
 （Ｄ）前記式（５）に示される化合物を式（６）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2017105778
 （Ｅ）式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2017105778
Figure 2017105778
 （Ｆ）式（６）に示される化合物を式（８）に示される化合物と反応させることにより式（９）に示される化合物に変換する工程と、
Figure 2017105778
 （Ｇ）前記式（９）に示される化合物を前記式（１）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
（ＩＩ）式（３）に示される化合物。
Figure 2017105778
 （ＩＩＩ）式（４）に示される化合物。
Figure 2017105778
 （ＩＶ）式（５）に示される化合物。
Figure 2017105778
 （Ｖ）式（６）に示される化合物。
Figure 2017105778
 （ＶＩ）式（８）に示される化合物。
Figure 2017105778
 （ＶＩＩ）式（９）に示される化合物及びその塩。
Figure 2017105778
本発明の製造方法により、有用な式（１）に示される２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンの効率的な工業的大量生産が可能になった。
本発明は、式（１）に示した化合物の製造方法に関するものである。また、本発明は、それらの製造中間体である式（３）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）、式（８）及び式（９）に示した化合物に関するものである。
本発明は、以下に示す方法によって実施することができる。本発明の一実施形態を下記スキーム１に示す。
スキーム１
Figure 2017105778
 出発原料となる式（２）で示される化合物は、特許文献２に記載の方法にて製造することができる。
工程１：式（２）の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、酸誘導体と反応させ混合酸無水物に誘導したのちにＬ−プロリノールと反応させることにより、式（３）の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基等を使用することができる。
酸誘導体としては、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等を使用することができる。
反応温度は、通常、−２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−１０〜６０℃の範囲であり、より好ましくは０〜５０℃の範囲である。
塩基の使用量は、原料の式（２）の化合物に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜２モル当量の範囲である。
酸誘導体の使用量は、原料の式（２）の化合物に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の式（２）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。
式（３）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程２：式（３）の化合物を不活性溶媒中、テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ誘導体、緩衝剤さらにアルカリ金属のハロゲン化物の水溶液の存在下、酸化剤の水溶液と反応させることにより、式（４）の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ誘導体としては、例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等を使用することができる。
緩衝剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等を使用することができる。
アルカリ金属のハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等を使用することができる。
酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等を使用することができる。
反応温度は、通常、−２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５〜５０℃の範囲であり、より好ましくは０〜２０℃の範囲である。
酸化剤の使用量は、式（３）の化合物に対して０．５〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５モル当量の範囲である。
テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ誘導体の使用量は、式（３）の化合物に対して０．００１〜０．５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．００５〜０．１モル当量の範囲であり、より好ましくは０．０１〜０．０３モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（３）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。
式（４）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程３：式（４）の化合物を不活性溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、式（５）の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
ヒドロキシルアミンは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液によって塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンから遊離させて使用することができる。
反応温度は、通常、−１０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５〜５０℃の範囲であり、より好ましくは０〜４０℃の範囲である。
ヒドロキシルアミンの使用量は、原料の式（４）の化合物に対して１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１．５モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の式（４）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは５〜１５質量倍の範囲である。
式（５）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程４：式（５）の化合物を不活性溶媒中、Ｎ−メチルピロリドンの存在下、Ｎ−クロロスクシンイミドと反応させることにより、本発明の式（６）の化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、通常、−２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５〜５０℃の範囲であり、より好ましくは０〜４０℃の範囲である。
Ｎ−メチルピロリドンの使用量は、式（５）の化合物に対して０．５〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは０．５〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは０．５〜２質量倍の範囲である。
Ｎ−クロロスクシンイミドの使用量は、式（５）の化合物に対して１〜３モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１．５モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（５）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。
式（６）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程５：式（７）の化合物を不活性溶媒中、光延反応の条件で、２−プロピン−１−オールと反応させることにより、式（８）の化合物を得ることができる。
光延反応は、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンにて実施する等の条件が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、通常、−２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５〜５０℃の範囲であり、より好ましくは０〜４０℃の範囲である。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートの使用量は、式（７）の化合物に対して１〜３モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１．５モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．２モル当量の範囲である。
トリフェニルホスフィンの使用量は、式（７）の化合物に対して１〜３モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１〜１．５モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（７）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。
式（８）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程６：式（８）の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、式（６）の化合物と反応させることにより、式（９）の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基又は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を使用することができる。
反応温度は、通常、−２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５〜７０℃の範囲であり、より好ましくは４０〜６０℃の範囲である。
塩基の使用量は、式（８）の化合物に対して０．５〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．５〜３モル当量の範囲であり、より好ましくは０．５〜２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（８）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。
式（９）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程７：式（９）の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、パラジウム炭素触媒を用いて水素添加反応を行うことにより、式（１）の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基等を使用することができる。
反応温度は、通常、５℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは１０〜７０℃の範囲であり、より好ましくは３０〜５０℃の範囲である。
塩基の使用量は、式（９）の化合物に対して０．１〜５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１〜２モル当量の範囲であり、より好ましくは０．５〜１．５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（９）の化合物に対して１〜１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜１０質量倍の範囲である。
パラジウム炭素の使用量は、パラジウム含有量１０％品を用いた場合、式（９）の化合物に対して０．００１〜１質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは０．００５〜０．５質量倍の範囲であり、より好ましくは０．０１〜０．１質量倍の範囲である。
式（１）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法により精製し、精製品として得ることができる。
また、式（９）の化合物を酢酸溶媒中、水、メタノールの存在下、亜鉛と反応させることによっても、式（１）の化合物が得られる。（参考文献： Org.Proc.Res.Dev.,14, 1326−1336 (2010).）
反応温度は、通常、５℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは１０〜７０℃の範囲であり、より好ましくは３０〜５０℃の範囲である。
酢酸の使用量は、式（９）の化合物に対して１〜５０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは５〜３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１０〜２０質量倍の範囲である。
水の使用量は、式（９）の化合物に対して０．１〜３０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは０．５〜１０質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜２質量倍の範囲である。
メタノールの使用量は、式（９）の化合物に対して０．０１〜１０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは０．０５〜５質量倍の範囲であり、より好ましくは０．１〜１質量倍の範囲である。
亜鉛の使用量は、式（９）の化合物に対して０．１〜１０質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは０．５〜５質量倍の範囲であり、より好ましくは１〜２質量倍の範囲である。
式（１）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法により精製し、精製品として得ることができる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらの記載により限定的に解釈されるものではない。下記実施例における収率は、反応条件により影響を受けているものがあり、最適化された反応条件を選択することによってさらに高い収率にすることが可能である。
本実施例に記載した機器分析データは、以下の測定機器にて測定した。
核磁気共鳴分光分析（NMR）：
JNM-ECA600（JEOL RESONANCE）；1H 600 MHz
質量分析（MS）：LCMS-IT-TOF（島津製作所）；イオン化法 ESI/APCI
CHN元素分析：vario MICRO cube（elementar）
イオンクロマト分析：XS-100（三菱化学）
赤外分光分析（IR）：Spectrum One（Perkin Elmer）
高速液体クロマトグラフ分析（HPLC）：Prominence（島津製作所）
本明細書中で用いられている各略語を次に示す。
ＮＭＲ：核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ＭＳ：質量分析（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）
ＥＳＩ ：エレクトロスプレーイオン化法（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法（ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
wt% ：重量パーセント濃度
化合物の命名には、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１５ （Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）等のソフトを使用している場合がある。
実施例１
２，２−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（1−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エタン−１−オン（３）の合成
Figure 2017105778
 ２，２−ジフルオロ−２−（1−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）酢酸（２）（12.3 g）のテトラヒドロフラン（THF、 55.0g）溶液にトリエチルアミン（NEt3、9.94g）を添加した。内温が40℃以下を保持するようにクロロギ酸イソブチル（IBCF、6.71g）を滴下し、30分間撹拌した。この懸濁液を、Ｌ−プロリノール（5.97g）のテトラヒドロフラン（35.0g）溶液に、内温が30 ℃以下を保持するように滴下し、2時間撹拌した。反応液にトルエン（100g）並びに水（50g）を加えて、抽出、分液した。有機層を5wt%塩酸（50 g）、10wt%塩化ナトリウム水溶液（50g）、5wt%水酸化ナトリウム水溶液（25g）、10wt%塩化ナトリウム水溶液（50g）、10wt%塩化アンモニウム水溶液（100g）、並びに水（25g）にて順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、アセトニトリル−水にて結晶化して白色固体の表題化合物（３）（14.65g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 334 [(M+H)+] , 356 [(M+Na)+] , 332 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3471, 3394, 2949, 1633, 1455, 1052. Anal. Calcd for C17H29NO3 : C, 61.24; H, 8.77; N, 4.20; F, 11.40. Found : C, 61.34; H, 8.80; N, 4.18; F, 11.28.化合物（３）のHPLC保持時間は、約9.4 分。HPLC測定は、カラム；YMC−Triart C18 5um 150×4.6 mm ID、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：215 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 水、Ｂ液 アセトニトリル、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 50／50 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にて10分間保持、の条件にて実施した。
実施例２
（２Ｓ）−１−［ジフルオロ（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）アセチル］−Ｎ−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシイミドイル クロリド（６）の合成
Figure 2017105778
 ２，２−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（1−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エタン−１−オン（３）（9.00g）に酢酸エチル（130g）を加えて5℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ、0.0844g）、臭化カリウム（2.78g）、炭酸水素ナトリウム（5.22g）、並びに水（60g）を加えて、内温が5℃を越えないように9.6wt%次亜塩素酸ナトリウム水溶液（21.56g）を30分間かけて滴下し、30分間撹拌した。2−メトキシ−2−メチルプロパン（100g）を加え抽出、分液し、有機層を10wt%硫酸水素カリウム水溶液（74g）、10wt%亜硫酸ナトリウム水溶液（64g）、並びに10wt%塩化ナトリウム水溶液（50g）にて順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮して（２Ｓ）−１−［ジフルオロ（1−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）アセチル］ピロリジン−２−カルバルデヒド（４）を含む残渣（10.0g）を得た。この残渣にメタノール（119g）並びに水（45g）を加えて、20℃以下で硫酸ヒドロキシルアミン（2.66g）、並びに炭酸ナトリウム（1.72g） を添加し、3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、トルエン（65g）、並びに2−メトキシ−2−メチルプロパン（19g）を加え抽出、分液し、有機層を水（50g）にて2回洗浄した。有機層を減圧下濃縮して、２，２−ジフルオロ−１−｛（２Ｓ）−２−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−1−イル｝−２−（1−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エタン−1−オン（５）を含む残渣（11.0g）を得た。この残渣に酢酸エチル（75g）、並びにＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、8.03g）を加えて、35℃以下でＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、3.61g）を添加し、1時間撹拌した。トルエン（72g）、並びに5wt%塩化ナトリウム水溶液（83g）を加え抽出、分液し、有機層を5wt%塩化ナトリウム水溶液（83g）、並びに水（83g）にて順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、2−メトキシ−2−メチルプロパン−ヘプタンにて結晶化して白色固体の表題化合物（６）（7.71g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 381 [(M+H)+] , 403 [(M+Na)+] , 379 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3334, 2954, 1652, 1452, 1070.化合物（６）のHPLC保持時間は、約12.0 分（化合物（４）のHPLC保持時間は、約7.6 分、化合物（５）のHPLC保持時間は、約9.5 分）。HPLC測定は、カラム；YMC−Triart C18 5um 150×4.6 mm ID、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：215 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 水、Ｂ液 アセトニトリル、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 50／50 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にて10分間保持、の条件にて実施した。
実施例３
２，６−ジブロモ−３−［（プロプ−２−イン−１−イル）オキシ］ピリジン（８）の合成
Figure 2017105778
 ２，６−ジブロモピリジン−３−オール（７）（5.00g）に2−プロピン−1−オール（1.22g）、トリフェニルホスフィン（PPh3、5.69g）、並びにトルエン（26g）を加えて氷水浴にて冷却した。この混合物に25℃以下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD、1.9mol/Lトルエン溶液、10.72g）を滴下し、2時間撹拌した。反応液に塩化マグネシウム（4.23g）を加えて、60℃に加熱した。60℃でヘプタン（10g）を加えて同温で2時間撹拌後、23℃に冷却してろ過した。ろ液を減圧下濃縮した後、2−プロパノール−水にて結晶化して白色固体の表題化合物（８）（4.90g）を得た。
1H NMR ( 600 MHz, CDCl3 ) δ: 2.59 ( s, 1H ), 4.80 (s, 2H ), 7.21−7.28 ( m, 1H ), 7.38−7.43 ( m, 1H ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 290 [(M+H)+] , 312 [(M+Na)+] , 288 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3228, 2120, 1550, 1428, 1070. Anal. Calcd for C8H5Br2NO : C, 33.03; H, 1.73; N, 4.81; Br, 54.93. Found : C, 33.02; H, 1.73; N, 4.82; Br, 54.72.
実施例４
１-[(２Ｓ)−２−（５−｛［(２，６−ジブロモピリジン−３−イル)オキシ］メチル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン-1-イル］−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エタン−1−オン（９）の合成
Figure 2017105778
 ２，６−ジブロモ−３−［（プロプ−２−イン−１−イル）オキシ］ピリジン（８）（1.54g）のテトラヒドロフラン(40g)溶液に、トリエチルアミン（0.909g）を加えた。得られた溶液に、化合物（６）（2.01g）のテトラヒドロフラン(9g)溶液を5時間かけて40℃にて加えた。40℃にて2時間撹拌した後、2−メトキシ−2−メチルプロパン（100g）、並びに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50g）を加え抽出、分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮し、2−プロパノール−ヘプタンにて結晶化して白色固体の表題化合物（９）（7.55g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 634 [(M+H)+] , 656 [(M+Na)+] , 632 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3420, 2956, 1626, 1420, 1064. Anal. Calcd for C25H31Br2F2N3O4 : C, 47.26; H, 4.92; N, 6.61; Br, 25.15; F, 5.98. Found : C, 47.36; H, 4.94; N, 6.57; Br, 24.95; F, 6.00. 化合物（９）のHPLC保持時間は、約18.5 分（化合物（６）のHPLC保持時間は、約12.0 分、化合物（８）のHPLC保持時間は、約8.3 分）。HPLC測定は、カラム；YMC−Triart C18 5um 150×4.6 mm ID、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：215 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 水、Ｂ液 アセトニトリル、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 50／50 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にて10分間保持、の条件にて実施した。
実施例５
１-[(２Ｓ)−２−（５−｛［(２，６−ジブロモピリジン−３−イル)オキシ］メチル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン-1-イル］−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エタン−1−オン（９）の合成
Figure 2017105778
 化合物（８）（3.37g）に炭酸ナトリウム（0.738g）、トルエン（18g）、水（18g）を加え、50℃に加熱した。この混合物に、化合物（６）（4.42g）のトルエン（22g）溶液を3時間かけて加えて同温で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、分液後、有機層を水（9g）にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、トルエン−２−プロパノールにて結晶化して白色固体の表題化合物（９）（5.42g）を得た。
実施例６
２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノン（１）の合成
Figure 2017105778
 １-[(２Ｓ)−２−（５−｛［(２，６−ジブロモピリジン−３−イル)オキシ］メチル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）ピロリジン-1-イル］−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）エタン−1−オン（９）（7.52g）の酢酸（158g）溶液に、水（15g）、メタノール（0.6g）、並びに亜鉛（7.52g）を加え、40℃で4時間撹拌した。放冷後、反応液にトルエン（261g）を加え、25wt%アンモニア水で中和して分液し、有機層を水（100g）にて3回洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、エタノール−ヘプタンにて結晶化して白色固体の表題化合物（１）（4.00g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 478 [(M+H)+] , 500 [(M+Na)+] , 476 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3248, 2954, 1644, 1432, 1074. Anal. Calcd for C25H33F2N3O4 : C, 62.88; H, 6.97; N, 8.80; F, 7.96. Found : C, 62.81; H, 6.99; N, 8.69; F, 7.85. （１）のHPLC保持時間は、約12.4 分（化合物（９）のHPLC保持時間は、約18.5 分）。HPLC測定は、カラム；YMC−Triart C18 5um 150×4.6 mm ID、カラム温度：40 ℃、流速：1 mL / min、検出波長：215 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 水、Ｂ液 アセトニトリル、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 50／50 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 5／95 にて10分間保持、の条件にて実施した。
実施例７
２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノン（１）の合成
Figure 2017105778
 化合物（９）（3.01g）にピリジン（0.357g）、酢酸エチル（6g）、メタノール（18g）、10%パラジウム炭素（56％水湿潤品）（0.15g）を加え、約0.1MPaの水素圧力下、40℃で8時間撹拌した。放冷後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。酢酸エチル（15g）、並びに水（12g）を加え抽出、分液し、有機層を5wt%炭酸ナトリウム水溶液（12g）、並びに水（12g）にて順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、酢酸エチル−ヘプタンにて結晶化して粗結晶（1.71g）を得た。さらに得られた粗結晶（1.00g）を２−プロパノール−水にて再度結晶化して白色固体の表題化合物（１）（0.81g）を得た。
本発明により、式（１）で示される２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンの製造方法に関して、安全性上の問題がなく、容易にスケールアップでき、大量生産に適した製造法を提供することが可能となった。

Claims (7)

  1. 式（１）に示される２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル］エタノンの製造方法であって、
    Figure 2017105778
     （Ａ）式（２）に示される化合物及びＬ−プロリノールを縮合して式（３）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2017105778
    Figure 2017105778
     （Ｂ）前記式（３）に示される化合物を式（４）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2017105778
     （Ｃ）前記式（４）に示される化合物を式（５）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2017105778
     （Ｄ）前記式（５）に示される化合物を式（６）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2017105778
     （Ｅ）式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2017105778
    Figure 2017105778
     （Ｆ）前記式（６）に示される化合物を前記式（８）に示される化合物と反応させることにより式（９）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure 2017105778
     （Ｇ）前記式（９）に示される化合物を前記式（１）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
  2. 式（３）に示される化合物。
    Figure 2017105778
  3. 式（４）に示される化合物。
    Figure 2017105778
  4. 式（５）に示される化合物。
    Figure 2017105778
  5. 式（６）に示される化合物。
    Figure 2017105778
  6. 式（８）に示される化合物。
    Figure 2017105778
  7. 式（９）に示される化合物及びその塩。
    Figure 2017105778
JP2016237527A 2015-12-08 2016-12-07 ５−ピリジルオキシメチル−１，２−オキサゾール−３−イルピロリジン誘導体の製造方法 Pending JP2017105778A (ja)

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