JP2017105778A - 5−ピリジルオキシメチル−1,2−オキサゾール−3−イルピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】脱毛症には男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、閉経後女性の脱毛症などに使用できる2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの新規な製造方法の提供。【解決手段】式(1)に示される2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの製造方法であって、2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)酢酸からの製造方法。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬として有用な2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの製造方法に関する。また、本発明は、この製造工程で製造される新規な中間体化合物に関する。
脱毛症には男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、閉経後女性の脱毛症など様々なタイプが存在する。その多くは生死に関わるものではないが、その外見上の問題から精神的苦痛を伴うことも多く、脱毛症の優れた予防又は治療剤が望まれている。
例えば、FKBP12に結合する化合物として、下記式(1)に示される2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンが開示されている(特許文献1参照)。
上記式(1)に示されるFKBP12に結合する化合物及びその合成中間体の合成法についての開示はあるが(特許文献1、2参照)、本発明の製造方法の開示はない。
本発明の目的は、医薬品として有用な式(1)に示される2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの工業的大量生産に適した製造方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式(1)で示される化合物の新規製造方法及び新規合成中間体化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下の通りである。
(I)式(1)に示される2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの製造方法であって、
(I)式(1)に示される2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの製造方法であって、
本発明の製造方法により、有用な式(1)に示される2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの効率的な工業的大量生産が可能になった。
本発明は、式(1)に示した化合物の製造方法に関するものである。また、本発明は、それらの製造中間体である式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)及び式(9)に示した化合物に関するものである。
本発明は、以下に示す方法によって実施することができる。本発明の一実施形態を下記スキーム1に示す。
スキーム1
本発明は、以下に示す方法によって実施することができる。本発明の一実施形態を下記スキーム1に示す。
スキーム1
工程1:式(2)の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、酸誘導体と反応させ混合酸無水物に誘導したのちにL−プロリノールと反応させることにより、式(3)の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基等を使用することができる。
酸誘導体としては、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−10〜60℃の範囲であり、より好ましくは0〜50℃の範囲である。
塩基の使用量は、原料の式(2)の化合物に対して1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜2モル当量の範囲である。
酸誘導体の使用量は、原料の式(2)の化合物に対して1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の式(2)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(3)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基等を使用することができる。
酸誘導体としては、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−10〜60℃の範囲であり、より好ましくは0〜50℃の範囲である。
塩基の使用量は、原料の式(2)の化合物に対して1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜2モル当量の範囲である。
酸誘導体の使用量は、原料の式(2)の化合物に対して1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の式(2)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(3)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程2:式(3)の化合物を不活性溶媒中、テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ誘導体、緩衝剤さらにアルカリ金属のハロゲン化物の水溶液の存在下、酸化剤の水溶液と反応させることにより、式(4)の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ誘導体としては、例えば、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル等を使用することができる。
緩衝剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等を使用することができる。
アルカリ金属のハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等を使用することができる。
酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜20℃の範囲である。
酸化剤の使用量は、式(3)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。
テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ誘導体の使用量は、式(3)の化合物に対して0.001〜0.5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.005〜0.1モル当量の範囲であり、より好ましくは0.01〜0.03モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(3)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(4)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ誘導体としては、例えば、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル、4−ヒドロキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル等を使用することができる。
緩衝剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等を使用することができる。
アルカリ金属のハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム等を使用することができる。
酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜20℃の範囲である。
酸化剤の使用量は、式(3)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.5モル当量の範囲である。
テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ誘導体の使用量は、式(3)の化合物に対して0.001〜0.5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.005〜0.1モル当量の範囲であり、より好ましくは0.01〜0.03モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(3)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(4)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程3:式(4)の化合物を不活性溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、式(5)の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
ヒドロキシルアミンは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液によって塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンから遊離させて使用することができる。
反応温度は、通常、−10℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
ヒドロキシルアミンの使用量は、原料の式(4)の化合物に対して1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜1.5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の式(4)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは5〜15質量倍の範囲である。
式(5)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
ヒドロキシルアミンは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液によって塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンから遊離させて使用することができる。
反応温度は、通常、−10℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
ヒドロキシルアミンの使用量は、原料の式(4)の化合物に対して1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜1.5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の式(4)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは5〜15質量倍の範囲である。
式(5)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程4:式(5)の化合物を不活性溶媒中、N−メチルピロリドンの存在下、N−クロロスクシンイミドと反応させることにより、本発明の式(6)の化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
N−メチルピロリドンの使用量は、式(5)の化合物に対して0.5〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは0.5〜2質量倍の範囲である。
N−クロロスクシンイミドの使用量は、式(5)の化合物に対して1〜3モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜1.5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(5)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(6)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
N−メチルピロリドンの使用量は、式(5)の化合物に対して0.5〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは0.5〜2質量倍の範囲である。
N−クロロスクシンイミドの使用量は、式(5)の化合物に対して1〜3モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜1.5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(5)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(6)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程5:式(7)の化合物を不活性溶媒中、光延反応の条件で、2−プロピン−1−オールと反応させることにより、式(8)の化合物を得ることができる。
光延反応は、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンにて実施する等の条件が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートの使用量は、式(7)の化合物に対して1〜3モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜1.5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.2モル当量の範囲である。
トリフェニルホスフィンの使用量は、式(7)の化合物に対して1〜3モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜1.5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(7)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(8)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
光延反応は、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンにて実施する等の条件が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜50℃の範囲であり、より好ましくは0〜40℃の範囲である。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートの使用量は、式(7)の化合物に対して1〜3モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜1.5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.2モル当量の範囲である。
トリフェニルホスフィンの使用量は、式(7)の化合物に対して1〜3モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは1〜1.5モル当量の範囲であり、より好ましくは1〜1.2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(7)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(8)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程6:式(8)の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、式(6)の化合物と反応させることにより、式(9)の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基又は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜70℃の範囲であり、より好ましくは40〜60℃の範囲である。
塩基の使用量は、式(8)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは0.5〜2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(8)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(9)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基又は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を使用することができる。
反応温度は、通常、−20℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−5〜70℃の範囲であり、より好ましくは40〜60℃の範囲である。
塩基の使用量は、式(8)の化合物に対して0.5〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜3モル当量の範囲であり、より好ましくは0.5〜2モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(8)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
式(9)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
工程7:式(9)の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、パラジウム炭素触媒を用いて水素添加反応を行うことにより、式(1)の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基等を使用することができる。
反応温度は、通常、5℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは10〜70℃の範囲であり、より好ましくは30〜50℃の範囲である。
塩基の使用量は、式(9)の化合物に対して0.1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.1〜2モル当量の範囲であり、より好ましくは0.5〜1.5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(9)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
パラジウム炭素の使用量は、パラジウム含有量10%品を用いた場合、式(9)の化合物に対して0.001〜1質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.005〜0.5質量倍の範囲であり、より好ましくは0.01〜0.1質量倍の範囲である。
式(1)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法により精製し、精製品として得ることができる。
また、式(9)の化合物を酢酸溶媒中、水、メタノールの存在下、亜鉛と反応させることによっても、式(1)の化合物が得られる。(参考文献: Org.Proc.Res.Dev.,14, 1326−1336 (2010).)
反応温度は、通常、5℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは10〜70℃の範囲であり、より好ましくは30〜50℃の範囲である。
酢酸の使用量は、式(9)の化合物に対して1〜50質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは5〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは10〜20質量倍の範囲である。
水の使用量は、式(9)の化合物に対して0.1〜30質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜10質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜2質量倍の範囲である。
メタノールの使用量は、式(9)の化合物に対して0.01〜10質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.05〜5質量倍の範囲であり、より好ましくは0.1〜1質量倍の範囲である。
亜鉛の使用量は、式(9)の化合物に対して0.1〜10質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜5質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜2質量倍の範囲である。
式(1)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法により精製し、精製品として得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン等の有機アミン塩基等を使用することができる。
反応温度は、通常、5℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは10〜70℃の範囲であり、より好ましくは30〜50℃の範囲である。
塩基の使用量は、式(9)の化合物に対して0.1〜5モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは0.1〜2モル当量の範囲であり、より好ましくは0.5〜1.5モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式(9)の化合物に対して1〜100質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは1〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜10質量倍の範囲である。
パラジウム炭素の使用量は、パラジウム含有量10%品を用いた場合、式(9)の化合物に対して0.001〜1質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.005〜0.5質量倍の範囲であり、より好ましくは0.01〜0.1質量倍の範囲である。
式(1)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法により精製し、精製品として得ることができる。
また、式(9)の化合物を酢酸溶媒中、水、メタノールの存在下、亜鉛と反応させることによっても、式(1)の化合物が得られる。(参考文献: Org.Proc.Res.Dev.,14, 1326−1336 (2010).)
反応温度は、通常、5℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは10〜70℃の範囲であり、より好ましくは30〜50℃の範囲である。
酢酸の使用量は、式(9)の化合物に対して1〜50質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは5〜30質量倍の範囲であり、より好ましくは10〜20質量倍の範囲である。
水の使用量は、式(9)の化合物に対して0.1〜30質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜10質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜2質量倍の範囲である。
メタノールの使用量は、式(9)の化合物に対して0.01〜10質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.05〜5質量倍の範囲であり、より好ましくは0.1〜1質量倍の範囲である。
亜鉛の使用量は、式(9)の化合物に対して0.1〜10質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜5質量倍の範囲であり、より好ましくは1〜2質量倍の範囲である。
式(1)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法により精製し、精製品として得ることができる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらの記載により限定的に解釈されるものではない。下記実施例における収率は、反応条件により影響を受けているものがあり、最適化された反応条件を選択することによってさらに高い収率にすることが可能である。
本実施例に記載した機器分析データは、以下の測定機器にて測定した。
核磁気共鳴分光分析(NMR):
JNM-ECA600(JEOL RESONANCE);1H 600 MHz
質量分析(MS):LCMS-IT-TOF(島津製作所);イオン化法 ESI/APCI
CHN元素分析:vario MICRO cube(elementar)
イオンクロマト分析:XS-100(三菱化学)
赤外分光分析(IR):Spectrum One(Perkin Elmer)
高速液体クロマトグラフ分析(HPLC):Prominence(島津製作所)
核磁気共鳴分光分析(NMR):
JNM-ECA600(JEOL RESONANCE);1H 600 MHz
質量分析(MS):LCMS-IT-TOF(島津製作所);イオン化法 ESI/APCI
CHN元素分析:vario MICRO cube(elementar)
イオンクロマト分析:XS-100(三菱化学)
赤外分光分析(IR):Spectrum One(Perkin Elmer)
高速液体クロマトグラフ分析(HPLC):Prominence(島津製作所)
本明細書中で用いられている各略語を次に示す。
NMR:核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance)
s : シングレット(singlet)
m : マルチプレット(multiplet)
MS:質量分析(mass spectrometry)
ESI :エレクトロスプレーイオン化法(electrospray ionization)
APCI:大気圧化学イオン化法(atomospheric pressure chemical ionization)
wt% :重量パーセント濃度
NMR:核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance)
s : シングレット(singlet)
m : マルチプレット(multiplet)
MS:質量分析(mass spectrometry)
ESI :エレクトロスプレーイオン化法(electrospray ionization)
APCI:大気圧化学イオン化法(atomospheric pressure chemical ionization)
wt% :重量パーセント濃度
化合物の命名には、ACD/Name 2015 (Advanced Chemistry Development Inc.)等のソフトを使用している場合がある。
実施例1
2,2−ジフルオロ−1−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)エタン−1−オン(3)の合成
2,2−ジフルオロ−1−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)エタン−1−オン(3)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 334 [(M+H)+] , 356 [(M+Na)+] , 332 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3471, 3394, 2949, 1633, 1455, 1052. Anal. Calcd for C17H29NO3 : C, 61.24; H, 8.77; N, 4.20; F, 11.40. Found : C, 61.34; H, 8.80; N, 4.18; F, 11.28.化合物(3)のHPLC保持時間は、約9.4 分。HPLC測定は、カラム;YMC−Triart C18 5um 150×4.6 mm ID、カラム温度:40 ℃、流速:1 mL / min、検出波長:215 nm ( UV ) 、移動相;A液 水、B液 アセトニトリル、グラジエント条件;A液/B液 = 50/50 を20分間かけてA液/B液 = 5/95 にした後、A液/B液 = 5/95 にて10分間保持、の条件にて実施した。
実施例2
(2S)−1−[ジフルオロ(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)アセチル]−N−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキシイミドイル クロリド(6)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 381 [(M+H)+] , 403 [(M+Na)+] , 379 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3334, 2954, 1652, 1452, 1070.化合物(6)のHPLC保持時間は、約12.0 分(化合物(4)のHPLC保持時間は、約7.6 分、化合物(5)のHPLC保持時間は、約9.5 分)。HPLC測定は、カラム;YMC−Triart C18 5um 150×4.6 mm ID、カラム温度:40 ℃、流速:1 mL / min、検出波長:215 nm ( UV ) 、移動相;A液 水、B液 アセトニトリル、グラジエント条件;A液/B液 = 50/50 を20分間かけてA液/B液 = 5/95 にした後、A液/B液 = 5/95 にて10分間保持、の条件にて実施した。
実施例3
2,6−ジブロモ−3−[(プロプ−2−イン−1−イル)オキシ]ピリジン(8)の合成
1H NMR ( 600 MHz, CDCl3 ) δ: 2.59 ( s, 1H ), 4.80 (s, 2H ), 7.21−7.28 ( m, 1H ), 7.38−7.43 ( m, 1H ). MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 290 [(M+H)+] , 312 [(M+Na)+] , 288 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3228, 2120, 1550, 1428, 1070. Anal. Calcd for C8H5Br2NO : C, 33.03; H, 1.73; N, 4.81; Br, 54.93. Found : C, 33.02; H, 1.73; N, 4.82; Br, 54.72.
実施例4
1-[(2S)−2−(5−{[(2,6−ジブロモピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1,2−オキサゾール−3−イル)ピロリジン-1-イル]−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)エタン−1−オン(9)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 634 [(M+H)+] , 656 [(M+Na)+] , 632 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3420, 2956, 1626, 1420, 1064. Anal. Calcd for C25H31Br2F2N3O4 : C, 47.26; H, 4.92; N, 6.61; Br, 25.15; F, 5.98. Found : C, 47.36; H, 4.94; N, 6.57; Br, 24.95; F, 6.00. 化合物(9)のHPLC保持時間は、約18.5 分(化合物(6)のHPLC保持時間は、約12.0 分、化合物(8)のHPLC保持時間は、約8.3 分)。HPLC測定は、カラム;YMC−Triart C18 5um 150×4.6 mm ID、カラム温度:40 ℃、流速:1 mL / min、検出波長:215 nm ( UV ) 、移動相;A液 水、B液 アセトニトリル、グラジエント条件;A液/B液 = 50/50 を20分間かけてA液/B液 = 5/95 にした後、A液/B液 = 5/95 にて10分間保持、の条件にて実施した。
実施例5
1-[(2S)−2−(5−{[(2,6−ジブロモピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−1,2−オキサゾール−3−イル)ピロリジン-1-イル]−2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)エタン−1−オン(9)の合成
実施例6
2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノン(1)の合成
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 478 [(M+H)+] , 500 [(M+Na)+] , 476 [(M−H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3248, 2954, 1644, 1432, 1074. Anal. Calcd for C25H33F2N3O4 : C, 62.88; H, 6.97; N, 8.80; F, 7.96. Found : C, 62.81; H, 6.99; N, 8.69; F, 7.85. (1)のHPLC保持時間は、約12.4 分(化合物(9)のHPLC保持時間は、約18.5 分)。HPLC測定は、カラム;YMC−Triart C18 5um 150×4.6 mm ID、カラム温度:40 ℃、流速:1 mL / min、検出波長:215 nm ( UV ) 、移動相;A液 水、B液 アセトニトリル、グラジエント条件;A液/B液 = 50/50 を20分間かけてA液/B液 = 5/95 にした後、A液/B液 = 5/95 にて10分間保持、の条件にて実施した。
実施例7
2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノン(1)の合成
本発明により、式(1)で示される2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの製造方法に関して、安全性上の問題がなく、容易にスケールアップでき、大量生産に適した製造法を提供することが可能となった。
Claims (7)
- 式(1)に示される2,2−ジフルオロ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)−1−[(2S)−2−{5−[(ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1,2−オキサゾール−3−イル}ピロリジン−1−イル]エタノンの製造方法であって、
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2016
- 2016-12-07 JP JP2016237527A patent/JP2017105778A/ja active Pending
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