CN104755476A - 化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种以式(2)表示的化合物或其盐的制造方法，以式(2)表示的化合物如下得到：使氨与甲醛反应，得到含有以式(8)表示的化合物的混合物，使所得的含有以式(8)表示的化合物的混合物与以式(1)表示的化合物或其盐在碱的存在下混合。

Description

化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制造方法。
背景技术
专利文献1中记载了以2-氯-5-(氨基甲基)噻唑为代表的以下式(3)表示的噻唑化合物是作为医药及农药的中间体而有用的化合物，
式中，X1表示氢原子或卤素原子。
作为其制造方法，记载有将以下式(1)表示的化合物与氨和甲醛同时混合并使之反应、然后进行水解处理的方法，
式中，X1表示与上述相同的意思，X2表示卤素原子。
还记载有在反应时作为副产物生成以下式(4)表示的化合物，
式中，X1表示与上述相同的意思。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-290758号公报
发明内容
发明所要解决的问题
专利文献1中记载的制造方法中，以式(3)表示的噻唑化合物的收率和作为副产物的以式(4)表示的化合物的量不一定能充分满足要求。
用于解决问题的方法
本发明包括以下的发明。
[1]一种以式(2)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括：
式(2)中，X1表示氢原子或卤素原子。
使氨与甲醛反应，得到含有以式(8)表示的化合物的混合物，
使所得的含有以式(8)表示的化合物的混合物与以式(1)表示的化合物或其盐在碱的存在下混合。
式(1)中，X1表示与上述相同的意思。X2表示卤素原子。
[2]根据[1]中记载的制造方法，其中，碱为碳酸氢盐。
[3]根据[2]中记载的制造方法，其中，碳酸氢盐为碳酸氢钠。
[4]根据[1]～[3]中任一项记载的制造方法，其中，碱的使用量相对于1摩尔的以式(1)表示的化合物为0.9～1.5摩尔。
[5]根据[1]～[4]中任一项记载的制造方法，其中，以式(1)表示的化合物的使用量相对于1摩尔的甲醛为0.5～0.77摩尔。
[6]根据[1]～[5]中任一项记载的制造方法，其中，以式(1)表示的化合物的使用量相对于1摩尔的氨为0.66～0.84摩尔。
[7]根据[1]～[6]中任一项记载的制造方法，其中，甲醛的使用量相对于1摩尔的氨为1.0～1.4摩尔。
[8]根据[1]～[7]中任一项记载的制造方法，其中，氨与甲醛的反应的反应温度为5～25℃。
[9]一种以式(3)表示的化合物或其盐的制造方法，
式(3)中，X1表示与上述相同的意思。所述制造方法包括：
利用[1]～[8]中任一项记载的制造方法，得到以式(2)表示的化合物或其盐，使以式(2)表示的化合物或其盐与羟基胺类在酸性条件下反应。
[10]一种以式(7)表示的噻唑化合物或其盐的制造方法，
式(7)中，R2表示可以被取代的氨基。所述制造方法包括：
利用[9]中记载的制造方法，得到以式(3)表示的化合物或其盐。使以式(3)表示的化合物或其盐与以式(5)表示的化合物反应，
式(5)中，R1表示可以被取代的烃基。
得到以式(6)表示的化合物或其盐，
式(6)中，R1及X1表示与上述相同的意思。
使以式(6)表示的化合物或其盐，与胺类或其盐反应。
发明的效果
根据本发明，可以高收率地获得以式(3)表示的噻唑化合物，可以抑制副产物的生成量。
具体实施方式
首先，对使氨与甲醛反应、获得含有以式(8)表示的化合物(以下有时称作化合物(8))的混合物的工序(以下有时称作“使氨与甲醛反应的工序”)；和使所得的含有化合物(8)的混合物与以式(1)表示的化合物或其盐(以下有时称作化合物(1)。)在碱的存在下反应、获得以式(2)表示的化合物或其盐(以下有时称作化合物(2)。)的工序(以下有时称作“获得化合物(2)的工序”。)进行说明。
作为氨，可以使用氨气、液体氨、氨水、溶解于甲醇等可以溶解氨的有机溶剂中的氨的有机溶剂溶液，优选使用氨的有机溶剂溶液。
作为甲醛，可以使用甲醛气体，然而从处置的方面考虑，优选使用多聚甲醛或福尔马林，更优选使用多聚甲醛。
对于甲醛的使用量，相对于1摩尔的氨，通常为1.0～1.4摩尔，优选为1.01～1.1摩尔。
作为式(1)及式(2)中的卤素原子，可以举出氯原子、溴原子、碘原子等。
化合物(1)例如可以依照日本特开平4-234864号公报等中记载的公知的方法来制造。
化合物(1)含有以式(1)表示的化合物的盐，该盐例如为酸加成盐。作为酸加成盐的酸，可以举出氯化氢、溴化氢、硫酸、高氯酸等无机酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。
作为化合物(1)，可以举出5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(溴甲基)噻唑、2-溴-5-(溴甲基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘甲基)噻唑、2-碘-5-(碘甲基)噻唑等。另外，作为化合物(1)可以举出上述化合物的盐。
对于化合物(1)的使用量，相对于1摩尔的氨，通常为0.2～1摩尔，优选为0.5～1摩尔，更优选为0.66～0.84摩尔。
对于化合物(1)的使用量，相对于1摩尔的甲醛，通常为0.2～1摩尔，优选为0.5～1摩尔，更优选为0.5～0.77摩尔。
在使用以式(1)表示的化合物的盐的情况下，只要考虑该酸加成盐中的酸地决定以式(1)表示的化合物的盐的使用量即可。
碱不包含氨。作为碱，可以举出碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐、及三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，优选为碳酸氢盐，更优选为碳酸氢钠。
对于碱的使用量，相对于1摩尔的化合物(1)，通常为0.9～1.5摩尔，优选为1～1.2摩尔，更优选为1.05～1.15摩尔。
在使用以式(1)表示的化合物的盐的情况下，只要考虑该酸加成盐中的酸地决定碱的使用量即可。
使氨与甲醛反应的工序中的反应温度通常为-20～60℃，优选为-20～50℃，更优选为5～50℃，进一步优选为5～25℃，特别优选为5～15℃。
使氨与甲醛反应的工序也可以在碱、化合物(1)的存在下进行。
获得化合物(2)的工序中的反应温度通常为15～100℃，优选为40～70℃。
获得化合物(2)的工序既可以在常压条件下实施，也可以在0.5MPa(表压)以下的加压条件下实施。
使氨与甲醛反应的工序及获得化合物(2)的工序优选在对于含有化合物(8)的混合物与化合物(1)的反应呈惰性的溶剂中进行。作为溶剂，可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇、甲苯、二甲苯等芳香族烃、氯苯、二氯苯等卤代烃、己烷、庚烷、环己烷等脂肪族烃、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚、乙腈、丙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等非质子性极性溶剂、及水等，也可以组合使用两种以上的溶剂。优选为醇或水，更优选为醇。
对于溶剂的使用量，相对于1重量份的化合物(1)，通常为0.5～5重量份，优选为0.7～2.0重量份，更优选为0.95～1.5重量份。
在获得化合物(2)的工序中，根据需要，也可以在三乙基苄基氯化铵、三正辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基溴化铵、四正丁基溴化铵等季铵盐、冠醚等相转移催化剂的存在下进行反应。
通过使含有化合物(8)的混合物与化合物(1)在碱的存在下混合，就可以得到含有化合物(2)的反应混合物。通过将该反应混合物根据需要进行浓缩，就可以取出化合物(2)。在将含有化合物(2)的混合物根据需要浓缩后，混合水及疏水性有机溶剂，进行萃取处理，将所得的有机层浓缩，由此可以取出化合物(2)。
作为疏水性有机溶剂，可以举出氯苯、二氯苯等卤代烃系溶剂、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮、甲苯、二甲苯等芳香族烃等，也可以将两种以上的溶剂组合。
也可以将含有化合物(2)的反应液直接用于下一个工序中。
化合物(2)含有以式(2)表示的化合物的盐，该盐例如为酸加成盐。作为酸加成盐的酸，可以举出与上述相同的酸。
作为化合物(2)，可以举出1，3，5-三{(噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-溴噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪等。另外，作为化合物(2)可以举出上述化合物的盐。
接下来，对使所得的化合物(2)与羟基胺类在酸性条件下反应、制造以式(3)表示的噻唑化合物或其盐(以下有时称作化合物(3)。)的工序(以下有时称作“获得化合物(3)的工序”。)进行说明。
作为羟基胺类，可以举出羟基胺、硫酸羟基胺、盐酸羟基胺等羟基胺盐，优选为硫酸羟基胺或盐酸羟基胺。
羟基胺类既可以直接使用通常市售的物质，也可以使用水溶液等溶液状态的物质。
对于羟基胺类的使用量，相对于1摩尔的化合物(2)，通常为0.5～10摩尔，优选为0.5～5摩尔，更优选为0.5～2摩尔。
作为酸，可以举出盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，优选为盐酸或硫酸。酸也能以水溶液的形式使用。
对于酸的使用量，相对于1摩尔的化合物(2)，通常为0.5～10摩尔，优选为0.5～5摩尔。
获得化合物(3)的工序既可以在化合物(2)与酸的混合物中加入羟基胺类，也可以在化合物(2)与羟基胺类的混合物中加入酸。在加入酸或羟基胺类时既可以一次性地加入，也可以连续或间歇地滴入，优选连续或间歇地滴入。
获得化合物(3)的工序优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，优选使用不会对获得化合物(3)的反应造成影响的有机溶剂与水的混合溶剂或水。
对于水的使用量，相对于1重量份的化合物(2)，通常为0.5～10重量份，优选为0.5～5重量份，更优选为0.5～2重量份。
作为有机溶剂，可以举出甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚、或甲醇、乙醇、异丙醇等醇等，优选为甲苯。
对于有机溶剂的使用量，相对于1重量份的化合物(2)，通常为0.5～20重量份，优选为1～10重量份，更优选为2～6重量份。
获得化合物(3)的工序的反应温度通常为0～100℃，优选为0～50℃。该工序的反应时间通常为0.5小时～24小时。
反应结束后，将所得的反应液用氢氧化钠等碱水溶液等调整为pH8～14、优选调整为pH10～14，由此使得化合物(3)游离。根据需要加入不溶于水中的有机溶剂而进行萃取处理或过滤，由此可以取出化合物(3)。
在以由式(3)表示的化合物的形式得到化合物(3)的情况下，分离为含有化合物(3)的游离形态的有机层和含有甲醛肟的水溶液，当浓缩所得的有机层时，就可以取出化合物(3)。对分离出的化合物(3)也可以利用重结晶、蒸馏、柱色谱等通常的精制方法进一步精制。
在以由式(3)表示的化合物的盐的形式得到化合物(3)的情况下，在将进行萃取处理而得的有机层与酸的水溶液混合后，进行分液处理，由此得到含有以式(3)表示的化合物的盐的水溶液，将该水溶液根据需要进行浓缩处理，由此就能以由式(3)表示的化合物的盐的形式取出。另外，也可以向含有以式(3)表示的化合物的盐的水溶液中，加入难以溶解以式(3)表示的化合物的盐的不良溶剂，使以式(3)表示的化合物的盐的晶体析出。也可以将含有以式(3)表示的化合物的盐的水溶液直接作为下一工序的原料使用。
作为酸，可以举出盐酸、硫酸、乙酸、甲磺酸等酸的水溶液。作为酸的使用量，是使萃取处理时的水层的pH通常达到2.5～5.5的范围的量，优选为达到3～5的范围的量。
在所得的含有以式(3)表示的化合物的盐的水溶液着色的情况下，也可以利用活性炭等脱色剂对该水溶液进行脱色处理。
化合物(3)包括以式(3)表示的化合物的盐，该盐例如为酸加成盐。作为酸加成盐的酸，可以举出与上述相同的酸。
作为化合物(3)，可以举出5-(氨基甲基)噻唑、2-氯-5-(氨基甲基)噻唑、2-溴-5-(氨基甲基)噻唑等。另外，作为化合物(3)，可以举出上述化合物的盐。
对于使所得的化合物(3)与以式(5)表示的化合物反应、得到以式(6)表示的化合物或其盐、以及使以式(6)表示的化合物或其盐与胺类或其盐反应而得到以式(7)表示的噻唑化合物或其盐的工序，可以依照日本特开平10-120666号公报等中记载的公知的方法进行。
实施例
以下，利用实施例对本发明进行更详细的说明。而且，在分析中，使用了高效液相色谱(LC)法。
实施例1
向反应容器中加入多聚甲醛(含量：92重量％)25.2重量份及甲醇89.2重量份，在内温15℃以下用4.9小时滴加12重量％的氨/甲醇溶液115重量份。向所得的混合物中依次加入碳酸氢钠45.4重量份、2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.9重量％)95.7重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌7小时，然后在60℃下搅拌1小时，再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇11.5重量份后，在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇120重量份。向所得的浓缩残渣中加入水226重量份及甲苯379重量份，在内温75℃下进行萃取处理，得到含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的甲苯层437重量份。
实施例2
向所得的甲苯层中加入甲苯8.8重量份及水142重量份，继而，用0.5小时加入硫酸羟基胺的水溶液(硫酸盐含量：24重量％)190重量份，得到混合溶液。在将内温保持为20～30℃的同时用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量％的盐酸56.8重量份。在相同温度下搅拌30分钟后，加入27重量％的氢氧化钠水溶液284重量份，将pH设为13.4，进行了分液。分别得到有机层和水层，继而，将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液977重量份(盐酸盐换算含量：9.7重量％、收率：95.2％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为3.1％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向该甲苯溶液中加入水15.0重量份及27重量％的氢氧化钠水溶液17.0重量份并清洗。再加入水122重量份及35重量％的盐酸49.7重量份，将pH调整为4.16。进行分液，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液251重量份(含量：36.8重量％、收率：92.6％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。
该水溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.04％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
实施例3
向反应容器中依次加入多聚甲醛(含量：92重量％)25.2重量份、甲醇88.9重量份及碳酸氢钠47.7重量份，冷却到5℃以下后，加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量％)93.5重量份。向所得的混合物中在内温25℃以下用5小时滴加11重量％的氨/甲醇溶液115重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌7小时，然后在60℃下搅拌1小时，再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇11.2重量份后，在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇151重量份。向所得的浓缩残渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，在内温75℃下进行萃取处理，得到含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的甲苯层475重量份。
实施例4
向所得的甲苯层中加入水142重量份，继而用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量：24重量％)190重量份，得到混合溶液。在将内温保持为20～30℃的同时用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量％盐酸57.7重量份。在相同温度下搅拌30分钟后，加入27重量％的氢氧化钠水溶液284重量份，将pH设为13.1，进行了分液。分别得到有机层和水层，继而，将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液987重量份(盐酸盐换算含量：9.1重量％、收率：90.6％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为2.9％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向该甲苯溶液中加入水15.3重量份及27重量％的氢氧化钠水溶液17.5重量份并清洗。再加入水122重量份及35重量％的盐酸49.6重量份，将pH调整为4.16。分液，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液246重量份(含量：36.1重量％、收率：89.2％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。
该水溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.12％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
实施例5
向反应容器中依次加入多聚甲醛(含量：92重量％)25.2重量份、甲醇89.1重量份及碳酸氢钠47.8重量份，冷却到5℃以下后，加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量％)93.5重量份。在内温20℃以下向所得的混合物中用5小时滴加11重量％的氨/甲醇溶液115重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌7小时，然后在60℃下搅拌1小时，再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇11.2重量份后，在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇151重量份。向所得的浓缩残渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，在内温75℃下进行萃取处理，得到含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的甲苯层476重量份。
实施例6
向所得的甲苯层中加入水142重量份，继而，用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量：24重量％)190重量份，得到混合溶液。在将内温保持为20～30℃的同时用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量％盐酸56.8重量份。在相同温度下搅拌30分钟后，加入27重量％的氢氧化钠水溶液283重量份，将pH设为13.3，进行了分液。分别得到有机层和水层，继而，将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液981重量份(盐酸盐换算含量：9.2重量％、收率：90.6％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为3.1％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
实施例7
向反应容器中依次加入多聚甲醛(含量：92重量％)25.2重量份、甲醇88.8重量份、碳酸氢钠47.7重量份及2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6重量％)93.5重量份。在内温50℃以下向所得的混合物中用5小时滴加11重量％的氨/甲醇溶液115重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌7小时，然后在60℃下搅拌1小时，再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇11.0重量份后，在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇152重量份。向所得的浓缩残渣中加入水226重量份及甲苯380重量份，在内温75℃下进行萃取处理，得到含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的甲苯层476重量份。
实施例8
向所得的甲苯层中加入水142重量份，继而，用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量：24重量％)190重量份，得到混合溶液。在将内温保持为20～30℃的同时用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量％的盐酸57.0重量份。在相同温度下搅拌30分钟后，加入27重量％的氢氧化钠水溶液283重量份，将pH设为13.2，进行了分液。分别得到有机层和水层，继而，将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液990重量份(盐酸盐换算含量：9.1重量％、收率：90.7％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为3.0％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
实施例9
向反应容器中加入多聚甲醛(含量：92重量％)4.0重量份及甲醇14.0重量份，在内温15℃以下用4小时滴加11重量％的氨/甲醇溶液17.1重量份。向所得的混合物中依次加入碳酸氢钠7.1重量份、2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.9重量％)14.8重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌8小时，然后在60℃下搅拌1小时，再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇2.5重量份后，在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇24.0重量份。向所得的浓缩残渣中加入水35.6重量份及甲苯59.7重量份，在内温75℃下进行萃取处理，得到含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的甲苯层74.6重量份。
实施例10
向所得的甲苯层中，加入甲苯1.4重量份及水22.1重量份，继而，用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量：24重量％)29.6重量份，得到混合溶液。在将内温保持为20～30℃的同时，用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量％的盐酸8.8重量份。在相同温度下搅拌30分钟后，加入27重量％的氢氧化钠水溶液44.4重量份，将pH设为13.3，进行了分液。分别得到有机层和水层，继而，将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液160.0重量份(盐酸盐换算含量：9.3重量％、收率：95.1％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为3.3％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向所得的该甲苯溶液128.8重量份中加入水2.0重量份及27重量％的氢氧化钠水溶液2.1重量份并清洗。继而加入水15.3重量份及35重量％的盐酸6.5重量份，将pH调整为3.7。分液，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液31.3重量份(含量：36.2重量％、收率：91.5％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。
比较例1
向反应容器中，加入多聚甲醛100重量份(含量：92重量％)、12重量％的氨/甲醇溶液577重量份及2-氯-5-(氯甲基)噻唑177重量份(含量：96.8重量％)。将所得的混合物在内温40℃下搅拌3小时，然后在50℃下搅拌3小时，再在70℃下搅拌1小时。将内温冷却到50℃，向所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇31.8重量份。在减压条件下，从所得的混合物中蒸馏除去甲醇339重量份。向所得的浓缩残渣中加入水427重量份、甲苯715重量份，在内温75℃下进行萃取处理，得到含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的甲苯层914重量份。
比较例2
向所得的甲苯层中加入甲苯17.2重量份及水265重量份，继而，加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量：24重量％)355重量份，得到反应混合溶液。在将内温保持为20～30℃的同时，向所得的反应混合溶液中加入35重量％的盐酸106重量份。在相同温度下搅拌30分钟后，加入27重量％的氢氧化钠水溶液533重量份，将pH调整为13以上，分液，得到有机层和水层。继而，将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液1318重量份(含量：12.8重量％、收率：88.4％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为4.8％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向该甲苯溶液中加入水29.3重量份及27重量％的氢氧化钠水溶液31.5重量份并清洗。继而，加入水229重量份及35重量％的盐酸93.2重量份，将pH调整为3.5～4.5。分液，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液455重量份(含量：36.0重量％、收率：85.8％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该水溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.53％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
比较例3
向反应容器中加入多聚甲醛(含量：92重量％)25.2重量份及甲醇88.8重量份，在内温15℃以下用2小时滴加12重量％的氨/甲醇溶液195重量份。向所得的混合物中加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：94.5重量％)97.0重量份，在内温50℃下搅拌7小时，然后在60℃下搅拌1小时，再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应液中加入甲醇11.0重量份后，在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇157重量份。向所得的浓缩残渣中，加入水226重量份及甲苯380重量份，在内温75℃下进行萃取处理，得到含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的甲苯层。
比较例4
向所得的甲苯层中加入甲苯8.8重量份及水142重量份，继而，用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量：24重量％)190重量份，得到混合溶液。在将内温保持为20～30℃的同时，用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量％的盐酸56.8重量份。在相同温度下搅拌30分钟后，加入27重量％的氢氧化钠水溶液284重量份，将pH调整为13.03。分液，分别得到有机层和水层。继而，将所得的水层用甲苯萃取3次后，将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液992重量份(盐酸盐换算含量：8.6重量％、收率：84.1％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为7.7％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向该甲苯溶液中加入水15.4重量份及27重量％的氢氧化钠水溶液17.3重量份并清洗。继而，加入水122重量份及35重量％的盐酸52.9重量份，将pH调整为4.03。分液，得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液248重量份(含量：34.0重量％、收率：83.5％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该水溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.67％(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
参考例1
向硫酸533重量份中在5℃以下加入O-甲基异脲硫酸盐218重量份，在保持10℃以下的同时向所得的混合物中滴加硝酸283重量份。在相同温度下搅拌6小时，得到O-甲基-N-硝基异脲混酸混合物1033重量份(含量19.2％、收率95％)。
实施例11
在保持10℃以下的同时，将O-甲基-N-硝基异脲混酸混合物269重量份(含量19.2％)滴加到冷却到7℃的水185重量份中。向所得的混合物中，在20℃以下滴加27％的氢氧化钠水溶液551重量份。在加入含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液199重量份(含量：36.2重量％)后，在内温18～24℃下保温42小时。升温到35℃后，过滤。将所得的固体用70℃的水288重量份清洗2次后，干燥，得到O-甲基-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N’-硝基异脲72重量份(收率70.8％、含量96.1％)。
实施例12
向水256g中加入O-甲基-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N’-硝基异脲50重量份(含量96.1％)。向所得的混合物中加入甲胺水溶液22.3重量份(含量40％)，在15℃下保温3小时。向所得的混合物中依次加入甲基异丙基酮38重量份、27％的氢氧化钠水溶液57重量份，在15℃下搅拌1小时。分液操作后，向水层中加入甲醇7.7重量份。向相同水层中加入30％硫酸79重量份后，冷却到15℃，过滤。将残渣用231重量份的65℃温水清洗。将所得的固体51.2重量份在减压条件下干燥，得到1-(2-氯-5-噻唑基甲基)-3-甲基-2-硝基胍44.5重量份(收率92.5％、含量99.8％)。
产业上的可利用性
根据本发明，可以高收率地得到以式(3)表示的噻唑化合物。另外，可以抑制副产物的生成量。

Claims (10)

1.一种以式(2)表示的化合物或其盐的制造方法，
式(2)中，X1表示氢原子或卤素原子；所述制造方法包括：
使氨与甲醛反应，得到含有以式(8)表示的化合物的混合物，
使所得的含有以式(8)表示的化合物的混合物与以式(1)表示的化合物或其盐在碱的存在下混合；
式(1)中，X1表示与上述相同的意思；X2表示卤素原子。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
碱为碳酸氢盐。
3.根据权利要求2所述的制造方法，其中，
碳酸氢盐为碳酸氢钠。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
碱的使用量相对于1摩尔的以式(1)表示的化合物为0.9～1.5摩尔。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，
以式(1)表示的化合物的使用量相对于1摩尔的甲醛为0.5～0.77摩尔。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
以式(1)表示的化合物的使用量相对于1摩尔的氨为0.66～0.84摩尔。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，
甲醛的使用量相对于1摩尔的氨为1.0～1.4摩尔。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，
氨与甲醛的反应的反应温度为5～25℃。
9.一种以式(3)表示的化合物或其盐的制造方法，
式(3)中，X1表示氢原子或卤素原子；所述制造方法包括：
利用权利要求1～8中任一项所述的制造方法，得到以式(2)表示的化合物或其盐，使以式(2)表示的化合物或其盐与羟基胺类在酸性条件下反应。
10.一种以式(7)表示的噻唑化合物或其盐的制造方法，
式(7)中，R2表示可以被取代的氨基；所述制造方法包括：
利用权利要求9所述的制造方法，得到以式(3)表示的化合物或其盐，使以式(3)表示的化合物或其盐与以式(5)表示的化合物反应，
式(5)中，R1表示可以被取代的烃基；
得到以式(6)表示的化合物或其盐，
式(6)中，R1及X1表示与上述相同的意思；
使以式(6)表示的化合物或其盐，与胺类或其盐反应。
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