JPWO2014069668A1 - 化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させ、式（８）で示される化合物を含む混合物を得、得られた式（８）で示される化合物を含む混合物と式（１）で示される化合物またはその塩とを、塩基の存在下に混合させる、式（２）で示される化合物またはその塩の製造方法。
Description
本発明は、化合物の製造方法に関する。
特許文献１には、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールに代表される下記式（３）
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示されるチアゾール化合物は、医薬および農薬の中間体として有用な化合物であることが記載されている。その製造方法としては、下記式（１）
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物とアンモニアとホルムアルデヒドとを同時に混合して反応させ、次いで加水分解処理する方法が記載されており、反応時に下記式（４）
（式中、Ｘ１は上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物が副生されることも記載されている。
で示されるチアゾール化合物は、医薬および農薬の中間体として有用な化合物であることが記載されている。その製造方法としては、下記式（１）
で示される化合物とアンモニアとホルムアルデヒドとを同時に混合して反応させ、次いで加水分解処理する方法が記載されており、反応時に下記式（４）
で示される化合物が副生されることも記載されている。
特許文献１に記載された製造方法では、式（３）で示されるチアゾール化合物の収率と式（４）で示される化合物の副生量とは必ずしも十分満足し得るものではなかった。
本発明は、以下の発明を含む。
［１］アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させ、式（８）
で示される化合物を含む混合物を得、得られた式（８）で示される化合物を含む混合物と式（１）
（式（１）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表す。
Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物またはその塩とを、塩基の存在下に混合させる、式（２）
（式（２）中、Ｘ１は上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物またはその塩の製造方法。
［２］塩基が、炭酸水素塩である［１］に記載の製造方法。
［３］炭酸水素塩が、炭酸水素ナトリウムである［２］に記載の製造方法。
［４］塩基の使用量が、式（１）で示される化合物１モルに対して、０．９〜１．５モルである［１］〜［３］のいずれかの項に記載の製造方法。
［５］式（１）で示される化合物の使用量が、ホルムアルデヒド１モルに対して０．５〜０．７７モルである［１］〜［４］のいずれかの項に記載の製造方法。
［６］式（１）で示される化合物の使用量が、アンモニア１モルに対して０．６６〜０．８４モルである［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ホルムアルデヒドの使用量が、アンモニア１モルに対して、１．０〜１．４モルである［１］〜［６］のいずれかの項に記載の製造方法。
［８］アンモニアとホルムアルデヒドとの反応の反応温度が５〜２５℃である［１］〜［７］のいずれかの項に記載の製造方法。
［９］［１］〜［８］のいずれかの項に記載の製造方法により、式（２）で示される化合物またはその塩を得、式（２）で示される化合物またはその塩とヒドロキシルアミン類とを酸性条件下で反応させる、式（３）
（式（３）中、Ｘ１は上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物またはその塩の製造方法。
［１０］［９］に記載の製造方法により、式（３）で示される化合物またはその塩を得、式（３）で示される化合物またはその塩と式（５）
（式（５）中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で示される化合物とを反応させ、式（６）
（式（６）中、Ｒ１およびＸ１は上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物またはその塩を得、式（６）で示される化合物またはその塩と、アミン類またはその塩とを反応させる、式（７）
（式（７）中、Ｒ２は置換されていてもよいアミノ基を表す。）
で示されるチアゾール化合物またはその塩の製造方法。
［１］アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させ、式（８）
Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物またはその塩とを、塩基の存在下に混合させる、式（２）
で示される化合物またはその塩の製造方法。
［２］塩基が、炭酸水素塩である［１］に記載の製造方法。
［３］炭酸水素塩が、炭酸水素ナトリウムである［２］に記載の製造方法。
［４］塩基の使用量が、式（１）で示される化合物１モルに対して、０．９〜１．５モルである［１］〜［３］のいずれかの項に記載の製造方法。
［５］式（１）で示される化合物の使用量が、ホルムアルデヒド１モルに対して０．５〜０．７７モルである［１］〜［４］のいずれかの項に記載の製造方法。
［６］式（１）で示される化合物の使用量が、アンモニア１モルに対して０．６６〜０．８４モルである［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ホルムアルデヒドの使用量が、アンモニア１モルに対して、１．０〜１．４モルである［１］〜［６］のいずれかの項に記載の製造方法。
［８］アンモニアとホルムアルデヒドとの反応の反応温度が５〜２５℃である［１］〜［７］のいずれかの項に記載の製造方法。
［９］［１］〜［８］のいずれかの項に記載の製造方法により、式（２）で示される化合物またはその塩を得、式（２）で示される化合物またはその塩とヒドロキシルアミン類とを酸性条件下で反応させる、式（３）
で示される化合物またはその塩の製造方法。
［１０］［９］に記載の製造方法により、式（３）で示される化合物またはその塩を得、式（３）で示される化合物またはその塩と式（５）
で示される化合物とを反応させ、式（６）
で示される化合物またはその塩を得、式（６）で示される化合物またはその塩と、アミン類またはその塩とを反応させる、式（７）
で示されるチアゾール化合物またはその塩の製造方法。
本発明によれば、高い収率で式（３）で示されるチアゾール化合物を得ることができ、副生成物の生成量を抑制することができる。
まず、アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させて、式（８）で示される化合物（以下、化合物（８）という場合がある）を含む混合物を得る工程（以下、「アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させる工程」という場合がある）と、得られた化合物（８）を含む混合物と式（１）で示される化合物またはその塩（以下、化合物（１）という場合がある。）とを塩基の存在下で反応させ、式（２）で示される化合物またはその塩（以下、化合物（２）という場合がある。）を得る工程（以下、「化合物（２）を得る工程」という場合がある。）について説明する。
アンモニアとしては、アンモニアガス、液体アンモニア、アンモニア水、メタノール等のアンモニアを溶解し得る有機溶媒に溶解させたアンモニアの有機溶媒溶液を用いることができ、アンモニアの有機溶媒溶液を用いることが好ましい。
ホルムアルデヒドとしては、ホルムアルデヒドガスを用いることができるが、取扱いの点から、パラホルムアルデヒドまたはホルマリンを用いることが好ましく、パラホルムアルデヒドを用いることがより好ましい。
ホルムアルデヒドの使用量は、アンモニア１モルに対して、通常１．０〜１．４モルであり、好ましくは１．０１〜１．１モルである。
ホルムアルデヒドの使用量は、アンモニア１モルに対して、通常１．０〜１．４モルであり、好ましくは１．０１〜１．１モルである。
式（１）及び式（２）における、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
化合物（１）は、例えば特開平４−２３４８６４号公報等に記載された公知の方法に従い製造することができる。
化合物（１）は、式（１）で示される化合物の塩を含み、当該塩は、例えば酸付加塩である。酸付加塩の酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、過塩素酸等の無機酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
化合物（１）としては、５−（クロロメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（ブロモメチル）チアゾール、２−ブロモ−５−（ブロモメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（ヨードメチル）チアゾール、２−ブロモ−５−（ヨードメチル）チアゾール、２−ヨード−５−（ヨードメチル）チアゾール等が挙げられる。また、化合物（１）としては上記化合物の塩が挙げられる。
化合物（１）の使用量は、アンモニア１モルに対して、通常０．２〜１モル、好ましくは０．５〜１モル、より好ましくは０．６６〜０．８４モルである。
化合物（１）の使用量は、ホルムアルデヒド１モルに対して、通常０．２〜１モル、好ましくは０．５〜１モル、より好ましくは０．５〜０．７７モルである。
式（１）で示される化合物の塩を用いる場合には、かかる酸付加塩中の酸を考慮して、式（１）で示される化合物の塩の使用量を決めればよい。
化合物（１）の使用量は、アンモニア１モルに対して、通常０．２〜１モル、好ましくは０．５〜１モル、より好ましくは０．６６〜０．８４モルである。
化合物（１）の使用量は、ホルムアルデヒド１モルに対して、通常０．２〜１モル、好ましくは０．５〜１モル、より好ましくは０．５〜０．７７モルである。
式（１）で示される化合物の塩を用いる場合には、かかる酸付加塩中の酸を考慮して、式（１）で示される化合物の塩の使用量を決めればよい。
塩基はアンモニアを含まない。塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられ、炭酸水素塩が好ましく、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル、より好ましくは１．０５〜１．１５モルである。
式（１）で示される化合物の塩を用いる場合には、かかる酸付加塩中の酸を考慮して塩基の使用量を決めればよい。
式（１）で示される化合物の塩を用いる場合には、かかる酸付加塩中の酸を考慮して塩基の使用量を決めればよい。
アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させる工程における反応温度は、通常−２０〜６０℃、好ましくは−２０〜５０℃、より好ましくは５〜５０℃、さらに好ましくは５〜２５℃であり、特に好ましくは５〜１５℃である。
アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させる工程は、塩基、化合物（１）の存在下で行ってもよい。
化合物（２）を得る工程における反応温度は、通常１５〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
化合物（２）を得る工程は、常圧条件下で実施してもよいし、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）以下の加圧条件下で実施してもよい。
アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させる工程は、塩基、化合物（１）の存在下で行ってもよい。
化合物（２）を得る工程における反応温度は、通常１５〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
化合物（２）を得る工程は、常圧条件下で実施してもよいし、０．５ＭＰａ（ゲージ圧）以下の加圧条件下で実施してもよい。
アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させる工程及び化合物（２）を得る工程は、化合物（８）を含む混合物と化合物（１）との反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、及び水等が挙げられ、二種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。アルコールまたは水が好ましく、アルコールがより好ましい。
溶媒の使用量は、化合物（１）１重量部に対して、通常０．５〜５重量部であり、好ましくは０．７〜２．０重量部であり、より好ましくは０．９５〜１．５重量部である。
溶媒の使用量は、化合物（１）１重量部に対して、通常０．５〜５重量部であり、好ましくは０．７〜２．０重量部であり、より好ましくは０．９５〜１．５重量部である。
化合物（２）を得る工程において、必要に応じて、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリ−ｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルデシルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、クラウンエーテル等の相間移動触媒の存在下で、反応を行ってもよい。
化合物（８）を含む混合物と化合物（１）とを塩基の存在下に混合させることにより、化合物（２）を含む反応混合物を得られる。該反応混合物を、必要に応じて濃縮することにより、化合物（２）を取り出すことができる。化合物（２）を含む混合物を必要に応じて濃縮した後、水および疎水性有機溶媒を混合し、抽出処理し、得られる有機層を濃縮することにより、化合物（２）を取り出すことができる。
疎水性有機溶媒としては、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、二種以上の溶媒を組み合わせてもよい。
化合物（２）を含む反応液をそのまま次の工程に用いてもよい。
化合物（２）は、式（２）で示される化合物の塩を含み、当該塩は、例えば酸付加塩である。酸付加塩の酸としては、上記と同じものが挙げられる。
化合物（２）は、式（２）で示される化合物の塩を含み、当該塩は、例えば酸付加塩である。酸付加塩の酸としては、上記と同じものが挙げられる。
化合物（２）としては、１，３，５−トリス｛（チアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン、１，３，５−トリス｛（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジン等が挙げられる。また、化合物（２）としては上記化合物の塩が挙げられる。
続いて、得られた化合物（２）とヒドロキシルアミン類とを酸性条件下で反応させ、式（３）で示されるチアゾール化合物またはその塩（以下、化合物（３）という場合がある。）を製造する工程（以下、「化合物（３）を得る工程」という場合がある。）について説明する。
ヒドロキシルアミン類としては、ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン等のヒドロキシルアミン塩が挙げられ、好ましくは、硫酸ヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンである。
ヒドロキシルアミン類は、通常市販されているものをそのまま用いてもよく、水溶液等の溶液状態のものを用いてもよい。
ヒドロキシルアミン類の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜５モル、より好ましくは０．５〜２モルである。
ヒドロキシルアミン類の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜５モル、より好ましくは０．５〜２モルである。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸が挙げられ、塩酸または硫酸が好ましい。酸は水溶液として用いられてもよい。
酸の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜５モルである。
酸の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．５〜５モルである。
化合物（３）を得る工程は、化合物（２）と酸との混合物中に、ヒドロキシルアミン類を加えてもよいし、化合物（２）とヒドロキシルアミン類との混合物中に酸を加えてもよい。酸もしくはヒドロキシルアミン類を加える際は一度に加えてもよいし、連続的もしくは間欠的に滴下してもよく、連続的もしくは間欠的に滴下することが好ましい。
化合物（３）を得る工程は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。溶媒として、化合物（３）を得る反応に影響を及ぼさない有機溶媒と水との混合溶媒又は水を用いることが好ましい。
水の使用量は、化合物（２）１重量部に対して、通常０．５〜１０重量部、好ましくは０．５〜５重量部、より好ましくは０．５〜２重量部である。
有機溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール等が挙げられ、好ましくはトルエンである。
有機溶媒の使用量は、化合物（２）１重量部に対して、通常０．５〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部、より好ましくは２〜６重量部である。
有機溶媒の使用量は、化合物（２）１重量部に対して、通常０．５〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部、より好ましくは２〜６重量部である。
化合物（３）を得る工程の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。該工程の反応時間は、通常０．５時間〜２４時間である。
反応終了後、得られた反応液を、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液等でｐＨ８〜１４、好ましくはｐＨ１０〜１４に調整することにより、化合物（３）が遊離する。必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理または濾過を行なうことにより、化合物（３）を取り出すことができる。
化合物（３）を式（３）で示される化合物として得る場合、化合物（３）のフリー体を含む有機層とホルムアルドキシムを含む水溶液とに分離し、得られた有機層を濃縮すると、化合物（３）を取り出すことができる。分離した化合物（３）は、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
化合物（３）を式（３）で示される化合物の塩として得る場合、抽出処理して得られた有機層と酸の水溶液とを混合した後、分液処理することで、式（３）で示される化合物の塩を含む水溶液を得、該水溶液を必要に応じて濃縮処理することにより、化式（３）で示される化合物の塩をとして取り出すことができる。また、式（３）で示される化合物の塩を含む水溶液に、式（３）で示される化合物の塩が溶解しにくい貧溶媒を加え、式（３）で示される化合物の塩の結晶を析出させることもできる。式（３）で示される化合物の塩を含む水溶液をそのまま次工程の原料として使用することもできる。
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸等の酸の水溶液が挙げられる。酸の使用量としては、抽出処理時の水層のｐＨが、通常２．５〜５．５の範囲となる量であり、好ましくは３〜５の範囲となる量である。
得られた式（３）で示される化合物の塩を含む水溶液が着色している場合には、活性炭等の脱色剤により、該水溶液を脱色処理してもよい。
化合物（３）を式（３）で示される化合物として得る場合、化合物（３）のフリー体を含む有機層とホルムアルドキシムを含む水溶液とに分離し、得られた有機層を濃縮すると、化合物（３）を取り出すことができる。分離した化合物（３）は、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
化合物（３）を式（３）で示される化合物の塩として得る場合、抽出処理して得られた有機層と酸の水溶液とを混合した後、分液処理することで、式（３）で示される化合物の塩を含む水溶液を得、該水溶液を必要に応じて濃縮処理することにより、化式（３）で示される化合物の塩をとして取り出すことができる。また、式（３）で示される化合物の塩を含む水溶液に、式（３）で示される化合物の塩が溶解しにくい貧溶媒を加え、式（３）で示される化合物の塩の結晶を析出させることもできる。式（３）で示される化合物の塩を含む水溶液をそのまま次工程の原料として使用することもできる。
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸等の酸の水溶液が挙げられる。酸の使用量としては、抽出処理時の水層のｐＨが、通常２．５〜５．５の範囲となる量であり、好ましくは３〜５の範囲となる量である。
得られた式（３）で示される化合物の塩を含む水溶液が着色している場合には、活性炭等の脱色剤により、該水溶液を脱色処理してもよい。
化合物（３）は、式（３）で示される化合物の塩を含み、当該塩は、例えば酸付加塩である。酸付加塩の酸としては、上記と同じものが挙げられる。
化合物（３）としては、５−（アミノメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール、２−ブロモ−５−（アミノメチル）チアゾール等が挙げられる。また、化合物（３）としては上記化合物の塩が挙げられる。
化合物（３）としては、５−（アミノメチル）チアゾール、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール、２−ブロモ−５−（アミノメチル）チアゾール等が挙げられる。また、化合物（３）としては上記化合物の塩が挙げられる。
得られた化合物（３）と式（５）で示される化合物とを反応させ、式（６）で示される化合物またはその塩を得て式（６）で示される化合物またはその塩と、アミン類またはその塩とを反応させて式（７）で示されるチアゾール化合物またはその塩を得る工程は、特開平１０−１２０６６６号公報等に記載された公知の方法に従い行うことができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。なお、分析には、高速液体クロマトグラフィ（ＬＣ）法を用いた。
実施例１
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部およびメタノール８９．２重量部を仕込み、内温１５℃以下で１２重量％アンモニア／メタノール溶液１１５重量部を４．９時間かけて滴下した。得られた混合物に炭酸水素ナトリウム４５．４重量部、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９４．９重量％）９５．７重量部を順に仕込んだ。得られた混合物を内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール１１．５重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１２０重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水２２６重量部及びトルエン３７９重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層４３７重量部を得た。
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部およびメタノール８９．２重量部を仕込み、内温１５℃以下で１２重量％アンモニア／メタノール溶液１１５重量部を４．９時間かけて滴下した。得られた混合物に炭酸水素ナトリウム４５．４重量部、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９４．９重量％）９５．７重量部を順に仕込んだ。得られた混合物を内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール１１．５重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１２０重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水２２６重量部及びトルエン３７９重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層４３７重量部を得た。
実施例２
得られたトルエン層に、トルエン８．８重量部及び水１４２重量部を加え、さらに、硫酸ヒドロキシルアミンの水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５６．８重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８４重量部を加え、ｐＨを１３．４とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９７７重量部（塩酸塩換算含量：９．７重量％、収率：９５．２％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は３．１％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
該トルエン溶液に水１５．０重量部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．０重量部を加え洗浄した。さらに水１２２重量部及び３５重量％塩酸４９．７重量部を加え、ｐＨを４．１６に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液２５１重量部（含量：３６．８重量％、収率：９２．６％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。
該水溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．０４％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
得られたトルエン層に、トルエン８．８重量部及び水１４２重量部を加え、さらに、硫酸ヒドロキシルアミンの水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５６．８重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８４重量部を加え、ｐＨを１３．４とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９７７重量部（塩酸塩換算含量：９．７重量％、収率：９５．２％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は３．１％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
該トルエン溶液に水１５．０重量部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．０重量部を加え洗浄した。さらに水１２２重量部及び３５重量％塩酸４９．７重量部を加え、ｐＨを４．１６に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液２５１重量部（含量：３６．８重量％、収率：９２．６％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。
該水溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．０４％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
実施例３
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部、メタノール８８．９重量部および炭酸水素ナトリウム４７．７重量部を順に仕込み、５℃以下に冷却後、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．６重量％）９３．５重量部を仕込んだ。得られた混合物に内温２５℃以下で１１重量％アンモニア／メタノール溶液１１５重量部を５時間かけて滴下した。得られた混合物を内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール１１．２重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１５１重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水２２６重量部及びトルエン３８０重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層４７５重量部を得た。
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部、メタノール８８．９重量部および炭酸水素ナトリウム４７．７重量部を順に仕込み、５℃以下に冷却後、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．６重量％）９３．５重量部を仕込んだ。得られた混合物に内温２５℃以下で１１重量％アンモニア／メタノール溶液１１５重量部を５時間かけて滴下した。得られた混合物を内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール１１．２重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１５１重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水２２６重量部及びトルエン３８０重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層４７５重量部を得た。
実施例４
得られたトルエン層に水１４２重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５７．７重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８４重量部を加え、ｐＨを１３．１とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９８７重量部（塩酸塩換算含量：９．１重量％、収率：９０．６％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は２．９％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
該トルエン溶液に水１５．３重量部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．５重量部を加え洗浄した。さらに水１２２重量部及び３５重量％塩酸４９．６重量部を加え、ｐＨを４．１６に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液２４６重量部（含量：３６．１重量％、収率：８９．２％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。
該水溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．１２％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
得られたトルエン層に水１４２重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５７．７重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８４重量部を加え、ｐＨを１３．１とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９８７重量部（塩酸塩換算含量：９．１重量％、収率：９０．６％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は２．９％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
該トルエン溶液に水１５．３重量部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．５重量部を加え洗浄した。さらに水１２２重量部及び３５重量％塩酸４９．６重量部を加え、ｐＨを４．１６に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液２４６重量部（含量：３６．１重量％、収率：８９．２％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。
該水溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．１２％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
実施例５
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部、メタノール８９．１重量部および炭酸水素ナトリウム４７．８重量部を順に仕込み、５℃以下に冷却後、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．６重量％）９３．５重量部を仕込んだ。得られた混合物に内温２０℃以下で１１重量％アンモニア／メタノール溶液１１５重量部を５時間かけて滴下した。得られた混合物を内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール１１．２重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１５１重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水２２６重量部及びトルエン３８０重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層４７６重量部を得た。
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部、メタノール８９．１重量部および炭酸水素ナトリウム４７．８重量部を順に仕込み、５℃以下に冷却後、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．６重量％）９３．５重量部を仕込んだ。得られた混合物に内温２０℃以下で１１重量％アンモニア／メタノール溶液１１５重量部を５時間かけて滴下した。得られた混合物を内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール１１．２重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１５１重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水２２６重量部及びトルエン３８０重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層４７６重量部を得た。
実施例６
得られたトルエン層に水１４２重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５６．８重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８３重量部を加え、ｐＨを１３．３とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９８１重量部（塩酸塩換算含量：９．２重量％、収率：９０．６％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は３．１％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
得られたトルエン層に水１４２重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５６．８重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８３重量部を加え、ｐＨを１３．３とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９８１重量部（塩酸塩換算含量：９．２重量％、収率：９０．６％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は３．１％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
実施例７
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部、メタノール８８．８重量部、炭酸水素ナトリウム４７．７重量部および２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．６重量％）９３．５重量部を順に仕込んだ。得られた混合物に内温５０℃以下で１１重量％アンモニア／メタノール溶液１１５重量部を５時間かけて滴下した。得られた混合物を内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール１１．０重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１５２重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水２２６重量部及びトルエン３８０重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層４７６重量部を得た。
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部、メタノール８８．８重量部、炭酸水素ナトリウム４７．７重量部および２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９６．６重量％）９３．５重量部を順に仕込んだ。得られた混合物に内温５０℃以下で１１重量％アンモニア／メタノール溶液１１５重量部を５時間かけて滴下した。得られた混合物を内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール１１．０重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１５２重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水２２６重量部及びトルエン３８０重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層４７６重量部を得た。
実施例８
得られたトルエン層に水１４２重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５７．０重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８３重量部を加え、ｐＨを１３．２とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９９０重量部（塩酸塩換算含量：９．１重量％、収率：９０．７％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は３．０％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
得られたトルエン層に水１４２重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５７．０重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８３重量部を加え、ｐＨを１３．２とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９９０重量部（塩酸塩換算含量：９．１重量％、収率：９０．７％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は３．０％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
実施例９
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）４．０重量部およびメタノール１４．０重量部を仕込み、内温１５℃以下で１１重量％アンモニア／メタノール溶液１７．１重量部を４時間かけて滴下した。得られた混合物に炭酸水素ナトリウム７．１重量部、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９４．９重量％）１４．８重量部を順に仕込んだ。得られた混合物を内温５０℃で８時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール２．５重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール２４．０重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水．３５．６重量部及びトルエン５９．７重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層７４．６重量部を得た。
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）４．０重量部およびメタノール１４．０重量部を仕込み、内温１５℃以下で１１重量％アンモニア／メタノール溶液１７．１重量部を４時間かけて滴下した。得られた混合物に炭酸水素ナトリウム７．１重量部、２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９４．９重量％）１４．８重量部を順に仕込んだ。得られた混合物を内温５０℃で８時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール２．５重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール２４．０重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水．３５．６重量部及びトルエン５９．７重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層７４．６重量部を得た。
実施例１０
得られたトルエン層に、トルエン１．４重量部及び水２２．１重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）２９．６重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸８．８重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液４４．４重量部を加え、ｐＨを１３．３とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液１６０．０重量部（塩酸塩換算含量：９．３重量％、収率：９５．１％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は３．３％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
得られた該トルエン溶液１２８．８重量部に水２．０重量部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２．１重量部を加え洗浄した。さらに水１５．３重量部及び３５重量％塩酸６．５重量部を加え、ｐＨを３．７に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液３１．３重量部（含量：３６．２重量％、収率：９１．５％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。
得られたトルエン層に、トルエン１．４重量部及び水２２．１重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）２９．６重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸８．８重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液４４．４重量部を加え、ｐＨを１３．３とし、分液した。有機層と水層をそれぞれ得、さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液１６０．０重量部（塩酸塩換算含量：９．３重量％、収率：９５．１％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は３．３％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
得られた該トルエン溶液１２８．８重量部に水２．０重量部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２．１重量部を加え洗浄した。さらに水１５．３重量部及び３５重量％塩酸６．５重量部を加え、ｐＨを３．７に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液３１．３重量部（含量：３６．２重量％、収率：９１．５％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。
比較例１
反応容器に、パラホルムアルデヒド１００重量部（含量：９２重量％）、１２重量％アンモニア／メタノール溶液５７７重量部および２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール１７７重量部（含量：９６．８重量％）を仕込んだ。得られた混合物を内温４０℃で３時間、次いで５０℃で３時間、さらに７０℃で１時間攪拌した。内温５０℃まで冷却し、得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール３１．８重量部を加えた。減圧条件下で、得られた混合物からメタノール３３９重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水４２７重量部、トルエン７１５重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層９１４重量部を得た。
反応容器に、パラホルムアルデヒド１００重量部（含量：９２重量％）、１２重量％アンモニア／メタノール溶液５７７重量部および２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール１７７重量部（含量：９６．８重量％）を仕込んだ。得られた混合物を内温４０℃で３時間、次いで５０℃で３時間、さらに７０℃で１時間攪拌した。内温５０℃まで冷却し、得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応混合物にメタノール３１．８重量部を加えた。減圧条件下で、得られた混合物からメタノール３３９重量部を留去した。得られた濃縮残渣に水４２７重量部、トルエン７１５重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層９１４重量部を得た。
比較例２
得られたトルエン層に、トルエン１７．２重量部及び水２６５重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）３５５重量部を仕込み、反応混合溶液を得た。得られた反応混合溶液に、３５重量％塩酸１０６重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液５３３重量部を加え、ｐＨを１３以上に調整し、分液し、有機層と水層を得た。さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液１３１８重量部（含量：１２．８重量％、収率：８８．４％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は４．８％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
該トルエン溶液に水２９．３重両部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液３１．５重量部を加え洗浄した。さらに、水２２９重量部及び３５重量％塩酸９３．２重量部を加え、ｐＨを３．５〜４．５に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液４５５重量部（含量：３６．０重量％、収率：８５．８％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該水溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．５３％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
得られたトルエン層に、トルエン１７．２重量部及び水２６５重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）３５５重量部を仕込み、反応混合溶液を得た。得られた反応混合溶液に、３５重量％塩酸１０６重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液５３３重量部を加え、ｐＨを１３以上に調整し、分液し、有機層と水層を得た。さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した。得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液１３１８重量部（含量：１２．８重量％、収率：８８．４％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は４．８％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
該トルエン溶液に水２９．３重両部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液３１．５重量部を加え洗浄した。さらに、水２２９重量部及び３５重量％塩酸９３．２重量部を加え、ｐＨを３．５〜４．５に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液４５５重量部（含量：３６．０重量％、収率：８５．８％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該水溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．５３％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
比較例３
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部及びメタノール８８．８重量部を仕込み、内温１５℃以下で１２重量％アンモニア／メタノール溶液１９５重量部を２時間で滴下した。得られた混合物に２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９４．５重量％）９７．０重量部を仕込み、内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液にメタノール１１．０重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１５７重量部を留去した。得られた濃縮残渣に、水２２６重量部及びトルエン３８０重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層を得た。
反応容器に、パラホルムアルデヒド（含量：９２重量％）２５．２重量部及びメタノール８８．８重量部を仕込み、内温１５℃以下で１２重量％アンモニア／メタノール溶液１９５重量部を２時間で滴下した。得られた混合物に２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール（含量：９４．５重量％）９７．０重量部を仕込み、内温５０℃で７時間、次いで６０℃で１時間、さらに６８℃で２時間攪拌した。得られた１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含む反応液にメタノール１１．０重量部を加えた後、減圧条件下で得られた混合物からメタノール１５７重量部を留去した。得られた濃縮残渣に、水２２６重量部及びトルエン３８０重量部を加え、内温７５℃で抽出処理し、１，３，５−トリス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝−１，３，５−ヘキサヒドロトリアジンを含むトルエン層を得た。
比較例４
得られたトルエン層に、トルエン８．８重量部及び水１４２重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５６．８重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８４重量部を加え、ｐＨを１３．０３と調整した。分液し、有機層と水層をそれぞれ得た。さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した後、得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９９２重量部（塩酸塩換算含量：８．６重量％、収率：８４．１％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は７．７％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
該トルエン溶液に水１５．４重量部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．３重量部を加え洗浄した。さらに、水１２２重量部及び３５重量％塩酸５２．９重量部を加え、ｐＨを４．０３に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液２４８重量部（含量：３４．０重量％、収率：８３．５％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該水溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．６７％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
得られたトルエン層に、トルエン８．８重量部及び水１４２重量部を加え、さらに、ヒドロキシルアミンの硫酸塩水溶液（硫酸塩含量：２４重量％）１９０重量部を０．５時間かけて仕込み、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、３５重量％塩酸５６．８重量部を、内温２０〜３０℃を保ちながら０．５時間かけて加えた。同温度で３０分攪拌した後、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液２８４重量部を加え、ｐＨを１３．０３と調整した。分液し、有機層と水層をそれぞれ得た。さらに、得られた水層をトルエンで３回抽出した後、得られたトルエン層と先に得た有機層とを混合し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールを含むトルエン溶液９９２重量部（塩酸塩換算含量：８．６重量％、収率：８４．１％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該トルエン溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は７．７％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
該トルエン溶液に水１５．４重量部及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１７．３重量部を加え洗浄した。さらに、水１２２重量部及び３５重量％塩酸５２．９重量部を加え、ｐＨを４．０３に調整した。分液し、２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液２４８重量部（含量：３４．０重量％、収率：８３．５％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準））を得た。該水溶液中のビス｛（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル｝アミンの収率は０．６７％（２−クロロ−５−（クロロメチル）チアゾール基準）であった。
参考例１
硫酸５３３重量部に５℃以下で硫酸Ｏ―メチルイソ尿素２１８重量部を加え、得られた混合物に硝酸２８３重量部を１０℃以下を保ち滴下した。同温度にて６時間撹拌し、Ｏ―メチル―Ｎ−ニトロイソ尿素混酸混合物１０３３重量部（含量１９．２％、収率９５％）を得た。
硫酸５３３重量部に５℃以下で硫酸Ｏ―メチルイソ尿素２１８重量部を加え、得られた混合物に硝酸２８３重量部を１０℃以下を保ち滴下した。同温度にて６時間撹拌し、Ｏ―メチル―Ｎ−ニトロイソ尿素混酸混合物１０３３重量部（含量１９．２％、収率９５％）を得た。
実施例１１
Ｏ―メチル―Ｎ−ニトロイソ尿素混酸混合物２６９重量部（含量１９．２％）を７℃に冷却した水１８５重量部に１０℃以下を保ち滴下した。得られた混合物に、２７％水酸化ナトリウム水溶液５５１重量部を２０℃以下で滴下した。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液１９９重量部（含量：３６．２重量％）を加えたのち、内温１８〜２４℃で４２時間保温した。３５℃に昇温後、ろ過した。得られた固体を７０℃の水２８８重量部で２回洗浄後、乾燥し、Ｏ−メチル−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｎ‘−ニトロイソ尿素７２重量部（収率７０．８％、含量９６．１％）を得た。
Ｏ―メチル―Ｎ−ニトロイソ尿素混酸混合物２６９重量部（含量１９．２％）を７℃に冷却した水１８５重量部に１０℃以下を保ち滴下した。得られた混合物に、２７％水酸化ナトリウム水溶液５５１重量部を２０℃以下で滴下した。２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾール・塩酸塩を含む水溶液１９９重量部（含量：３６．２重量％）を加えたのち、内温１８〜２４℃で４２時間保温した。３５℃に昇温後、ろ過した。得られた固体を７０℃の水２８８重量部で２回洗浄後、乾燥し、Ｏ−メチル−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｎ‘−ニトロイソ尿素７２重量部（収率７０．８％、含量９６．１％）を得た。
実施例１２
水２５６ｇにＯ−メチル−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｎ’−ニトロイソ尿素５０重量部（含量９６．１％）を加えた。得られた混合物にメチルアミン水溶液２２．３重量部（含量４０％）を加え、１５℃にて３時間保温した。得られた混合物にメチルイソプロピルケトン３８重量部、２７％水酸化ナトリウム水溶液５７重量部を順に加え、１５℃で１時間撹拌した。分液操作後、水層にメタノール７．７重量部を加えた。同水層に３０％硫酸７９重量部を加えた後、１５℃に冷却し、ろ過した。残渣を２３１重量部の６５℃温水で洗浄した。得られた固体５１．２重量部を減圧条件下乾燥し、１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン４４．５重量部（収率９２．５％、含量９９．８％）を得た。
水２５６ｇにＯ−メチル−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−Ｎ’−ニトロイソ尿素５０重量部（含量９６．１％）を加えた。得られた混合物にメチルアミン水溶液２２．３重量部（含量４０％）を加え、１５℃にて３時間保温した。得られた混合物にメチルイソプロピルケトン３８重量部、２７％水酸化ナトリウム水溶液５７重量部を順に加え、１５℃で１時間撹拌した。分液操作後、水層にメタノール７．７重量部を加えた。同水層に３０％硫酸７９重量部を加えた後、１５℃に冷却し、ろ過した。残渣を２３１重量部の６５℃温水で洗浄した。得られた固体５１．２重量部を減圧条件下乾燥し、１−（２−クロロ−５−チアゾリルメチル）−３−メチル−２−ニトログアニジン４４．５重量部（収率９２．５％、含量９９．８％）を得た。
本発明によれば、高い収率で、式（３）で示されるチアゾール化合物を得ることができる。また、副生成物の生成量を抑制することができる。
Claims (10)
- アンモニアとホルムアルデヒドとを反応させ、式（８）
で示される化合物を含む混合物を得、得られた式（８）で示される化合物を含む混合物と式（１）
（式（１）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表す。
Ｘ２はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物またはその塩とを、塩基の存在下に混合させる、式（２）
（式（２）中、Ｘ１は上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物またはその塩の製造方法。 - 塩基が、炭酸水素塩である請求項１に記載の製造方法。
- 炭酸水素塩が、炭酸水素ナトリウムである請求項２に記載の製造方法。
- 塩基の使用量が、式（１）で示される化合物１モルに対して、０．９〜１．５モルである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- 式（１）で示される化合物の使用量が、ホルムアルデヒド１モルに対して０．５〜０．７７モルである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- 式（１）で示される化合物の使用量が、アンモニア１モルに対して０．６６〜０．８４モルである請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
- ホルムアルデヒドの使用量が、アンモニア１モルに対して、１．０〜１．４モルである請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
- アンモニアとホルムアルデヒドとの反応の反応温度が５〜２５℃である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法により、式（２）で示される化合物またはその塩を得、式（２）で示される化合物またはその塩とヒドロキシルアミン類とを酸性条件下で反応させる、式（３）
（式（３）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示される化合物またはその塩の製造方法。 - 請求項９に記載の製造方法により、式（３）で示される化合物またはその塩を得、式（３）で示される化合物またはその塩と式（５）
（式（５）中、Ｒ１は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で示される化合物とを反応させ、式（６）
（式（６）中、Ｒ１およびＸ１は上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物またはその塩を得、式（６）で示される化合物またはその塩と、アミン類またはその塩とを反応させる、式（７）
（式（７）中、Ｒ２は置換されていてもよいアミノ基を表す。）
で示されるチアゾール化合物またはその塩の製造方法。
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Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2675382A (en) * | 1954-04-13 | Aminoalkydhexahydbo- | ||
| US3000889A (en) * | 1957-01-28 | 1961-09-19 | Aerojet General Co | Tris n-alkylenepolynitro hexahydro s-triazines |
| JPS6372662A (ja) * | 1986-09-17 | 1988-04-02 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | メチレンイミン化合物の製造法 |
| JPS63198654A (ja) * | 1987-02-14 | 1988-08-17 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | メチレンイミン化合物の製造法 |
| JPH10120666A (ja) * | 1995-11-17 | 1998-05-12 | Takeda Chem Ind Ltd | グアニジン誘導体の製造方法 |
| WO2000034211A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Bp Chemicals Limited | Oligomerisation process |
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