JPWO2011001976A1 - スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−l−セリンの製造法 - Google Patents
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Abstract
下記式(1)で表されるスレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、ドロキシドパまたはその薬学上許容されうる塩の製造法であって、末梢性起立性低血圧症の治療剤、あるいはパーキンソン病治療剤として有用であるスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン(一般名:ドロキシドパ)の煩雑な操作を必要としない生産効率の良い製造方法を提供する。式(1):
Description
本発明は、スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンおよびその薬学上許容されうる塩の製造法に関する。更に詳しくは、スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンをメチルアミンと反応させることによるスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンおよびその薬学上許容されうる塩の製造法に関する。
本発明により得られる式(2):
かかるドロキシドパを製造する方法としては、例えば式(1):
一般的に、フタルイミド基からアミノ基へ変換する際に、アミン類が使用できることが知られているが、化合物(1)にメチルアミンを反応させ、前記式(2)で表されるスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンが得られることの開示はない。
本発明が解決しようとする課題は、使用する溶媒量が少量かつ、煩雑な操作工程を必要としない生産効率が高いドロキシドパの工業的製法ならびに医薬品の原薬として有用なドロキシドパを提供することにある。
このような状況のもと、本発明者らは、使用する溶媒量が少量かつ、煩雑な操作工程を必要としない生産効率が高いドロキシドパの製造方法について鋭意検討したところ、化合物(1)をメチルアミンと反応させることにより、簡便に目的のドロキシドパが得られることを見出した。即ち本発明は、以下に挙げる発明に関する。
〔1〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンまたはその薬学上許容されうる塩の製造法。
〔2〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、〔1〕に記載のスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンの製造法。
〔3〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応終了後、さらに反応溶液を酸で中和する工程、および生成したスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンを単離する工程を含む〔1〕または〔2〕に記載の製造法。
〔4〕中和後のpHが4から7.5の間に調整される〔3〕に記載の製造法。
〔5〕メチルアミンの使用量が、スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンに対して2.1〜12倍モルである〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔6〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応の溶媒としてアルコール系溶媒またはアルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いる〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔7〕アルコール系溶媒がメタノールである〔6〕に記載の製造法。
〔8〕溶媒がメタノールである〔6〕に記載の製造法。
〔9〕溶媒の使用量がスレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンに対して0.5〜3重量倍である〔6〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔10〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応温度が35℃〜60℃の範囲である〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔1〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンまたはその薬学上許容されうる塩の製造法。
〔2〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、〔1〕に記載のスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンの製造法。
〔3〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応終了後、さらに反応溶液を酸で中和する工程、および生成したスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンを単離する工程を含む〔1〕または〔2〕に記載の製造法。
〔4〕中和後のpHが4から7.5の間に調整される〔3〕に記載の製造法。
〔5〕メチルアミンの使用量が、スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンに対して2.1〜12倍モルである〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔6〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応の溶媒としてアルコール系溶媒またはアルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いる〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔7〕アルコール系溶媒がメタノールである〔6〕に記載の製造法。
〔8〕溶媒がメタノールである〔6〕に記載の製造法。
〔9〕溶媒の使用量がスレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンに対して0.5〜3重量倍である〔6〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の製造法。
〔10〕スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応温度が35℃〜60℃の範囲である〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の製造法。
本発明により、ヒドラジンやパラジウム炭素を使用することなく、使用する溶媒量が少量かつ、煩雑な操作工程を必要としない効率のよい製造方法でドロキシドパを生産することが可能となり、安価で高純度のドロキシドパの工業生産が可能になった。
以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本発明の1つの態様は、化合物(1)とメチルアミンを反応させドロキシドパを製造することで実施される。
メチルアミンは市販の水溶液、メタノール溶液、エタノール溶液、テトラヒドロフラン溶液又はガスのいずれも用いることができるが、好ましくは使用しやすいメチルアミン水溶液である。メチルアミンの使用量については、化合物(1)に対し、2〜15倍モル、好ましくは2.1〜12倍モル、より好ましくは2.3〜6倍モル、より好ましくは2.5〜3.5倍モル用いて実施すればよい。
化合物(1)は、特許文献3に記載の製造方法で製造することができる。
本発明の1つの態様は、化合物(1)とメチルアミンを反応させドロキシドパを製造することで実施される。
メチルアミンは市販の水溶液、メタノール溶液、エタノール溶液、テトラヒドロフラン溶液又はガスのいずれも用いることができるが、好ましくは使用しやすいメチルアミン水溶液である。メチルアミンの使用量については、化合物(1)に対し、2〜15倍モル、好ましくは2.1〜12倍モル、より好ましくは2.3〜6倍モル、より好ましくは2.5〜3.5倍モル用いて実施すればよい。
化合物(1)は、特許文献3に記載の製造方法で製造することができる。
溶媒としては、化合物(1)のメチルアミン塩を溶解する溶媒であればよく、好ましくは親水性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばN−メチルピロリドン、アセトン等の非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、または水の単独およびこれらの混合溶媒が挙げられ、アルコール系溶媒あるいはアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましく、具体的にはメタノールあるいはメタノールと水の混合溶媒が好ましく、メタノールが特に好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されないが、化合物(1)に対して、好ましくは0.5〜10重量倍であり、より好ましくは0.5〜5重量倍であり、より好ましくは0.5〜3重量倍であり、より好ましくは0.75〜2重量倍であり、より好ましくは0.75〜1.5重量倍であり、より好ましくは1〜1.5重量倍である。ここにおいて、例えば、溶媒の使用量が5重量倍とは、化合物(1)1gに対して溶媒を5g使用することを意味する。
反応温度は、通常0℃〜80℃の範囲であり、好ましくは25℃〜60℃の範囲であり、より好ましくは35℃〜60℃の範囲であり、より好ましくは35℃〜50℃の範囲である。
メチルアミンと化合物(1)の加える順序としては、メチルアミンに化合物(1)を加えても、また反対に化合物(1)にメチルアミンを加えてもよい。またそれらは一括で加えても良いし、連続的あるいは間欠的に加えてもよい。反応時の除熱の容易さから、連続的あるいは間欠的に加えることが好ましく、さらにはメチルアミンを化合物(1)に対し一定の速度で連続的に加える(滴下する)ことがより好ましい。
メチルアミンと化合物(1)の加える順序としては、メチルアミンに化合物(1)を加えても、また反対に化合物(1)にメチルアミンを加えてもよい。またそれらは一括で加えても良いし、連続的あるいは間欠的に加えてもよい。反応時の除熱の容易さから、連続的あるいは間欠的に加えることが好ましく、さらにはメチルアミンを化合物(1)に対し一定の速度で連続的に加える(滴下する)ことがより好ましい。
反応終了後、反応液を適当な酸で中和することにより、目的とするドロキシドパが得られる。本操作は後記比較例1のように、副生するフタルヒドラジドを除去するために、pHを1以下とし不溶物を濾除する処理とその後の中和処理を必要としない。酸としては通常一般に使用される酸であればよく、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸等である。用いる酸の量は、通常反応液のpHを4から7.5の間に調整できる量であればよく、好ましくはpHを4.5から6の間に調整できる量である。
かかる中和後、濾過および濾上物の洗浄によりドロキシドパを取り出すことができる。反応液の流動性を上げ、あるいは洗浄回数を減少させるために、反応後あるいは中和後に溶媒を加えても良い。加える溶媒としては前記の反応溶媒のいずれでもよく、またそれらの混合物であっても良い。
かかる中和後、濾過および濾上物の洗浄によりドロキシドパを取り出すことができる。反応液の流動性を上げ、あるいは洗浄回数を減少させるために、反応後あるいは中和後に溶媒を加えても良い。加える溶媒としては前記の反応溶媒のいずれでもよく、またそれらの混合物であっても良い。
取り出したドロキシドパは、例えば酸性条件下の逆相カラムクロマトグラフィー(メタノールあるいはアセトニトリルおよび水で展開)、水あるいは水とメタノール、エタノール等の親水性溶媒の混合溶媒からの再結晶、中和晶析(ドロキシドパをpHが2より小さい酸あるいはpHが9より大きいアルカリ溶液に溶解させ、溶液を中和(pHを4から7.5、好ましくはpHを4.5から6の間に調整)し、結晶を析出させる)等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
取り出したドロキシドパは、適当な溶媒中で適当な酸と混合することにより、その塩とすることができる。溶媒としては例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン等の非プロトン性極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、または水の単独およびこれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、特に制限されないが、ドロキシドパに対して、好ましくは1〜5重量倍であり、より好ましくは1〜2重量倍である。使用できる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸等の無機酸、またはシュウ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。好ましい酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。
ドロキシドパの薬学上許容されうる塩は、上記の酸の酸付加塩を意味する。また、ドロキシドパおよびその薬学上許容されうる塩は、水和物、又はメタノール和物等の溶媒和物であってもよい。
ドロキシドパの薬学上許容されうる塩は、上記の酸の酸付加塩を意味する。また、ドロキシドパおよびその薬学上許容されうる塩は、水和物、又はメタノール和物等の溶媒和物であってもよい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。純度はHPLC外部標準法により測定した〔カラム:Cadenza CD−C18(Imtakt社製)、展開溶媒:1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム(5mmol/L)およびリン酸二水素カリウム(10mmol/L)水溶液(pH2.0)/アセトニトリル=93/7〕。
実施例1
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン30gおよびL−アスコルビン酸0.30gをメタノール30gに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら、40%メチルアミン水溶液20gを滴下した。反応液を40℃で6時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。水15gおよびメタノール45gを加えて1時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン16.8g(収率:90.2%)を得た。mp221〜223℃(分解)〔文献値229〜232℃(水からの再結晶品、分解)、232〜235℃(エタノールおよびエーテルの混合溶媒からの再結晶品、分解)Merck Index 14th Ed.参照〕純度98%。
実施例2
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン80.0kgおよびL−アスコルビン酸0.86kgをメタノール80.1kgに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら、40%メチルアミン水溶液54.3kgを滴下した。反応液を40℃で5.6時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。水40.2kgおよびメタノール120kgを加えて12.4時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン46.1kg(収率:92.9%)を得た。純度98%。
実施例3
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン30gをメタノール75gと水15gの混合溶媒に溶解し、室温で、攪拌しながら、40%メチルアミン水溶液20gを滴下した。反応液を40℃で9時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。1時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン17.5g(収率:93.9%)を得た。mp220〜222℃(分解)。純度97%。
実施例4
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン30gをメタノール30gと水30gの混合溶媒に溶解し、室温で、攪拌しながら、40%メチルアミン水溶液20gを滴下した。反応液を40℃で6時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。1時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン17.0g(収率:91.2%)を得た。純度97%。
実施例5
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン[式(2)の化合物]30gとメチルアミン20.4g(3倍モル)をメタノール中、40℃で6時間攪拌してドロキシドパを製造し、単離した。種々のメタノール溶媒量(重量倍)におけるドロキシドパの収率とその純度、および単離したドロキシドパ中に含まれる反応中間体の残留率、並びにドロキシドパの収率とその純度を掛け合わせたドロキシドパの純収率を表1に示す。
実施例1
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン30gおよびL−アスコルビン酸0.30gをメタノール30gに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら、40%メチルアミン水溶液20gを滴下した。反応液を40℃で6時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。水15gおよびメタノール45gを加えて1時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン16.8g(収率:90.2%)を得た。mp221〜223℃(分解)〔文献値229〜232℃(水からの再結晶品、分解)、232〜235℃(エタノールおよびエーテルの混合溶媒からの再結晶品、分解)Merck Index 14th Ed.参照〕純度98%。
実施例2
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン80.0kgおよびL−アスコルビン酸0.86kgをメタノール80.1kgに懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら、40%メチルアミン水溶液54.3kgを滴下した。反応液を40℃で5.6時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。水40.2kgおよびメタノール120kgを加えて12.4時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン46.1kg(収率:92.9%)を得た。純度98%。
実施例3
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン30gをメタノール75gと水15gの混合溶媒に溶解し、室温で、攪拌しながら、40%メチルアミン水溶液20gを滴下した。反応液を40℃で9時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。1時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン17.5g(収率:93.9%)を得た。mp220〜222℃(分解)。純度97%。
実施例4
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン30gをメタノール30gと水30gの混合溶媒に溶解し、室温で、攪拌しながら、40%メチルアミン水溶液20gを滴下した。反応液を40℃で6時間攪拌し、室温まで冷却後、濃塩酸を加えて中和した。1時間攪拌後、濾過し、濾上物を水およびメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン17.0g(収率:91.2%)を得た。純度97%。
実施例5
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン[式(2)の化合物]30gとメチルアミン20.4g(3倍モル)をメタノール中、40℃で6時間攪拌してドロキシドパを製造し、単離した。種々のメタノール溶媒量(重量倍)におけるドロキシドパの収率とその純度、および単離したドロキシドパ中に含まれる反応中間体の残留率、並びにドロキシドパの収率とその純度を掛け合わせたドロキシドパの純収率を表1に示す。
メタノール量が0.5重量倍の場合は、反応により生成するN1,N2−ジメチルフタルジアミドが析出するため、反応混合物の粘性増加による撹拌効率の低下、および単離したドロキシドパ中にN1,N2−ジメチルフタルジアミドが含まれることによるドロキシドパの純度の低下が見られた。また3倍重量の場合は、単離したドロキシドパ中に残留する反応中間体の増加が見られた。
実施例6
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン[式(2)の化合物]30gとメチルアミン20.4gをメタノール30g(1重量倍)中で6時間加熱攪拌してドロキシドパを製造し、単離した。種々の反応温度におけるドロキシドパの収率と純度、および単離したドロキシドパ中に含まれる副生成物の残留率、並びにドロキシドパの収率とその純度を掛け合わせたドロキシドパの純収率を表2に示す。
35℃〜50℃では、純収率、品質ともに良好なドロキシドパが得られたが、60℃では、単離したドロキシドパ中に残留する副生成物の増加および純収率の低下が見られた。
実施例7
スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン5.0gを水7.5gに懸濁させ、室温で、攪拌しながら、濃塩酸3.8gを滴下した。反応液を60℃で30分攪拌し、0℃まで冷却、1時間攪拌後、濾過し、濾上物を2−プロパノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン塩酸塩三水和物5.0gを得た。mp89〜91℃。純度100%。
比較例1
スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン20.6gをエタノール200mLに溶解し、室温で、攪拌しながら、60%抱水ヒドラジン水溶液7.5gを滴下し、反応液を2時間加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール200mLを加えた後、濃塩酸を加えてpHを1以下とした。2時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾過母液を27%水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取し、濾上物をメタノールで洗浄してスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリン13.1g(収率:102.4%)を得た。mp211〜213℃(分解)。純度92%。
本発明は、生産効率がよいドロキシドパの製造方法として有用である。
Claims (8)
- スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、スレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンまたはその薬学上許容されうる塩の製造法。
- スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンをメチルアミンと反応させる工程を含む、請求項1に記載のスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンの製造法。
- スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応終了後、さらに反応溶液を酸で中和する工程、および生成したスレオ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンを単離する工程を含む請求項1または請求項2に記載の製造法。
- 中和後のpHが4から7.5の間に調整される請求項3に記載の製造法。
- スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応の溶媒としてアルコール系溶媒またはアルコール系溶媒と水との混合溶媒を用いる請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造法。
- アルコール系溶媒がメタノールである請求項5に記載の製造法。
- 溶媒の使用量がスレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンに対して0.5〜3重量倍である請求項5または6に記載の製造法。
- スレオ−N−フタロイル−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−L−セリンとメチルアミンの反応温度が35℃〜60℃の範囲である請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造法。
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