CN104755476B - 化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以式(2)表示的化合物或其盐的制造方法,以式(2)表示的化合物如下得到:使氨与甲醛反应,得到含有以式(8)表示的化合物的混合物,使所得的含有以式(8)表示的化合物的混合物与以式(1)表示的化合物或其盐在碱的存在下混合。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制造方法。
背景技术
专利文献1中记载了以2-氯-5-(氨基甲基)噻唑为代表的以下式(3)表示的噻唑化合物是作为医药及农药的中间体而有用的化合物,
式中,X1表示氢原子或卤素原子。
作为其制造方法,记载有将以下式(1)表示的化合物与氨和甲醛同时混合并使之反应、然后进行水解处理的方法,
式中,X1表示与上述相同的意思,X2表示卤素原子。
还记载有在反应时作为副产物生成以下式(4)表示的化合物,
式中,X1表示与上述相同的意思。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2006-290758号公报
发明内容
发明所要解决的问题
专利文献1中记载的制造方法中,以式(3)表示的噻唑化合物的收率和作为副产物的以式(4)表示的化合物的量不一定能充分满足要求。
用于解决问题的方法
本发明包括以下的发明。
[1]一种以式(2)表示的化合物或其盐的制造方法,所述制造方法包括:
式(2)中,X1表示氢原子或卤素原子。
使氨与甲醛反应,得到含有以式(8)表示的化合物的混合物,
使所得的含有以式(8)表示的化合物的混合物与以式(1)表示的化合物或其盐在碱的存在下混合。
式(1)中,X1表示与上述相同的意思。X2表示卤素原子。
[2]根据[1]中记载的制造方法,其中,碱为碳酸氢盐。
[3]根据[2]中记载的制造方法,其中,碳酸氢盐为碳酸氢钠。
[4]根据[1]~[3]中任一项记载的制造方法,其中,碱的使用量相对于1摩尔的以式(1)表示的化合物为0.9~1.5摩尔。
[5]根据[1]~[4]中任一项记载的制造方法,其中,以式(1)表示的化合物的使用量相对于1摩尔的甲醛为0.5~0.77摩尔。
[6]根据[1]~[5]中任一项记载的制造方法,其中,以式(1)表示的化合物的使用量相对于1摩尔的氨为0.66~0.84摩尔。
[7]根据[1]~[6]中任一项记载的制造方法,其中,甲醛的使用量相对于1摩尔的氨为1.0~1.4摩尔。
[8]根据[1]~[7]中任一项记载的制造方法,其中,氨与甲醛的反应的反应温度为5~25℃。
[9]一种以式(3)表示的化合物或其盐的制造方法,
式(3)中,X1表示与上述相同的意思。所述制造方法包括:
利用[1]~[8]中任一项记载的制造方法,得到以式(2)表示的化合物或其盐,使以式(2)表示的化合物或其盐与羟基胺类在酸性条件下反应。
[10]一种以式(7)表示的噻唑化合物或其盐的制造方法,
式(7)中,R2表示可以被取代的氨基。所述制造方法包括:
利用[9]中记载的制造方法,得到以式(3)表示的化合物或其盐。使以式(3)表示的化合物或其盐与以式(5)表示的化合物反应,
式(5)中,R1表示可以被取代的烃基。
得到以式(6)表示的化合物或其盐,
式(6)中,R1及X1表示与上述相同的意思。
使以式(6)表示的化合物或其盐,与胺类或其盐反应。
发明的效果
根据本发明,可以高收率地获得以式(3)表示的噻唑化合物,可以抑制副产物的生成量。
具体实施方式
首先,对使氨与甲醛反应、获得含有以式(8)表示的化合物(以下有时称作化合物(8))的混合物的工序(以下有时称作“使氨与甲醛反应的工序”);和使所得的含有化合物(8)的混合物与以式(1)表示的化合物或其盐(以下有时称作化合物(1)。)在碱的存在下反应、获得以式(2)表示的化合物或其盐(以下有时称作化合物(2)。)的工序(以下有时称作“获得化合物(2)的工序”。)进行说明。
作为氨,可以使用氨气、液体氨、氨水、溶解于甲醇等可以溶解氨的有机溶剂中的氨的有机溶剂溶液,优选使用氨的有机溶剂溶液。
作为甲醛,可以使用甲醛气体,然而从处置的方面考虑,优选使用多聚甲醛或福尔马林,更优选使用多聚甲醛。
对于甲醛的使用量,相对于1摩尔的氨,通常为1.0~1.4摩尔,优选为1.01~1.1摩尔。
作为式(1)及式(2)中的卤素原子,可以举出氯原子、溴原子、碘原子等。
化合物(1)例如可以依照日本特开平4-234864号公报等中记载的公知的方法来制造。
化合物(1)含有以式(1)表示的化合物的盐,该盐例如为酸加成盐。作为酸加成盐的酸,可以举出氯化氢、溴化氢、硫酸、高氯酸等无机酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。
作为化合物(1),可以举出5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(溴甲基)噻唑、2-溴-5-(溴甲基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘甲基)噻唑、2-碘-5-(碘甲基)噻唑等。另外,作为化合物(1)可以举出上述化合物的盐。
对于化合物(1)的使用量,相对于1摩尔的氨,通常为0.2~1摩尔,优选为0.5~1摩尔,更优选为0.66~0.84摩尔。
对于化合物(1)的使用量,相对于1摩尔的甲醛,通常为0.2~1摩尔,优选为0.5~1摩尔,更优选为0.5~0.77摩尔。
在使用以式(1)表示的化合物的盐的情况下,只要考虑该酸加成盐中的酸地决定以式(1)表示的化合物的盐的使用量即可。
碱不包含氨。作为碱,可以举出碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐、及三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱,优选为碳酸氢盐,更优选为碳酸氢钠。
对于碱的使用量,相对于1摩尔的化合物(1),通常为0.9~1.5摩尔,优选为1~1.2摩尔,更优选为1.05~1.15摩尔。
在使用以式(1)表示的化合物的盐的情况下,只要考虑该酸加成盐中的酸地决定碱的使用量即可。
使氨与甲醛反应的工序中的反应温度通常为-20~60℃,优选为-20~50℃,更优选为5~50℃,进一步优选为5~25℃,特别优选为5~15℃。
使氨与甲醛反应的工序也可以在碱、化合物(1)的存在下进行。
获得化合物(2)的工序中的反应温度通常为15~100℃,优选为40~70℃。
获得化合物(2)的工序既可以在常压条件下实施,也可以在0.5MPa(表压)以下的加压条件下实施。
使氨与甲醛反应的工序及获得化合物(2)的工序优选在对于含有化合物(8)的混合物与化合物(1)的反应呈惰性的溶剂中进行。作为溶剂,可以举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇、甲苯、二甲苯等芳香族烃、氯苯、二氯苯等卤代烃、己烷、庚烷、环己烷等脂肪族烃、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚、乙腈、丙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺等非质子性极性溶剂、及水等,也可以组合使用两种以上的溶剂。优选为醇或水,更优选为醇。
对于溶剂的使用量,相对于1重量份的化合物(1),通常为0.5~5重量份,优选为0.7~2.0重量份,更优选为0.95~1.5重量份。
在获得化合物(2)的工序中,根据需要,也可以在三乙基苄基氯化铵、三正辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基溴化铵、四正丁基溴化铵等季铵盐、冠醚等相转移催化剂的存在下进行反应。
通过使含有化合物(8)的混合物与化合物(1)在碱的存在下混合,就可以得到含有化合物(2)的反应混合物。通过将该反应混合物根据需要进行浓缩,就可以取出化合物(2)。在将含有化合物(2)的混合物根据需要浓缩后,混合水及疏水性有机溶剂,进行萃取处理,将所得的有机层浓缩,由此可以取出化合物(2)。
作为疏水性有机溶剂,可以举出氯苯、二氯苯等卤代烃系溶剂、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮、甲苯、二甲苯等芳香族烃等,也可以将两种以上的溶剂组合。
也可以将含有化合物(2)的反应液直接用于下一个工序中。
化合物(2)含有以式(2)表示的化合物的盐,该盐例如为酸加成盐。作为酸加成盐的酸,可以举出与上述相同的酸。
作为化合物(2),可以举出1,3,5-三{(噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪、1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪、1,3,5-三{(2-溴噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪等。另外,作为化合物(2)可以举出上述化合物的盐。
接下来,对使所得的化合物(2)与羟基胺类在酸性条件下反应、制造以式(3)表示的噻唑化合物或其盐(以下有时称作化合物(3)。)的工序(以下有时称作“获得化合物(3)的工序”。)进行说明。
作为羟基胺类,可以举出羟基胺、硫酸羟基胺、盐酸羟基胺等羟基胺盐,优选为硫酸羟基胺或盐酸羟基胺。
羟基胺类既可以直接使用通常市售的物质,也可以使用水溶液等溶液状态的物质。
对于羟基胺类的使用量,相对于1摩尔的化合物(2),通常为0.5~10摩尔,优选为0.5~5摩尔,更优选为0.5~2摩尔。
作为酸,可以举出盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸,优选为盐酸或硫酸。酸也能以水溶液的形式使用。
对于酸的使用量,相对于1摩尔的化合物(2),通常为0.5~10摩尔,优选为0.5~5摩尔。
获得化合物(3)的工序既可以在化合物(2)与酸的混合物中加入羟基胺类,也可以在化合物(2)与羟基胺类的混合物中加入酸。在加入酸或羟基胺类时既可以一次性地加入,也可以连续或间歇地滴入,优选连续或间歇地滴入。
获得化合物(3)的工序优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂,优选使用不会对获得化合物(3)的反应造成影响的有机溶剂与水的混合溶剂或水。
对于水的使用量,相对于1重量份的化合物(2),通常为0.5~10重量份,优选为0.5~5重量份,更优选为0.5~2重量份。
作为有机溶剂,可以举出甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚、或甲醇、乙醇、异丙醇等醇等,优选为甲苯。
对于有机溶剂的使用量,相对于1重量份的化合物(2),通常为0.5~20重量份,优选为1~10重量份,更优选为2~6重量份。
获得化合物(3)的工序的反应温度通常为0~100℃,优选为0~50℃。该工序的反应时间通常为0.5小时~24小时。
反应结束后,将所得的反应液用氢氧化钠等碱水溶液等调整为pH8~14、优选调整为pH10~14,由此使得化合物(3)游离。根据需要加入不溶于水中的有机溶剂而进行萃取处理或过滤,由此可以取出化合物(3)。
在以由式(3)表示的化合物的形式得到化合物(3)的情况下,分离为含有化合物(3)的游离形态的有机层和含有甲醛肟的水溶液,当浓缩所得的有机层时,就可以取出化合物(3)。对分离出的化合物(3)也可以利用重结晶、蒸馏、柱色谱等通常的精制方法进一步精制。
在以由式(3)表示的化合物的盐的形式得到化合物(3)的情况下,在将进行萃取处理而得的有机层与酸的水溶液混合后,进行分液处理,由此得到含有以式(3)表示的化合物的盐的水溶液,将该水溶液根据需要进行浓缩处理,由此就能以由式(3)表示的化合物的盐的形式取出。另外,也可以向含有以式(3)表示的化合物的盐的水溶液中,加入难以溶解以式(3)表示的化合物的盐的不良溶剂,使以式(3)表示的化合物的盐的晶体析出。也可以将含有以式(3)表示的化合物的盐的水溶液直接作为下一工序的原料使用。
作为酸,可以举出盐酸、硫酸、乙酸、甲磺酸等酸的水溶液。作为酸的使用量,是使萃取处理时的水层的pH通常达到2.5~5.5的范围的量,优选为达到3~5的范围的量。
在所得的含有以式(3)表示的化合物的盐的水溶液着色的情况下,也可以利用活性炭等脱色剂对该水溶液进行脱色处理。
化合物(3)包括以式(3)表示的化合物的盐,该盐例如为酸加成盐。作为酸加成盐的酸,可以举出与上述相同的酸。
作为化合物(3),可以举出5-(氨基甲基)噻唑、2-氯-5-(氨基甲基)噻唑、2-溴-5-(氨基甲基)噻唑等。另外,作为化合物(3),可以举出上述化合物的盐。
对于使所得的化合物(3)与以式(5)表示的化合物反应、得到以式(6)表示的化合物或其盐、以及使以式(6)表示的化合物或其盐与胺类或其盐反应而得到以式(7)表示的噻唑化合物或其盐的工序,可以依照日本特开平10-120666号公报等中记载的公知的方法进行。
实施例
以下,利用实施例对本发明进行更详细的说明。而且,在分析中,使用了高效液相色谱(LC)法。
实施例1
向反应容器中加入多聚甲醛(含量:92重量%)25.2重量份及甲醇89.2重量份,在内温15℃以下用4.9小时滴加12重量%的氨/甲醇溶液115重量份。向所得的混合物中依次加入碳酸氢钠45.4重量份、2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量:94.9重量%)95.7重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌7小时,然后在60℃下搅拌1小时,再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇11.5重量份后,在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇120重量份。向所得的浓缩残渣中加入水226重量份及甲苯379重量份,在内温75℃下进行萃取处理,得到含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的甲苯层437重量份。
实施例2
向所得的甲苯层中加入甲苯8.8重量份及水142重量份,继而,用0.5小时加入硫酸羟基胺的水溶液(硫酸盐含量:24重量%)190重量份,得到混合溶液。在将内温保持为20~30℃的同时用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量%的盐酸56.8重量份。在相同温度下搅拌30分钟后,加入27重量%的氢氧化钠水溶液284重量份,将pH设为13.4,进行了分液。分别得到有机层和水层,继而,将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液977重量份(盐酸盐换算含量:9.7重量%、收率:95.2%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为3.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向该甲苯溶液中加入水15.0重量份及27重量%的氢氧化钠水溶液17.0重量份并清洗。再加入水122重量份及35重量%的盐酸49.7重量份,将pH调整为4.16。进行分液,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液251重量份(含量:36.8重量%、收率:92.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。
该水溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.04%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
实施例3
向反应容器中依次加入多聚甲醛(含量:92重量%)25.2重量份、甲醇88.9重量份及碳酸氢钠47.7重量份,冷却到5℃以下后,加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量:96.6重量%)93.5重量份。向所得的混合物中在内温25℃以下用5小时滴加11重量%的氨/甲醇溶液115重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌7小时,然后在60℃下搅拌1小时,再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇11.2重量份后,在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇151重量份。向所得的浓缩残渣中加入水226重量份及甲苯380重量份,在内温75℃下进行萃取处理,得到含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的甲苯层475重量份。
实施例4
向所得的甲苯层中加入水142重量份,继而用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量:24重量%)190重量份,得到混合溶液。在将内温保持为20~30℃的同时用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量%盐酸57.7重量份。在相同温度下搅拌30分钟后,加入27重量%的氢氧化钠水溶液284重量份,将pH设为13.1,进行了分液。分别得到有机层和水层,继而,将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液987重量份(盐酸盐换算含量:9.1重量%、收率:90.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为2.9%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向该甲苯溶液中加入水15.3重量份及27重量%的氢氧化钠水溶液17.5重量份并清洗。再加入水122重量份及35重量%的盐酸49.6重量份,将pH调整为4.16。分液,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液246重量份(含量:36.1重量%、收率:89.2%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。
该水溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.12%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
实施例5
向反应容器中依次加入多聚甲醛(含量:92重量%)25.2重量份、甲醇89.1重量份及碳酸氢钠47.8重量份,冷却到5℃以下后,加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量:96.6重量%)93.5重量份。在内温20℃以下向所得的混合物中用5小时滴加11重量%的氨/甲醇溶液115重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌7小时,然后在60℃下搅拌1小时,再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇11.2重量份后,在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇151重量份。向所得的浓缩残渣中加入水226重量份及甲苯380重量份,在内温75℃下进行萃取处理,得到含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的甲苯层476重量份。
实施例6
向所得的甲苯层中加入水142重量份,继而,用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量:24重量%)190重量份,得到混合溶液。在将内温保持为20~30℃的同时用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量%盐酸56.8重量份。在相同温度下搅拌30分钟后,加入27重量%的氢氧化钠水溶液283重量份,将pH设为13.3,进行了分液。分别得到有机层和水层,继而,将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液981重量份(盐酸盐换算含量:9.2重量%、收率:90.6%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为3.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
实施例7
向反应容器中依次加入多聚甲醛(含量:92重量%)25.2重量份、甲醇88.8重量份、碳酸氢钠47.7重量份及2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量:96.6重量%)93.5重量份。在内温50℃以下向所得的混合物中用5小时滴加11重量%的氨/甲醇溶液115重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌7小时,然后在60℃下搅拌1小时,再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇11.0重量份后,在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇152重量份。向所得的浓缩残渣中加入水226重量份及甲苯380重量份,在内温75℃下进行萃取处理,得到含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的甲苯层476重量份。
实施例8
向所得的甲苯层中加入水142重量份,继而,用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量:24重量%)190重量份,得到混合溶液。在将内温保持为20~30℃的同时用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量%的盐酸57.0重量份。在相同温度下搅拌30分钟后,加入27重量%的氢氧化钠水溶液283重量份,将pH设为13.2,进行了分液。分别得到有机层和水层,继而,将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液990重量份(盐酸盐换算含量:9.1重量%、收率:90.7%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为3.0%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
实施例9
向反应容器中加入多聚甲醛(含量:92重量%)4.0重量份及甲醇14.0重量份,在内温15℃以下用4小时滴加11重量%的氨/甲醇溶液17.1重量份。向所得的混合物中依次加入碳酸氢钠7.1重量份、2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量:94.9重量%)14.8重量份。将所得的混合物在内温50℃下搅拌8小时,然后在60℃下搅拌1小时,再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇2.5重量份后,在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇24.0重量份。向所得的浓缩残渣中加入水35.6重量份及甲苯59.7重量份,在内温75℃下进行萃取处理,得到含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的甲苯层74.6重量份。
实施例10
向所得的甲苯层中,加入甲苯1.4重量份及水22.1重量份,继而,用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量:24重量%)29.6重量份,得到混合溶液。在将内温保持为20~30℃的同时,用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量%的盐酸8.8重量份。在相同温度下搅拌30分钟后,加入27重量%的氢氧化钠水溶液44.4重量份,将pH设为13.3,进行了分液。分别得到有机层和水层,继而,将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液160.0重量份(盐酸盐换算含量:9.3重量%、收率:95.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为3.3%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向所得的该甲苯溶液128.8重量份中加入水2.0重量份及27重量%的氢氧化钠水溶液2.1重量份并清洗。继而加入水15.3重量份及35重量%的盐酸6.5重量份,将pH调整为3.7。分液,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液31.3重量份(含量:36.2重量%、收率:91.5%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。
比较例1
向反应容器中,加入多聚甲醛100重量份(含量:92重量%)、12重量%的氨/甲醇溶液577重量份及2-氯-5-(氯甲基)噻唑177重量份(含量:96.8重量%)。将所得的混合物在内温40℃下搅拌3小时,然后在50℃下搅拌3小时,再在70℃下搅拌1小时。将内温冷却到50℃,向所得的含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的反应混合物中加入甲醇31.8重量份。在减压条件下,从所得的混合物中蒸馏除去甲醇339重量份。向所得的浓缩残渣中加入水427重量份、甲苯715重量份,在内温75℃下进行萃取处理,得到含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的甲苯层914重量份。
比较例2
向所得的甲苯层中加入甲苯17.2重量份及水265重量份,继而,加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量:24重量%)355重量份,得到反应混合溶液。在将内温保持为20~30℃的同时,向所得的反应混合溶液中加入35重量%的盐酸106重量份。在相同温度下搅拌30分钟后,加入27重量%的氢氧化钠水溶液533重量份,将pH调整为13以上,分液,得到有机层和水层。继而,将所得的水层用甲苯萃取3次。将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液1318重量份(含量:12.8重量%、收率:88.4%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为4.8%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向该甲苯溶液中加入水29.3重量份及27重量%的氢氧化钠水溶液31.5重量份并清洗。继而,加入水229重量份及35重量%的盐酸93.2重量份,将pH调整为3.5~4.5。分液,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液455重量份(含量:36.0重量%、收率:85.8%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该水溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.53%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
比较例3
向反应容器中加入多聚甲醛(含量:92重量%)25.2重量份及甲醇88.8重量份,在内温15℃以下用2小时滴加12重量%的氨/甲醇溶液195重量份。向所得的混合物中加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量:94.5重量%)97.0重量份,在内温50℃下搅拌7小时,然后在60℃下搅拌1小时,再在68℃下搅拌2小时。向所得的含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的反应液中加入甲醇11.0重量份后,在减压条件下从所得的混合物中蒸馏除去甲醇157重量份。向所得的浓缩残渣中,加入水226重量份及甲苯380重量份,在内温75℃下进行萃取处理,得到含有1,3,5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1,3,5-六氢三嗪的甲苯层。
比较例4
向所得的甲苯层中加入甲苯8.8重量份及水142重量份,继而,用0.5小时加入羟基胺的硫酸盐水溶液(硫酸盐含量:24重量%)190重量份,得到混合溶液。在将内温保持为20~30℃的同时,用0.5小时向所得的混合溶液中加入35重量%的盐酸56.8重量份。在相同温度下搅拌30分钟后,加入27重量%的氢氧化钠水溶液284重量份,将pH调整为13.03。分液,分别得到有机层和水层。继而,将所得的水层用甲苯萃取3次后,将所得的甲苯层与先前得到的有机层混合,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑的甲苯溶液992重量份(盐酸盐换算含量:8.6重量%、收率:84.1%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该甲苯溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为7.7%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
向该甲苯溶液中加入水15.4重量份及27重量%的氢氧化钠水溶液17.3重量份并清洗。继而,加入水122重量份及35重量%的盐酸52.9重量份,将pH调整为4.03。分液,得到含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液248重量份(含量:34.0重量%、收率:83.5%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准))。该水溶液中的双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.67%(以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准)。
参考例1
向硫酸533重量份中在5℃以下加入O-甲基异脲硫酸盐218重量份,在保持10℃以下的同时向所得的混合物中滴加硝酸283重量份。在相同温度下搅拌6小时,得到O-甲基-N-硝基异脲混酸混合物1033重量份(含量19.2%、收率95%)。
实施例11
在保持10℃以下的同时,将O-甲基-N-硝基异脲混酸混合物269重量份(含量19.2%)滴加到冷却到7℃的水185重量份中。向所得的混合物中,在20℃以下滴加27%的氢氧化钠水溶液551重量份。在加入含有2-氯-5-(氨基甲基)噻唑·盐酸盐的水溶液199重量份(含量:36.2重量%)后,在内温18~24℃下保温42小时。升温到35℃后,过滤。将所得的固体用70℃的水288重量份清洗2次后,干燥,得到O-甲基-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N’-硝基异脲72重量份(收率70.8%、含量96.1%)。
实施例12
向水256g中加入O-甲基-(2-氯-5-噻唑基甲基)-N’-硝基异脲50重量份(含量96.1%)。向所得的混合物中加入甲胺水溶液22.3重量份(含量40%),在15℃下保温3小时。向所得的混合物中依次加入甲基异丙基酮38重量份、27%的氢氧化钠水溶液57重量份,在15℃下搅拌1小时。分液操作后,向水层中加入甲醇7.7重量份。向相同水层中加入30%硫酸79重量份后,冷却到15℃,过滤。将残渣用231重量份的65℃温水清洗。将所得的固体51.2重量份在减压条件下干燥,得到1-(2-氯-5-噻唑基甲基)-3-甲基-2-硝基胍44.5重量份(收率92.5%、含量99.8%)。
产业上的可利用性
根据本发明,可以高收率地得到以式(3)表示的噻唑化合物。另外,可以抑制副产物的生成量。
Claims (7)
1.一种以式(2)表示的化合物或其盐的制造方法,
式(2)中,X1表示氢原子或卤素原子;所述制造方法包括:
使氨与甲醛反应,得到含有以式(8)表示的化合物的混合物,
使所得的含有以式(8)表示的化合物的混合物与以式(1)表示的化合物或其盐在碱的存在下混合,所述碱不包含氨,所述碱为碳酸氢盐;
式(1)中,X1表示与上述相同的意思;X2表示卤素原子,
以式(1)表示的化合物的使用量相对于1摩尔的甲醛为0.5~0.77摩尔,以式(1)表示的化合物的使用量相对于1摩尔的氨为0.66~0.84摩尔。
2.根据权利要求1所述的制造方法,其中,
所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
所述碱的使用量相对于1摩尔的以式(1)表示的化合物为0.9~1.5摩尔。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
所述甲醛的使用量相对于1摩尔的氨为1.0~1.4摩尔。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法,其中,
所述氨与甲醛的反应的反应温度为5~25℃。
6.一种以式(3)表示的化合物或其盐的制造方法,
式(3)中,X1表示氢原子或卤素原子;所述制造方法包括:
利用权利要求1~5中任一项所述的制造方法,得到以式(2)表示的化合物或其盐,使以式(2)表示的化合物或其盐与羟基胺类在酸性条件下反应。
7.一种以式(7)表示的噻唑化合物或其盐的制造方法,
式(7)中,R2表示可以被取代的氨基;所述制造方法包括:
利用权利要求6所述的制造方法,得到以式(3)表示的化合物或其盐,使以式(3)表示的化合物或其盐与以式(5)表示的化合物反应,
式(5)中,R1表示可以被取代的烃基;
得到以式(6)表示的化合物或其盐,
式(6)中,R1及X1表示与上述相同的意思;
使以式(6)表示的化合物或其盐,与胺类或其盐反应。
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