CN101189217A - 生产氨甲基噻唑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种生产式(3)噻唑化合物的方法：其中X1是氢原子或者卤素原子，该方法包括使式(1)化合物与氨和甲醛反应，其中X1如上所述，且X2表示卤素原子，以获得式(2)的六氢三嗪化合物：其中X1如上所述，并使所得六氢三嗪化合物与羟胺在酸性条件下反应。依照该方法，可使用便宜的氨，在工业上有利地生产式(3)噻唑化合物，同时抑制式(4)副产物的形成：其中X1如上所述。

Description

生产氨甲基噻唑化合物的方法
技术领域
本发明涉及生产噻唑化合物的方法。
技术背景
式(3)表示的噻唑化合物：
Figure S2006800198410D00011
可用作药品和农用化学品的中间体(参见例如，JP 7-14916 B)，其中X1表示氢原子或者卤素原子，其代表化合物是2-氯-5-(氨甲基)噻唑。为了生产该化合物，已知有几种方法。例如，(a)一种方法，其中式(1)表示的化合物：
Figure S2006800198410D00012
与六亚甲基四胺反应，然后进行水解(参见例如，JP 4-234864 A和JP 4-21674 A)，其中X1如上面所述，且X2表示卤素原子，(b)一种方法，其中上式(1)表示的化合物与酞酰亚胺钾反应，然后进行肼降解(参见例如，JP 4-234864 A)，(c)一种方法，其中上式(1)表示的化合物与甲酰胺反应，然后进行水解(参见例如，JP 5-286936 A)，以及(d)一种方法，其中上式(1)表示的化合物与氨反应(参见例如，JP4-234864 A和JP 2000-143648 A)。
在所有上述方法(a)至(c)中，式(3)表示的目标噻唑化合物的产率低，且这些方法不能满足工业需求。虽然方法(d)优于方法(a)至(c)，即采用了更便宜的氨，但是还需要进一步改进，因为形成了大量作为副产物的式(4)表示的化合物：
Figure S2006800198410D00021
其中X1如上面所述，即使每摩尔式(1)表示的化合物相应的氨用量为20摩尔或更多，也是如此，并且式(3)表示的目标噻唑化合物的产率因此较低。
发明概述
在上述情况下，本发明人深入进行了研究，开发了生产式(3)表示的噻唑化合物的工业上有利的方法，使用便宜的氨，并抑制作为副产物的式(4)表示的化合物形成。结果，本发明人发现可以通过以下步骤生产式(3)表示的目标噻唑化合物，同时抑制作为副产物的式(4)表示的化合物形成，即，使式(1)表示的化合物与氨和甲醛(同样便宜且容易获得)反应以获得式(2)表示的六氢三嗪化合物：
Figure S2006800198410D00022
其中X1如上面所述，然后将所得式(2)表示的化合物与羟胺在酸性条件下反应。由此完成了本发明。
就是说，本发明提供了生产式(3)表示的噻唑化合物的方法：
Figure S2006800198410D00023
其中X1表示氢原子或者卤素原子，该方法包括以下步骤，使式(1)表示的化合物：
与氨和甲醛反应，其中X1如上所述，且X2表示卤素原子，以获得式(2)表示的六氢三嗪化合物：
Figure S2006800198410D00032
其中X1如上所述，然后使所得式(2)表示的六氢三嗪化合物与羟胺在酸性条件下反应等。
实施本发明的最佳方式
首先说明以下步骤，将式(1)表示的化合物：
Figure S2006800198410D00033
与氨和甲醛反应，其中X1表示氢原子或者卤素原子，且X2表示卤素原子(以下简写为化合物(1))，以得到式(2)表示的六氢三嗪化合物：
其中X1如上所述(以下简写为六氢三嗪化合物(2))。
在化合物(1)的结构式中，X1表示氢原子或者卤素原子，且X2表示卤素原子。卤素原子的例子包括氯原子、溴原子、碘原子等。
化合物(1)的例子包括5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(溴甲基)噻唑、2-溴-5-(溴甲基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘甲基)噻唑、2-碘-5-(碘甲基)噻唑等。
可以按照例如JP 4-234864 A中所述的已知方法生产化合物(1)。
化合物(1)的形式可以是游离化合物或者酸加成盐。酸加成盐中酸的例子包括无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸等)和有机酸(例如醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等)。
作为氨，可以使用氨气或者液态氨。或者，可以使用氨水。此外，可以使用氨溶于有机溶剂(可溶解氨，例如甲醇)中的溶液。从易操作和产率的角度考虑，优选使用氨在有机溶剂中的溶液。
每摩尔化合物(1)相应的氨用量通常可以是1至30摩尔、优选2至15摩尔，更优选2至10摩尔。在酸加成盐用作化合物(1)时，通过考虑酸加成盐中的酸，可以确定氨的用量。
作为甲醛，可以使用甲醛气体。然而，从操作的角度考虑，优选使用多聚甲醛或者甲醛水，更优选使用多聚甲醛。每摩尔化合物(1)的甲醛用量通常是1至10摩尔、优选1至8摩尔，更优选1至5摩尔。此外，优选地，相对于化合物(1)的氨的用量大于甲醛的用量。
反应的温度范围通常是15至100℃，优选20至90℃，且反应通常在大气压力条件或者在0.5兆帕(表压力)或更低的加压条件下进行。
反应可以在没有溶剂的条件下进行，但是优选在对该反应呈惰性的溶剂中进行。溶剂的例子包括醇溶剂(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)、芳烃溶剂(例如甲苯、二甲苯等)、卤代烃溶剂(例如氯苯、二氯苯等)、脂肪烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷等)、醚溶剂(例如二乙醚、四氢呋喃、二烷等)、疏质子极性溶剂(例如乙腈、丙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等)、水等。这些溶剂可以单独使用或者组合使用。优选醇溶剂或者水，更优选醇溶剂。每一重量份化合物(1)所用溶剂的量通常为1至10重量份。
通过将化合物(1)、氨和甲醛混合并接触进行反应，且没有明确限制其混合顺序。例如，可以混合化合物(1)、氨和甲醛，并在预定温度下进行反应，或者预先混合化合物(1)和甲醛，再加入氨与它们反应。或者预先混合氨和甲醛，再加入化合物(1)与它们反应。或者，可以同时将化合物(1)和氨加入甲醛中进行反应，或者可以同时将化合物(1)和甲醛加入氨中进行反应。
如有必要，反应可以在季铵盐(例如三乙基苄基氯化铵、三-正-辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基溴化铵、四-正-丁基溴化铵等)或者相转移催化剂(例如冠醚等)的存在下进行。
可看出，通过该反应，曾经形成下式(5)表示的亚甲基亚胺化合物：
Figure S2006800198410D00051
其中X1如上所述，其是不稳定的中间体，然后通过式(5)表示的亚甲基亚胺化合物的三聚作用生成六氢三嗪化合物(2)。
该反应完成之后，获得包含六氢三嗪化合物(2)的反应混合物，可以通过例如浓缩处理反应混合物来分离六氢三嗪化合物(2)。或者，通过冷却反应混合物或者在部分浓缩处理后冷却反应混合物，六氢三嗪化合物(2)可作为结晶被分离出来。或者，通过向反应混合物或者浓缩处理后的反应混合物中加入水和疏水性有机溶剂以进行萃取，并浓缩所得有机层，可以分离六氢三嗪化合物(2)。或者，六氢三嗪化合物(2)可作为酸加成盐(例如盐酸盐、硫酸盐等)被分离出来。
疏水性有机溶剂的例子包括卤代烃溶剂(例如氯苯、二氯苯等)、酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酮溶剂(例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、芳烃溶剂(例如甲苯、二甲苯等)等。这些溶剂可以单独使用或者组合使用。溶剂用量没有特殊限制。
或者，包含六氢三嗪化合物(2)的反应混合物或者有机层可以用在随后步骤中生产下文所述的式(3)噻唑化合物，而无须从反应混合物中分离六氢三嗪化合物(2)。
如此获得的六氢三嗪化合物(2)的例子包括1，3，5-三{(噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-溴噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪等。
然后说明的步骤是，所得六氢三嗪化合物(2)与羟胺在酸性条件下反应生成式(3)表示的噻唑化合物：
Figure S2006800198410D00061
其中X1如上所述(以下简写为噻唑化合物(3))。
该步骤是六氢三嗪化合物(2)与羟胺在酸性条件下反应以生成噻唑化合物(3)，且通常通过使六氢三嗪化合物(2)与羟胺在酸性条件下接触并混合来进行。
作为羟胺，可以用其游离化合物，或者可以用酸加成盐，例如盐酸羟胺(NH2OH·HCl)和硫酸羟胺(NH2OH)2·H2SO4)。作为这种羟胺，通常使用商业上可获得的羟胺。此外，可以直接使用这种羟胺，或者可以用其溶液，例如水溶液。
相应于每摩尔六氢三嗪化合物(2)，这种羟胺的用量通常为1至30摩尔，优选1至15摩尔，更优选1至10摩尔。
六氢三嗪化合物(2)与羟胺在酸性条件下接触并混合，通常是在水溶液或者水和有机溶剂的混合溶剂中进行。相应于每一重量份六氢三嗪化合物(2)的水或者水和有机溶剂混合溶剂的用量通常为0.5至20重量份。在使用水和有机溶剂的混合物时，水和有机溶剂混合比率没有特殊限制。有机溶剂的例子包括芳烃溶剂(例如甲苯、二甲苯等)、卤代烃溶剂(例如氯苯、二氯苯等)、醚溶剂(例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、醇溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)等。
羟胺在酸性条件下反应时，所用酸的例子包括矿物酸(例如盐酸、硫酸、磷酸等)和有机羧酸(例如乙酸、丙酸、柠檬酸等)。优选矿物酸，更优选盐酸或硫酸。酸的用量没有特殊限制，只要羟胺和六氢三嗪化合物(2)可以在酸性条件下接触并混合即可。
可以将羟胺加入六氢三嗪化合物(2)中，或者可以将六氢三嗪化合物(2)加入羟胺中。羟胺反应的温度通常范围是0至100℃，优选0至50℃。
在羟胺与六氢三嗪化合物(2)在酸性条件下反应之后，如有必要，维持反应混合物预定的时间，可以获得噻唑化合物(3)的酸加成盐溶液，然后通过例如浓缩该溶液，可以分离噻唑化合物(3)的酸加成盐。
羟胺与六氢三嗪化合物(2)在酸性条件下反应时，形成作为羟胺和甲醛的反应产物的甲醛肟或者其三聚体，以及噻唑化合物(3)的酸加成盐。因此优选的是，例如，通过加入碱，如有必要，加入碱性条件下的疏水有机溶剂，萃取上述包含噻唑化合物(3)酸加成盐的溶液，分成包含噻唑化合物(3)的有机层和包含甲醛肟或其三聚体的水层。通过浓缩所得的有机层，可以分离出较高纯度的噻唑化合物(3)。分离的噻唑化合物(3)可以通过与酸(如盐酸)反应转化成酸加成盐(如盐酸盐)，碱的例子包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠等)，碱的用量通常是使上述萃取处理中水层pH范围为8至14，优选10至14。疏水有机溶剂的例子包括芳烃溶剂(例如甲苯、二甲苯等)、卤代烃溶剂(例如氯苯、二氯苯等)、酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，以及酮溶剂(例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)等。这些溶剂可以单独使用或者组合使用。溶剂的用量没有特殊限制。
此外，通过将上述萃取处理获得的包含噻唑化合物(3)的有机层与酸的水溶液混合，接着使混合物分层，获得包含噻唑化合物(3)酸加成盐的水溶液。通过直接浓缩包含噻唑化合物(3)酸加成盐的水溶液，或者部分浓缩该水溶液，可以分离噻唑化合物(3)的酸加成盐。或者，可以向包含噻唑化合物(3)酸加成盐的水溶液中加入几乎不溶解噻唑化合物(3)酸加成盐的不足溶剂(insufficient solvent)，使噻唑化合物(3)酸加成盐结晶沉淀。酸水溶液的例子包括盐酸、硫酸、乙酸、甲磺酸等的水溶液。水溶液的用量使萃取水层的pH范围通常为2.5至5.5，优选3至5。顺便提一下，如果所得包含噻唑化合物(3)酸加成盐的水溶液是有色的，那么该水溶液可以进行脱色，例如，通过向该水溶液中加入脱色剂(如活性碳)。
如此获得的噻唑化合物(3)的例子包括5-(氨甲基)噻唑、2-氯-5-(氨甲基)噻唑、2-溴-5-(氨甲基)噻唑等。
实施例
以下实施例会进一步更详细地说明本发明，但不解释为对范围或者本发明的限制。所有百分比和份数都是按重量计算，除非另有说明。使用高效液相色谱(LC)方法进行分析。
实施例1
向不锈钢高压釜中装入3.69份(含量：92％)多聚甲醛、21.8份12.8％氨/甲醇溶液、1.4份甲醇以及6.96份(含量：97.6％)2-氯-5-(氯甲基)噻唑，搅拌该混合物进行反应，在内部温度40℃下进行3小时，然后在50℃下进行3小时，再在70℃下进行1小时。将所得包含1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物冷却到内部温度50℃，并减压浓缩。向所得浓缩残留物中加入24.4份水，并将该混合物减压浓缩。向所得浓缩残留物中加入28.4份甲苯以在内部温度70℃下进行萃取，从而获得36.5份包含1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的甲苯层，以及水层。向甲苯层加入10.4份水，在2.5小时内加入13.9份硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量：23.8％)。在2小时内向混合物中加入4.2份35％盐酸，同时保持内部温度为20至30℃。混合物在相同温度下保持搅拌30分钟，并进行降解处理。向该混合物中加入20.9份27％氢氧化钠水溶液以调节pH至13.6，并将所得混合物分层以获得有机层和水层。水层用甲苯萃取三次，所得甲苯层与前面得到的有机层合并。在用2.3份14％氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层后，加入9.1份水，再加入3.6份35％重量的盐酸以调节pH至4.6。分离层，并减压浓缩18.1份得到的水层，获得14.7份浓缩残留物。向浓缩残留物中加入水，获得15.7份(含量：41.8％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的产率为87.6％(按2-氯-5-(氯甲基)噻唑计)，双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的产率为0.1％(按2-氯-5-(氯甲基)噻唑计)。
参照实施例1
在玻璃压力釜中加入29.3份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95.7％)、15.8份多聚甲醛(含量：95％)和87.3％份13％氨/甲醇溶液，并在70℃的内部温度下搅拌该混合物3小时，使其反应。反应期间内部压力(表压力)的最大值为0.08兆帕。反应完成后，将包含2-氯-5-(次甲基氨基甲基)噻唑(2-chloro-5-(methylideneaminomethyl)thiazole)的反应混合物冷却至内部温度5℃，过滤收集沉淀的固体。减压干燥所收集的固体，获得21.9份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪。
MS(FD)：m/z 480单各向同性峰(Cl×3同位素模式)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz，δ/ppm)
3.50(brs，2H)，3.82(s，2H)，7.33(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，68MHz，δ/ppm)
48.85，72.34，138.73，139.29，151.71。
实施例2
向烧瓶中加入5份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、15份甲苯和3.2份35％盐酸，该混合物在内部温度60℃下保持搅拌30分钟。将混合物冷却至内部温度35℃，加入18.3份硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量：14％)。向混合物中加入13.2份27％氢氧化钠水溶液以调节pH至12.2，分层后获得包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的甲苯层，以及水层。所得水层用15份甲苯萃取两次，将所得甲苯层与前面得到的包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的甲苯层合并，获得49.4份(含量：8.5％)的包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的甲苯溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的产率为95.1％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
实施例3
向烧瓶中加入28份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、126份甲苯、30.2份水和18.1份35％盐酸，该混合物在内部温度25℃下保持搅拌30分钟。向该混合物中加入59.2份硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量：24％)，该混合物在内部温度25℃下保持搅拌30分钟。向混合物中加入84份27％氢氧化钠水溶液以调节pH至13或更高，分层后获得包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的有机层，和水层。所得水层用甲苯萃取三次，并将所得甲苯层与前面得到的包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的有机层合并。在用11.6份14％氢氧化钠水溶液洗涤该合并的有机层之后，向其中加入41.9份水，再加入17.9份35％盐酸以调节pH至4.6。然后分层，获得包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水层。水层浓缩之后，加入0.3份活性碳进行脱色。滤除活性碳之后加入水，获得84.2份(含量：36.2％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的产率为94.9％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
实施例4
依照实施例3相同的方式，除了用17.1份50％硫酸代替实施例3中的18.1份35％盐酸，获得85.3份(含量：35.7％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的产率为94.4％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
实施例5
向烧瓶中加入28份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、126份甲苯、30.2份水、59.2份硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量：24％)，并向其中逐滴加入18.1份35％盐酸，同时保持内部温度为20至30℃。然后混合物在内部温度25℃下保持搅拌30分钟。然后，向其中加入85份27％氢氧化钠水溶液以调节pH至13或更高，分层以获得包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的有机层，和水层。水层用甲苯萃取三次，并将所得甲苯层与前面得到的有机层合并。合并的有机层用11.5份14％氢氧化钠水溶液洗涤。然后加入41.8份水，再加入17.8份35％盐酸以调节pH至4.7。分离层，浓缩得到的水层，并加入0.3份活性碳进行脱色。滤除活性碳之后加入水，获得84.8份(含量：36.9％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的产率为96.8％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
实施例6
依照实施例5相同的方式，除了用17.1份50％硫酸代替实施例5中的18.1份35％盐酸，获得85.1份(含量：36.1％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的产率为95.2％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
实施例7
向烧瓶中加入5份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、15份甲苯、15份水和3.3份35％盐酸，该混合物在内部温度60℃下保持搅拌30分钟。在冷却混合物至内部温度25℃之后，向其中加入2.3份(含量：97％)盐酸羟胺。向该混合物中加入11.6份27％氢氧化钠水溶液以调节pH至12.3，分层以获得18.3份(含量：17.5％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的甲苯溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的产率为72％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
实施例8
向烧瓶中加入5份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、15份甲苯和3.3份35％盐酸，该混合物在内部温度60℃下保持搅拌30分钟。在冷却混合物至内部温度25℃之后，加入10.6份的硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量：24％)。向该混合物中加入12.4份27％氢氧化钠水溶液以调节pH至12.3，分层以获得18.9份(含量：18.5％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的甲苯溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的产率为75.8％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
实施例9
依照实施例8相同的方式，除了用9份盐酸羟胺水溶液(盐酸盐含量：24％)代替实施例8中的10.6份硫酸羟胺水溶液(硫酸盐含量：24％)，获得18.6份(含量：17.5％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的甲苯溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的产率为70.2％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
实施例10
向烧瓶中加入5份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、15份甲苯和3.2份35％盐酸，该混合物在内部温度60℃下保持搅拌30分钟。在冷却混合物至内部温度35℃之后，向其中加入18.3份的含硫酸羟胺的水溶液(硫酸盐含量：14％)。向该混合物中加入13.2份27％氢氧化钠水溶液以调节pH至12.2，分层以获得18.3份(含量：17.3％)包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的甲苯溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的产率为71.6％(按1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪计)。
对比实施例1
向不锈钢高压釜中装入15.7份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95.7％)和25.4份24％氨/甲醇溶液，并在内部温度70℃下搅拌该混合物3小时进行反应。反应期间内部压力(表压力)的最大值为0.28兆帕。将所得反应混合物转移至另一烧瓶中，并用约15份甲醇洗涤内壁后，减压浓缩反应混合物，获得26.1份浓缩残留物，向该浓缩残留物中加入甲醇，获得228份包含2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的产率为41.4％(按2-氯-5-(氯甲基)噻唑计)，双{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的产率为24.5％(按2-氯-5-(氯甲基)噻唑计)。
工业实用性
依照本发明，可有利于用作药品和农用化学品中间体的噻唑化合物的工业生产，同时抑制副产物的生成。

Claims (8)

1.一种生产式(3)表示的噻唑化合物的方法：
Figure S2006800198410C00011
其中，X1表示氢原子或者卤素原子，该方法包括，使式(1)表示的化合物：
Figure S2006800198410C00012
与氨和甲醛反应，其中X1如上所述，且X2表示卤素原子，从而获得式(2)表示的六氢三嗪化合物：
Figure S2006800198410C00013
其中，X1如上所述，然后使所得式(2)表示的六氢三嗪化合物与羟胺在酸性条件下反应。
2.权利要求1的方法，其中每摩尔式(2)表示的六氢三嗪化合物相应的羟胺用量为1至10摩尔。
3.权利要求1的方法，其中甲醛为多聚甲醛或者甲醛水形式。
4.权利要求1的方法，其中每摩尔式(1)表示的化合物相应的甲醛用量为1至10摩尔。
5.权利要求1的方法，其中每摩尔式(1)表示的化合物相应的氨用量为2至10摩尔。
6.权利要求1的方法，其中，在式(2)表示的六氢三嗪化合物与羟胺反应之后，用疏水性有机溶剂在碱性条件下萃取该反应混合物，以分离包含式(3)表示的噻唑化合物的有机层。
7.一种生产式(3)表示的噻唑化合物的方法：
Figure S2006800198410C00021
其中，X1如上所述，该方法包括，使式(2)表示的六氢三嗪化合物：
Figure S2006800198410C00022
与羟胺在酸性条件下反应，其中，X1如上所述。
8.权利要求7的方法，其中，在式(2)表示的六氢三嗪化合物与羟胺反应之后，用疏水性有机溶剂在碱性条件下萃取该反应混合物，以分离包含式(3)表示的噻唑化合物的有机层。
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