CN1968938B - 一种通过氨甲基化反应来制备噻唑的方法 - Google Patents

一种通过氨甲基化反应来制备噻唑的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备式(3)噻唑化合物(其中X1代表一个氢原子或一个卤素原子)的方法：包括将式(1)化合物(其中X1如上所定义，X2代表一个卤素原子)与氨和甲醛反应得到一种式(2)六氢三嗪化合物(其中X1如上所定义)，然后水解式(2)化合物。

Description

一种通过氨甲基化反应来制备噻唑的方法
技术领域
本发明涉及一种制备噻唑化合物的方法。
技术背景
式(3)的噻唑化合物：
其中X1代表一个氢原子或一个卤素原子，典型的有2-氯-5-(氨甲基)噻唑，是一类用于制药和农用化学品的有效中间体(参见例如JP 7-14916B)。已经知道有多种制备噻唑化合物的方法。例如(a)一种式(1)化合物：
其中X1如上所定义，X2代表一个卤素原子，与六亚甲基四胺反应，然后再水解(参见例如JP 4-234864A和JP 4-21674A)；(b)一种式(1)化合物与酞亚胺钾反应，然后再肼解(参见例如JP 4-234864A)；(c)一种式(1)化合物与甲酰胺反应，然后再水解(参见例如JP5-286936A)；和(d)式(1)化合物与氨反应(参见例如JP 4-234864A和JP 2000-143648A)。
然而从工业角度看，上述方法(a)-(c)并不能令人满意，因为作为目标产物的式(3)噻唑化合物的产率在这些方法中很低。尽管价廉氨的使用使上述方法(d)优于方法(a)-(c)，但由于即便使用20mol的氨-相当于式(1)化合物的一半量或更多，仍生成大量的副产物-式(4)化合物：
Figure G200580019523XD00021
其中X1如上所定义，从而使目标式(3)噻唑化合物的产率不高。因此期望进一步改进噻唑化合物的制备方法。
发明公开的内容
在此情况下，本发明的发明人一直致力于采用价廉的氨并抑制副产物(即式(4)化合物)形成的研究，以便开发出一种具有工业优势的制备式(3)噻唑化合物的方法。研究结果发现，将式(1)化合物与氨和甲醛(也是一种价廉易得的化合物)反应得到一种新颖的式(2)六氢三嗪化合物：
Figure G200580019523XD00022
其中X1如上所定义，然后水解式(2)六氢三嗪化合物，便可在抑制副产物(式(4)化合物)形成的情况下制备出目标噻唑化合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供了一种制备式(3)噻唑化合物的方法，
Figure G200580019523XD00023
其中X1如上所定义，包括步骤：
将式(1)化合物：
其中X1代表一个氢原子、或一个卤素原子，X2代表一个卤素原子，与氨和甲醛反应得到一种式(2)六氢三嗪化合物：
Figure G200580019523XD00032
其中X1如上所定义，然后水解所得的式(2)六氢三嗪化合物。
实施本发明的最佳方式
首先，式(1)化合物：
其中X1代表一个氢原子或一个卤素原子，X2代表一个卤素原子(在下文中简写成化合物(1))，与氨和甲醛反应得到一种式(2)六氢三嗪化合物：
Figure G200580019523XD00041
其中X1如上所定义(在下文中简写成六氢三嗪化合物(2))。对该反应步骤的解释如下。
在化合物(1)中，X1代表一个氢原子或一个卤素原子，X2代表一个卤素原子。卤素原子的实例包括氯原子、溴原子、碘原子等。
化合物(1)的实例包括，例如5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(氯甲基)噻唑、2-氯-5-(溴甲基)噻唑、2-溴-5-(溴甲基)噻唑、2-氯-5-(碘甲基)噻唑、2-溴-5-(碘甲基)噻唑、2-碘-5-(碘甲基)噻唑等。
可按照已知的方法来制备化合物(1)，例如JP 4-234864 A中所描述的方法。
化合物(1)可以是独立的形式，或是酸加成盐的形式使用。酸加成盐中酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸等；有机酸如乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等。
作为反应物氨，可使用氨气或液态氨。另外也可使用氨水、溶于有机溶剂的氨溶液(有机溶剂要能溶解氨，如甲醇)。从易于操作和收率两方面考虑，优选使用溶于有机溶剂的氨溶液。
相对于每摩尔化合物(1)，氨的用量一般为1-30摩尔，优选2-15摩尔，更优选2-10摩尔。当使用酸加成盐形式的化合物(1)时，可依据酸加成盐中的酸来确定氨的使用量。
作为反应物甲醛，可使用甲醛气体，但从操作角度看，优选使用多聚甲醛或甲醛水溶液，更优选使用多聚甲醛。相对于每摩尔化合物(1)，甲醛的用量一般为1-10摩尔，优选1-8摩尔，更优选1-5摩尔。另外，相对于每摩尔化合物(1)，优选甲醛的使用量小于氨的使用量。
反应温度通常为15-100℃，优选20-90℃。反应通常在大气压或不高于0.5MPa(表压)的压力下进行。
反应可以在没有溶剂的情况下进行，但优选在惰性溶剂中进行。溶剂的实例包括，例如，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；芳烃如甲苯、二甲苯等；卤代烃如氯苯、二氯苯等；脂肪族烃如己烷、庚烷、环己烷等；醚如二乙醚、四氢呋喃、二恶烷等；质子惰性极性溶剂如乙腈、丙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等；和水。它们可以单独使用或混合使用。优选醇和水，更优选醇。按每份重量的化合物(1)计，溶剂的使用量一般为1-10份。
通常将化合物(1)与氨和甲醛接触混合来进行反应，对它们的混合顺序没有特别限定.例如，化合物(1)可与氨和甲醛混合，在给定温度下进行反应，或化合物(1)先与甲醛混合，再加入到氨中进行反应.也可以选择先将氨与甲醛混合，再将化合物(1)加入到该混合物中进行反应.另外，可将化合物(1)与氨同时加入到甲醛中进行反应.也可将化合物(1)与甲醛同时加入到氨中进行反应.
如果需要，反应可在季铵盐如三乙基苄基氯化铵、三正辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基溴化铵、四正丁基溴化铵或类似季铵盐的存在下进行；或在相转移催化剂如冠醚或类似化合物的存在下进行。
一般认为该反应形成了一种式(5)所示的不稳定中间体亚甲基亚胺：
Figure G200580019523XD00051
其中X1如上所定义，然后亚甲基亚胺三聚得到六氢三嗪化合物(2)。
反应完成后得到含有六氢三嗪化合物(2)的反应混合物，可通过例如浓缩反应混合物的方法来分离得到六氢三嗪化合物(2)。也可选择冷却反应混合物或部分浓缩后的反应混合物来分离得到六氢三嗪化合物(2)晶体。另外，可向反应混合物或浓缩后的反应混合物中加入水或疏水的有机溶剂，对混合物进行萃取处理，然后浓缩所得的有机层，从而分离得到六氢三嗪化合物(2)。另外，也可以分离得到酸加成盐形式的六氢三嗪化合物(2)，如盐酸盐、硫酸盐或类似的酸加成盐形式的六氢三嗪化合物(2)。
疏水有机溶剂的实例包括卤代烃如氯苯、二氯苯等；酯如醋酸乙酯、醋酸丁酯等；酮如甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮等；和芳族烃如甲苯、二甲苯等。它们可以单独使用或混合使用。对它们的使用量没有特别限定。
可选择不从反应混合物中分离出六氢三嗪化合物(2)，直接将含有六氢三嗪化合物(2)的反应混合物或有机层用于下文所描述的后续加氢步骤。
所获得的六氢三嗪化合物(2)实例包括，例如，1，3，5-三{(噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-溴噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪等。
其次，水解所得的六氢三嗪化合物(2)可制备出式(3)噻唑化合物：
Figure G200580019523XD00061
其中X1如上所述(在下文中简写成噻唑化合物(3))。对该反应步骤的解释如下。
该步骤是将前步所得的六氢三嗪化合物(2)进行水解使其转变成噻唑化合物(3)，进行反应时通常是将六氢三嗪化合物(2)与一种酸的水溶液混合并使它们互相接触。酸的水溶液的实例包括，例如，盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、硝酸水溶液等。优选盐酸水溶液或硫酸水溶液。对水溶液中酸的浓度没有特别限定。按每摩尔六氢三嗪化合物(2)计，酸的使用量通常为1-30摩尔，优选3-15摩尔。
如上所述，前步所形成的六氢三嗪化合物(2)可从反应混合物中分离后再水解，或直接将含有六氢三嗪化合物(2)的反应混合物或有机层进行水解而不分离出六氢三嗪化合物(2)。
水解温度通常为10-100℃，优选为25-70℃。
六氢三嗪化合物(2)在水解过程中会形成副产物甲醛。为了便于脱除副产物甲醛，优选在低级醇化合物的存在下水解六氢三嗪化合物(2)，从而使形成的甲醛副产物转变成缩醛。低级醇化合物的实例包括，例如，含有1-4个碳原子的低级醇化合物如甲醇、乙醇等。按每摩尔六氢三嗪化合物(2)计，低级醇化合物的使用量通常不小于1.5摩尔，优选不小于2摩尔，更优选不小于2.5摩尔，对使用量的上限没有特别限定。当直接使用含有六氢三嗪化合物(2)的反应混合物，并且反应混合物中有低级醇化合物时，可根据它们在反应混合物中的量来确定低级醇化合物的使用量。另外，有些时候，反应混合物中还残留有甲醛。此时，低级醇混合物的使用量不仅要足以使作为副产物生成的甲醛转变成缩醛，而且要足以使反应混合物中残留的甲醛转变成缩醛。当然，六氢三嗪化合物(2)水解以后，甲醛可以转变成缩醛。
水解完成后，可通过例如浓缩的方法来分离噻唑化合物(3)或其酸加成盐。也可选择另一种方式来分离噻唑化合物(3)：浓缩反应混合物，加入一种碱的水溶液和疏水有机溶剂对混合物进行萃取处理，再浓缩所得的有机层。碱水溶液的实例包括碱金属氢氧化物的水溶液，如氢氧化钠水溶液，或类似的碱水溶液。碱水溶液的使用量根据萃取后水层的pH值来确定，一般应使水层的pH在8-14范围内，优选10-14。
另外，噻唑化合物(3)的酸加成盐的分离方法为，将上述萃取所得的有机层与一种酸的水溶液混合，分离水层和有机层，得到含有噻唑化合物(3)酸加成盐的水溶液，任选，对该水溶液进行部分浓缩。另外，可向上述水溶液中加入一种几乎不溶解噻唑化合物(3)酸加成盐的不充分溶解溶剂，使噻唑化合物(3)酸加成盐的晶体沉淀出来。酸的水溶液的实例包括一种酸如盐酸、硫酸、醋酸、甲基磺酸，或类似的酸水溶液。水溶液的使用量根据萃取后水层的pH值来确定，一般应使水层的pH在2.5-5.5范围内，优选3-5。如果用此法获得的含有噻唑化合物(3)酸加成盐的水溶液带有颜色，则可对溶液进行脱色处理，例如向中溶液中加入脱色剂如活性碳进行处理。
如此获得的噻唑化合物(3)的实例包括5-(氨甲基)噻唑、2-氯-5-(氨甲基)噻唑、2-溴-5-(氨甲基)噻唑等。
下述实施例将进一步详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。实施例中采用高效液相色谱来进行分析；以2-氯-5-(氯甲基)噻唑为基准来计算收率和回收率。除非另外指明，下述实施例中所有份数和百分数均指重量分数和重量百分数。
实施例1
在一个玻璃高压反应釜中，加入95.3份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.5％)、51.9份多聚甲醛(含量：95％)和311份浓度为12％的氨甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时.反应期间最大釜压为0.09MPa(表压).用150份的甲醇冲洗高压反应釜，将所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，用氮气鼓泡15分钟以排除反应混合物中残留的氨，然后减压浓缩蒸馏除去60份的甲醇.向所得的浓缩残留物中加入60份甲醇和188份35％的盐酸，混合物在60℃的釜内温度下回流1.5小时.将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得246份浓缩的残留物.向该浓缩残留物中加入57.5份水、282份甲基·异丁基酮和367份27％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层.用甲基·异丁基酮进一步萃取水层3次，将所得的甲基·异丁基酮层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液.2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为91.2％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为2.8％.
用33.6份14％的氢氧化钠溶液对所得的含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液进行洗涤，再加入100份水和55.7份35％的盐酸调节pH至3.3。然后分离出水层，所得的230份水层经减压浓缩得到194份浓缩残留物。向该浓缩后的残留物中加入1份活性炭并在室温下搅拌1小时。从溶液中滤出活性炭并用约10份水冲洗得到204份含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的含量为42.4％，收率为85.2％。
实施例2
在一个玻璃高压反应釜中，加入16.7份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95.7％)、9.04份多聚甲醛(含量：95％)和16.7份甲醇，并调节反应釜内温度为70℃。逐滴加入57.9份重浓度为14％的甲醇水溶液1小时。滴加完成后，混合物在同样的温度下反应3小时。反应期间最大釜压为0.15MPa。用50份的甲醇冲洗高压反应釜，将由此获得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，减压浓缩得到42.7份浓缩残余物。向该浓缩残留物中加入73.2份甲醇和32.8份35％的盐酸，混合物在60℃的釜内温度下回流1.5小时。将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得42.2份浓缩的残留物。在该浓缩残留物中加入49份甲基·异丁基酮和69份27％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层。用甲基·异丁基酮进一步萃取水层3次，将所得的甲基·异丁基酮层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为87.1％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为1.2％。
实施例3
在一个玻璃高压反应釜中，加入16.8份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95.6％)、9.05份多聚甲醛(含量：95％)和135份浓度为24％的氨甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时。反应期间最大釜压为0.37MPa(表压)。用20份甲醇冲洗高压反应釜，将所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，经减压浓缩得到40份浓缩残留物。向浓缩残留物中加入73.2份甲醇和32.8份35％的盐酸，混合物在约60℃的釜内温度下回流1.5小时。将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得41.7份浓缩残留物。向该浓缩残留物中加入49份甲苯和51.8份30％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层。用甲苯进一步萃取水层3次，将所得的甲苯层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为93.3％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为2.6％。
用5.8份14％的氢氧化钠溶液对所得的含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液进行洗涤，再加入17.5份水和9份35％的盐酸调节pH至4.9，得到38.9份含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的水溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑盐酸盐的含量为38.6％，收率为85.1％。
实施例4
在一个玻璃高压反应釜中，加入16.6份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.5％)、9.04份多聚甲醛(含量：95％)和54.1份浓度为10.5％的氨的甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时.反应期间最大釜压为0.08MPa(表压).用60份的甲醇冲洗高压反应釜，将所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，经减压浓缩得到40份浓缩残留物.向浓缩残留物中加入73.2份甲醇和32.8份35％的盐酸，混合物在60℃的釜内温度下回流1.5小时.将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得42.8份浓缩残留物.在此浓缩残留物中加入11.4份水、49份甲基·异丁基酮和60.9份27％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层.用甲基·异丁基酮进一步萃取水层3次，将所得的甲基·异丁基酮层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液.2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为91.2％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为2.0％.
实施例5
在一个玻璃高压反应釜中，加入29份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.5％)、10.5份多聚甲醛(含量：95％)和94.6份浓度为9％的氨甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时。反应期间最大釜压为0.09MPa(表压)。用60份甲醇冲洗高压反应釜，将所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，经减压浓缩得到57.8份浓缩残留物。在浓缩残留物中加入128份甲醇和57。4份35％的盐酸，混合物在60℃的釜内温度下回流1.5小时。将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得75.1份浓缩残留物。在此浓缩残留物中加入20份水、85.7份甲基·异丁基酮和113.5份27％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层。用甲基·异丁基酮进一步萃取水层，将所得的甲基·异丁基酮层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为86.2％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为4.3％。
实施例6
在一个玻璃高压反应釜中，加入10.6份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95％)、2.3份多聚甲醛(含量：95％)和30.5份浓度为10％的氨的甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时。反应期间最大釜压为0.10MPa(表压)。用30份甲醇冲洗高压反应釜，将所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，经减压蒸浓缩得到27.1份浓缩残留物。在浓缩残留物中加入45.8份甲醇和11.8份35％的盐酸，混合物在60℃的釜内温度下回流1.5小时。将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得35.8份浓缩残留物。在此浓缩残留物中加入30.6份甲基·异丁基酮和24.5份的30％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层。用甲基·异丁基酮进一步萃取水层3次，将所得的甲基·异丁基酮层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为80.1％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为8.9％。
实施例7
在一个玻璃高压反应釜中，加入16.7份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95.7％)、23.2份甲醛水溶液(含量：37％)和30.9份浓度为21％的氨甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时.反应期间最大釜压为0.05MPa(表压).用60份甲醇冲洗高压反应釜，将所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，经减压浓缩得到50.9份浓缩残留物.在浓缩残留物中加入73.2份甲醇和32.8份35％的盐酸，混合物在60℃的釜内温度下回流1.5小时.将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得52.5份浓缩残留物.在此浓缩残留物中加入49份甲基·异丁基酮和67.3份27％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层.用甲基·异丁基酮进一步萃取水层3次，将所得的甲基·异丁基酮层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液.2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为87.5％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为2.2％.
实施例8
在一个玻璃高压反应釜中，加入29.3份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95.7％)、15.8份多聚甲醛(含量：37wt％)和87.3份浓度为13％的氨甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时。反应期间最大釜压为0.08MPa(表压)。反应完成后，将含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物的釜内温度冷却至5℃，沉淀出一种固体，过滤收集该固体。所得固体经减压蒸馏干燥得到21.9份1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪。MS(FD)：单一同位素峰出现在m/z 480(Cl×3的同位素谱图)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz，δ/ppm)
3.50(brs，2H)，3.82(s，2H)，7.33(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，68MHz，δ/ppm)
48.85，72.34，138.73，139.29，151.71
在甲醇中用盐酸对所得的1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪进行水解得到2-氯-5-(氨甲基)噻唑。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为65.9％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为0.5％。
实施例9
在一个不锈钢高压反应釜中，加入15.5份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.5％)、8.7份多聚甲醛(含量：92％)和24.4份浓度为24％的氨甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时。反应期间最大釜压为0.02MPa(表压)。用大约15份甲醇冲洗高压反应釜，将由此获得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，经减压浓缩得到45.2份浓缩残留物。在浓缩残留物中加入甲醇至溶液体积达到228份，然后加入32.5份35％的盐酸，混合物在50℃的釜内温度下搅拌0.5小时，然后冷却到室温，加入水得到260.2份含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的水溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为93.3％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为2.0％。
对比例1
在一个不锈钢高压反应釜中，加入15.7份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95.7％)和25.4份浓度为24％的氨甲醇溶液，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应3小时.反应期间最大釜压为0.28MPa(表压).用约15份甲醇冲洗高压反应釜，将所得得的反应混合物移入另一个四颈烧瓶中，经减压浓缩得到26.1份浓缩残留物.在浓缩残留物中加入甲醇得到228份含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液.2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为41.4％，而二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为24.5％.
实施例10
在一个玻璃高压反应釜中，加入29.3份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：95.7％)、15.8份多聚甲醛(含量：95％)、56.9份浓度为20％的氨甲醇溶液和43.9份甲苯，该混合物在搅拌和70℃的釜内温度下反应5小时。反应期间最大釜压为0.09MPa(表压)。用46份的甲醇冲洗高压反应釜，将所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，经减压浓缩到162.4份浓缩残留物。在浓缩残留物中加入23.6份甲醇和57.4份35％的盐酸，混合物在60℃的釜内温度下回流1.5小时。将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得74.3份浓缩残留物。在此浓缩残留物中加入20份水、85.7份甲基·异丁基酮、108.2份27％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层。用甲苯进一步萃取水层3次，将所得的甲苯层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为92.3％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为2.2％。
由于从收率可计算出，经甲苯萃取后的水层中含有2.5％的2-氯-5-(氨甲基)噻唑可用于计算收率，因此2-氯-5-(氨甲基)噻唑的反应收率为94.8％。
实施例11
在一个玻璃高压反应釜中，加入15.8份多聚甲醛(含量：95％)和94.6份浓度为12％的氨甲醇溶液。在室温下，向此混合物中加入29份2-氯-5-(氯甲基)噻唑(含量：96.6％)，所得混合物先在搅拌和40℃的釜内温度下反应3小时，然后在50℃的釜内温度下反应3小时，进一步在70℃的的釜内温度下反应1小时。反应期间最大釜压为0.09MPa(表压)。用60份甲醇冲洗高压反应釜，将所得的含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪的反应混合物移入一个四颈烧瓶中，经减压浓缩得到87.9份浓缩残留物。在浓缩残留物中加入101份水，混合物再经减压浓缩得到146.9份浓缩残留物。在此浓缩残留物中加入117份甲苯，在75℃的釜内温度下进行萃取处理，得到149份甲苯层和水层。用HPLC对甲苯层进行分析，表明甲苯层含有1，3，5-三{(2-氯噻唑-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、2-氯-5-(氨甲基)噻唑和二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺，它们的收率分别为91.8％、2.7％和2.1％。
在搅拌下，向148.6份所得甲苯层中加入21.5份35％的盐酸，然后静置使其分成一个油层和一个水层。在油层中加入1.2份水对混合物进行萃取，将所得水层与此前所得的水层混合。在混合后的水层中加入39.5份甲醇，混合物在60℃的釜内温度下回流1.5小时，。将混合物冷却到釜内温度不高于40℃，然后减压浓缩获得38.9份浓缩残留物。在此浓缩残留物中加入20份水、82.6份的甲苯和35份27％的氢氧化钠水溶液调节pH至13，对混合物进行萃取处理，得到一个有机层和一个水层。用甲苯进一步萃取水层3次，将所得的甲苯层与此前所得的有机层混合而得到含有2-氯-5-(氨甲基)噻唑的溶液。2-氯-5-(氨甲基)噻唑的收率为87.2％，二{(2-氯噻唑-5-基)甲基}胺的收率为1.9％。
工业应用
根据本发明，用作制药和农用化学品中间体的式(3)噻唑化合物可以通过抑制式(4)副产物的形成而更好地进行工业化制备。

Claims (9)

1.一种制备式(3)噻唑化合物的方法：
其中X1代表氢原子或卤素原子，包括步骤：
将式(1)化合物：
其中X1如上所定义，X2代表卤素原子，与氨和甲醛反应得到一种式(2)六氢三嗪化合物：
其中X1如上所定义，甲醛的用量按每摩尔式(1)化合物计为1-10摩尔，氨的用量按每摩尔式(1)化合物计为2-10摩尔；
然后水解得到的式(2)六氢三嗪化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的甲醛是多聚甲醛或甲醛水溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的水解是使式(2)的六氢三嗪化合物与酸的水溶液接触。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的水解是在含有1-4个碳原子的醇化合物的存在下进行的。
5.一种式(2)六氢三嗪化合物或其酸加成盐：
Figure F200580019523XC00021
其中X1代表氢原子或卤素原子。
6.一种制备式(2)六氢三嗪化合物的方法：
其中X1代表氢原子或卤素原子，
包括将式(1)化合物与氨和甲醛反应：
其中X1如上所定义，X2代表卤素原子，
其中甲醛的用量按每摩尔式(1)化合物计为1-10摩尔，氨的用量按每摩尔式(1)化合物计为2-10摩尔。
7.一种制备式(3)噻唑化合物的方法：
Figure F200580019523XC00031
其中X1代表卤素原子或氢原子，包括水解式(2)的六氢三嗪化合物：
其中X1如上所定义。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的水解是使式(2)的六氢三嗪化合物与酸的水溶液接触。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的水解是在含有1-4个碳原子的醇化合物的存在下进行的。
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