CN101370765B - 选择性制备伯胺化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了式(3)所示伯胺化合物的制备方法：
Figure B2006800526171A00011
其中Ar如以下定义，其特征在于式(1)所示卤素化合物与氨和甲醛相互反应，其中Ar代表未取代的芳基，例如苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基或嘧啶基，或用1～3个取代基取代该未取代的芳基所得到的芳基；以及X代表卤原子，由此得到式(2)所示六氢三嗪化合物：

Description

选择性制备伯胺化合物的方法
技术领域
本发明涉及选择性制备伯胺化合物的方法。
背景技术
迄今为止，已报道了许多选择性合成伯胺化合物的方法，其实例包括利用邻苯二甲酰亚胺的加布里埃耳(Gabriel)反应(例如非专利文献1)及其相关反应(例如非专利文献2)、使用六亚甲基四胺的德勒平(Delepine)反应(例如非专利文献3)等。然而，从工业角度看，这些方法还不完全令人满意，因为它们需要使用昂贵的胺化剂或复杂的分解过程。尽管包括使用廉价的氨作为胺化剂的合成方法在工业上是有用的，但该方法难以抑制仲胺的产生，而且需要20倍或更多摩尔量的氨来选择性获得伯胺(专利文献1)。在这种情况下，有人提出利用芳香醛的共存来抑制仲胺产生的方法(专利文献2)。然而，该方法需要分离和回收芳香醛，因而不能令人满意。
非专利文献1：Angew.Chem.Int.Ed.Engl.Vol.7，919(1968)
非专利文献2：Synthesis 122(1990)
非专利文献3：Synthesis 161(1979)
专利文献1：美国专利第2608584号、JP-B 32-6256
专利文献2：日本专利第2908510号
发明内容
本发明要解决的问题
在前文所述情况下，本发明的发明人研究和开发了在工业上有利地制备伯胺化合物的方法，所述方法包括使用廉价氨，并能抑制种胺副产物的产生。结果，他们发现可通过以下方法制备所需的伯胺化合物：使卤素化合物与廉价、易得的氨和甲醛反应，以使卤素化合物转化为六氢三嗪化合物，然后对六氢三嗪化合物进行分解处理。这样就完成了本发明。
解决上述问题的手段
本发明提供了式(3)所示伯胺化合物的制备方法：
Figure S2006800526171D00021
其中Ar同下面的定义，所述方法包括使式(1)所示卤素化合物与氨及甲醛反应
Figure S2006800526171D00022
其中Ar代表芳基，其选自苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基和苯并咪唑基，所述Ar可具有1至3个相同或不同的取代基，所述取代基独立地为卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷二氧基(loweralkylenedioxy group)、硝基、氰基或二(低级烷基)氨基，X代表卤原子，得到式(2)所示六氢三嗪化合物：
Figure S2006800526171D00023
其中Ar的定义同上，对式(2)所示六氢三嗪化合物进行分解处理。
本发明效果
根据本发明，有可能在工业上有利地由卤素化合物和氨选择性地制备伯胺化合物。
本发明的最佳实施方式
首先阐述式(1)所示卤素化合物与氨和甲醛反应得到式(2)所示六氢三嗪化合物(以下称为六氢三嗪化合物(2))的步骤。
在卤素化合物(1)的式中，Ar表示的芳基可具有1～3个取代基。取代基的例子包括卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷二氧基、硝基、氰基和二(低级烷基)氨基。卤原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低级烷基、低级烷氧基和二(低级烷基)氨基的低级烷基部分的例子包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。低级亚烷二氧基的例子包括亚甲二氧基、亚乙二氧基等。X表示的卤原子的例子包括氯原子、溴原子、碘原子等。
卤素化合物(1)的例子包括苄基氯、2-氯苄基氯、3-氯苄基氯、4-氯苄基氯、2-氟苄基氯、3-氟苄基氯、4-氟苄基氯、2，4-二氯苄基氯、3，4-二氯苄基氯、2，6-二氯苄基氯、2，4-二氟苄基氯、3，4-二氟苄基氯、2，6-二氟苄基氯、4-甲基苄基氯、4-乙基苄基氯、2，4-二甲基苄基氯、4-叔丁基苄基氯、3-甲氧基苄基氯、4-甲氧基苄基氯、4-氰基苄基氯、3-硝基苄基氯、4-N，N-二甲基氨基-3-氟苄基氯、苄基溴、2-氯苄基溴、3-氯苄基溴、4-氯苄基溴、2-氟苄基溴、3-氟苄基溴、4-氟苄基溴、2，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苄基溴、2，6-二氯苄基溴、2，6-二氟苄基溴、4-甲基苄基溴、4-乙基苄基溴、2，4-二甲基苄基溴、4-叔丁基苄基溴、3-甲氧基苄基溴、4-甲氧基苄基溴、4-氰基苄基溴、1-氯甲基萘、1-氯甲基-2-甲基萘、2-萘基氯(naphthylchloride)、1-萘基溴、2-萘基溴、2-氯甲基吡啶、3-氯甲基吡啶、4-氯甲基吡啶、2-氯-3-氯甲基吡啶、2-氯-4-氯甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯-6-氯甲基吡啶、3-氯-2-氯甲基吡啶、3-氯-4-氯甲基吡啶、3-氯-5-氯甲基吡啶、3-氯-6-氯甲基吡啶、4-氯-2-氯甲基吡啶、4-氯-3-氯甲基吡啶、4-氯-5-氯甲基吡啶、4-氯-6-氯甲基吡啶、3-溴甲基吡啶、2-氯-5-溴甲基吡啶、2-溴-5-溴甲基吡啶、3-碘甲基吡啶、2-氯-5-碘甲基吡啶、2-碘-5-碘甲基吡啶、3-氯甲基呋喃、2-氯-5-(氯甲基)噻吩、2-氯甲基吡咯、3-氯甲基吡咯、2-(氯甲基)噁唑、4-(氯甲基)噁唑、5-(氯甲基)异噁唑、5-(氯甲基)异噻唑、4-(氯甲基)异噻唑、4-(氯甲基)-1H-咪唑、2-(氯甲基)-1H-咪唑、5-(氯甲基)吡唑、4-(氯甲基)吡唑、4-(氯甲基)哒嗪、5-(氯甲基)嘧啶、2-(氯甲基)吡嗪、2-(氯甲基)喹啉、7-氯-2-氯甲基喹啉、2-氯-3-氯甲基喹啉、2-(氯甲基)-3-甲基喹喔啉、2-氯甲基苯并咪唑、2-氯甲基-5-氯苯并咪唑、3，4-亚甲二氧基苄基氯等。
就氨而言，可使用氨气或液氨。或者，可使用氨水，或者也可使用氨在有机溶剂中的溶液，其通过使氨溶解于能溶解氨的溶剂(如甲醇)中制备。
以每摩尔卤素化合物(1)计，氨的用量通常为1至30摩尔，优选为2至25摩尔，更优选为2至10摩尔。
就甲醛而言，可使用甲醛气体。从便于操作的角度考虑，优选使用低聚甲醛或福尔马林。相对于每摩尔卤素化合物(1)，甲醛的用量通常为1至10摩尔，优选为1至8摩尔，更优选为1至5摩尔。氨相对于卤素化合物(1)的用量优选高于甲醛相对于卤素化合物(1)的用量。
反应温度通常为15℃至100℃，优选为20℃至90℃。通常在常压或0.5MPa(表压)或以下的加压条件下进行反应。
虽然反应可在无溶剂存在的情况下进行，但该反应优选在惰性溶剂中进行。这种溶剂的例子包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；芳烃溶剂，如甲苯、二甲苯等；卤代烃溶剂，如氯苯、二氯苯等；脂族烃溶剂，如己烷、庚烷、环己烷等；醚溶剂，如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；非质子极性溶剂，如乙腈、丙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等；以及水，所述溶剂可以是单一溶剂或溶剂混合物。其中，优选醇溶剂和水，更优选醇溶剂。相对于每重量份卤素化合物(1)计，溶剂的用量通常为1至10重量份。
通过以下方式实施反应：将卤素化合物(1)与氨及甲醛混合，使之彼此接触。混合顺序不受特别限制。例如，可使卤素化合物(1)、氨和甲醛混合并在预定温度下反应。可混合卤素化合物(1)和甲醛，然后向其中加入氨以发生反应。可混合氨和甲醛，然后向其中加入卤素化合物(1)以发生反应。可在甲醛中同时加入卤素化合物(1)和氨。可在氨中同时加入卤素化合物(1)和甲醛。
必要时，可在相转移催化剂的共存下进行反应，所述相转移催化剂例如为季铵盐，如三乙基苄基氯化铵、三正辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基溴化铵或四正丁基溴化铵；或者冠醚。
似乎通过形成不稳定的中间体，即式(4)所示亚甲基亚胺化合物，使该式(4)所示亚甲基亚胺化合物发生三聚化生成六氢三嗪化合物(2)来进行反应：
其中Ar的定义同上。
反应终止后，得到包含六氢三嗪化合物(2)的反应液。例如可通过浓缩反应液将六氢三嗪化合物(2)分离。也可通过如下方式分离六氢三嗪化合物(2)：用水和疏水性有机溶剂对未经处理的反应液或浓缩的反应液进行萃取处理，然后浓缩得到的有机层。六氢三嗪化合物(2)也可以酸加成盐(如盐酸盐或硫酸盐)的形式分离。
疏水性有机溶剂的例子包括卤代烃溶剂，如氯仿、氯苯、二氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；芳烃溶剂，如甲苯、二甲苯等，所述溶剂可以是单一溶剂或溶剂混合物。疏水性有机溶剂的用量不受特别限制。
未从反应液中分离出六氢三嗪化合物(2)条件下，可以将含有六氢三嗪化合物(2)的反应液或有机层用于下文描述的分解步骤。
如此得到的六氢三嗪化合物(2)的例子包括：1，3，5-三(苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(2-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(3-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(2-氟苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(3-氟苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-氟苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(2，4-二氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(3，4-二氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(2，6-二氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(2，4-二氟苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(3，4-二氟苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(2，6-二氟苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-甲基苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-乙基苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(2，4-二甲基苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-叔丁基苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(3-甲氧基苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-甲氧基苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-氰基苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(3-硝基苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-N，N-二甲基氨基-3-氟苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(1-萘基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-甲基-1-萘基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-萘基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-吡啶基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-吡啶基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-吡啶基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯吡啶-3-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯吡啶-4-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯吡啶-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯吡啶-6-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-氯吡啶-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-氯吡啶-4-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-氯吡啶-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-氯吡啶-6-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-氯吡啶-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-氯吡啶-3-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-氯吡啶-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-氯吡啶-6-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-溴吡啶-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-碘吡啶-5-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-呋喃基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯-5-噻吩基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-吡咯基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-吡咯基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-噁唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-噁唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(5-异噁唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(5-异噻唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-异噻唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(1H-咪唑-4-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(1H-咪唑-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(5-吡唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-吡唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-哒嗪基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(5-嘧啶基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-吡嗪基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-喹啉基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(7-氯代喹啉-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯代喹啉-3-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-甲基喹喔啉-3-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-甲基喹喔啉-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-苯并咪唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(5-氯代苯并咪唑-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(3，4-亚甲二氧基苄基)-1，3，5-六氢三嗪等。
接下来说明对这样得到的六氢三嗪化合物(2)进行分解处理，以生成式(3)所示伯胺化合物(以下称为伯胺化合物(3))的步骤。
分解处理的方法的例子包括两种方法，即水解处理法和羟胺处理法。首先描述水解处理法的步骤。
在此步骤中，通过水解将前一步骤所得的六氢三嗪化合物(2)转化为伯胺化合物(3)。通常通过使六氢三嗪化合物(2)与酸的水溶液接触并混合来实施此步骤。酸的水溶液的例子包括盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、硝酸水溶液等。优选盐酸水溶液或硫酸水溶液。
酸的水溶液的酸浓度不受特别限制。以每摩尔六氢三嗪化合物(2)计，酸的用量通常为1至10摩尔，优选为1至5摩尔。
如上所述，可以在将前一步骤所制备的六氢三嗪化合物(2)从反应液中分离之后进行水解处理。或者，可以不分离六氢三嗪化合物(2)，而对含有六氢三嗪化合物(2)的反应液或有机层进行水解处理。
水解处理温度通常为10～100℃，优选为25～70℃。
随着六氢三嗪化合物(2)的水解的进行，生成副产物甲醛。为了便于除去副产物甲醛，优选在低级醇化合物的存在下对六氢三嗪化合物(2)进行水解处理，以便同时进行六氢三嗪化合物(2)的水解和副产物甲醛的缩醛化。所述低级醇化合物的例子包括具有1～4个碳原子的低级醇化合物，如甲醇、乙醇等。以每摩尔六氢三嗪化合物(2)计，所述低级醇化合物的用量通常为1.5摩尔或更多，优选为2摩尔或更多，更优选为2.5摩尔或更多，且所述用量没有上限。在使用未经处理的含有六氢三嗪化合物(2)的反应液，且反应液还包含低级醇化合物的情况下，确定低级醇化合物的可用量时，要考虑反应液中低级醇化合物的含量。此外，某些情况下甲醛可保留在反应液中。在此情况下，低级醇化合物的用量不仅要足以完成副产物甲醛的缩醛化，而且要完成保留在反应液中的甲醛的缩醛化。当然，可以在对六氢三嗪化合物(2)进行水解处理之后进行甲醛的缩醛化。
水解处理结束后，可通过例如浓缩反应液将伯胺化合物(3)或其酸加成盐分离。也可通过如下方式分离伯胺化合物(3)：浓缩反应液，用碱性水和疏水性有机溶剂萃取浓缩的反应液，然后将所得有机层浓缩。碱性水的例子包括碱金属氢氧化物的水溶液，如氢氧化钠水溶液等。在萃取处理期间可调节碱性水的量，以使水层的pH通常为8～14，优选为10～14。
接下来描述羟胺处理步骤。
在此步骤中，在酸性条件下用羟胺处理六氢三嗪化合物(2)，生成伯胺化合物(3)。通常通过使六氢三嗪化合物(2)与羟胺在酸性条件下接触并混合来实施此步骤。
可使用的羟胺的例子包括游离形式的羟胺和羟胺的酸加成盐，如盐酸羟胺(NH2OH·HCl)、硫酸羟胺((NH2OH)2·H2SO4)等。此类羟胺可从市场上购得。此类羟胺可直接使用，或者可以溶液(如水溶液)形式使用。
相对于每摩尔六氢三嗪化合物(2)，羟胺的用量通常为1～30摩尔，优选为1～15摩尔，更优选为1～10摩尔。
通常使六氢三嗪化合物(2)与羟胺在水性溶剂或含有水和有机溶剂的溶剂混合物中于酸性条件下接触并混合。相对于每重量份六氢三嗪化合物(2)，水或含有水和有机溶剂的溶剂混合物的量通常为0.5～20重量份。在使用含有水和有机溶剂的溶剂混合物情况下，不特别限制水与有机溶剂的混合比。有机溶剂的例子包括芳烃溶剂，如甲苯、二甲苯等；卤代烃溶剂，如氯仿、氯苯、二氯苯等；醚溶剂，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等；以及醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等。
用于在酸性条件下进行羟胺处理的酸的例子包括无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等；以及有机羧酸，如乙酸、丙酸、柠檬酸等。优选无机酸，更优选盐酸或硫酸。酸的用量不受特别限制，只要能使羟胺与六氢三嗪化合物(2)在酸性条件下接触并混合。
可在六氢三嗪化合物(2)中加入羟胺，或者可在羟胺中加入六氢三嗪化合物(2)。羟胺处理的温度通常为0～100℃，优选为0～50℃。
用羟胺在酸性条件下处理六氢三嗪化合物(2)，然后若有必要，保持预定的时间，得到包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的溶液。可以通过例如对溶液进行浓缩来分离伯胺化合物(3)的酸加成盐。
用羟胺在酸性条件下处理六氢三嗪化合物(2)时，通过上述羟胺与甲醛之间的反应生成甲醛肟或其三聚体，同时生成伯胺化合物(3)的酸加成盐。因此，优选在含例如碱的碱性条件下，必要时在疏水性有机溶剂存在下，对所得的含有伯胺化合物(3)的酸加成盐的溶液进行萃取处理，以将所述溶液分离成包含伯胺化合物(3)的有机层和包含甲醛肟或其三聚体的水层。可浓缩如此得到的有机层，分离出高纯度的伯胺化合物(3)。可通过与酸(如盐酸等)的反应，将分离到的伯胺化合物(3)转化为其酸加成盐(如盐酸盐)。碱的例子包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠等。在萃取处理过程中调节碱的用量，以使水层的pH通常为8～14，优选为10～14。疏水性有机溶剂的例子包括芳烃溶剂，如甲苯、二甲苯等；卤代烃溶剂，如氯仿、氯苯、二氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如甲基乙基酮、甲基异丁基酮等，所述溶剂可以是单一溶剂或溶剂混合物。疏水性有机溶剂的用量不受特别限制。
另外，将上述萃取处理所获得的包含伯胺化合物(3)的有机层与酸的水溶液混合，然后进行相分离处理，得到包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的水溶液。可浓缩全部或部分包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的水溶液，分离出伯胺化合物(3)的酸加成盐。或者，可将不足量的几乎不溶解伯胺化合物(3)的酸加成盐的溶剂加到包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的水溶液中，以析出伯胺化合物(3)的酸加成盐晶体。酸的水溶液的例子包括诸如盐酸、硫酸、乙酸、甲磺酸之类的酸的水溶液。在萃取处理过程中调节酸的水溶液的用量，以使水层的pH通常为2.5～5.5，优选为3～5。在所得的包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的水溶液着色的情况下，可通过加入脱色剂(如活性炭)，使所述水溶液脱色。
这样得到的伯胺化合物(3)的例子包括苄胺、2-氯苄胺、3-氯苄胺、4-氯苄胺、2-氟苄胺、3-氟苄胺、4-氟苄胺、2，4-二氯苄胺、3，4-二氯苄胺、2，6-二氯苄胺、2，4-二氟苄胺、3，4-二氟苄胺、2，6-二氟苄胺、4-甲基苄胺、4-乙基苄胺、2，4-二甲基苄胺、4-叔丁基苄胺、3-甲氧基苄胺、4-甲氧基苄胺、4-氰基苄胺、3-硝基苄胺、4-N，N-二甲氨基-3-氟苄胺、1-氨基甲基萘、1-氨基甲基-2-甲基萘、2-氨基甲基萘、2-氨基甲基吡啶、3-氨基甲基吡啶、4-氨基甲基吡啶、2-氯-3-氨基甲基吡啶、2-氯-4-氨基甲基吡啶、2-氯-5-氨基甲基吡啶、2-氯-6-氨基甲基吡啶、3-氯-2-氨基甲基吡啶、3-氯-4-氨基甲基吡啶、3-氯-5-氨基甲基吡啶、3-氯-6-氨基甲基吡啶、4-氯-2-氨基甲基吡啶、4-氯-3-氨基甲基吡啶、4-氯-5-氨基甲基吡啶、4-氯-6-氨基甲基吡啶、2-溴-5-氨基甲基吡啶、2-碘-5-氨基甲基吡啶、3-氨基甲基呋喃、2-氯-5-(氨基甲基)噻吩、2-氨基甲基吡咯、3-氨基甲基吡咯、2-(氨基甲基)噁唑、4-(氨基甲基)噁唑、5-(氨基甲基)异噁唑、5-(氨基甲基)异噻唑、4-(氨基甲基)异噻唑、4-(氨基甲基)-1H-咪唑、2-(氨基甲基)-1H-咪唑、5-(氨基甲基)吡唑、4-(氨基甲基)吡唑、4-(氨基甲基)哒嗪、5-(氨基甲基)嘧啶、2-(氨基甲基)吡嗪、2-(氨基甲基)喹啉、7-氯-2-氨基甲基喹啉、2-氯-3-氨基甲基喹啉、2-(氨基甲基)-3-甲基喹喔啉、2-氨基甲基苯并咪唑、2-氨基甲基-5-氯代苯并咪唑、3，4-亚甲二氧基苄胺等。
下面用实施例更详细地说明本发明，但本发明不受其限制。在分析中采用气相色谱(GC)法和高效液相色谱(LC)法。
实施例1
向玻璃高压釜中加入25.57重量份的苄基氯(含量：99.0重量％)、19.57重量份的低聚甲醛(含量：92重量％)和113.5重量份的12重量％氨/甲醇溶液，在内温为40℃下搅拌反应3小时，50℃下搅拌反应2小时，70℃下搅拌反应1小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.08MPa。将所得的反应液和甲醇洗液转移至四颈烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨，并进一步浓缩，以除去甲醇。向这样得到的残余液中加入200重量份水，减压蒸馏除去甲醇和水。用150重量份甲苯对残留物进行萃取/分离处理，得到161.9重量份含有1，3，5-三苄基-1，3，5-六氢三嗪的甲苯溶液。向甲苯溶液中加入50重量份的水、68.5重量份的24重量％硫酸羟胺水溶液和20.9重量份的35重量％盐酸，室温下搅拌混合物1小时。加入103.6重量份的27重量％氢氧化钠水溶液，将混合物的pH调节到13，然后进行萃取处理，得到有机层和水层。用80重量份甲苯进一步萃取被分离出来的水层，将有机层与前面得到的有机层合并，得到233.3重量份含有苄胺的溶液。苄胺的产率是85.6％(GC法；以苄基氯为基准)。
比较例1
向不锈钢高压釜中加入6.33重量份苄基氯(含量：99.0重量％)、30.4重量份的12重量％氨/甲醇溶液，在内温为40℃下搅拌反应3小时，50℃下搅拌反应2小时，70℃下搅拌反应1小时。由所得的反应液和甲醇洗液得到126重量份的溶液。苄胺的产率是2.4％(GC法；以苄基氯为基准)。
实施例2
向不锈钢高压釜中加入9.18重量份3-氯苄基氯(含量：99.2重量％)、5.59重量份低聚甲醛(含量：92重量％)和40.39重量份的12重量％氨/甲醇溶液，然后在70℃的内温下搅拌反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.08MPa。将所得的反应液和甲醇洗液转移至四颈烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨，并进一步浓缩，以除去甲醇。向21.05重量份所得残余液中加入24重量份水和40重量份甲苯，进行萃取/分离处理，得到45.58重量份包含1，3，5-三(3-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪的甲苯溶液。
减压浓缩一部分甲苯溶液，然后经柱纯化(使用己烷-乙酸乙酯作为展开剂)，得到1，3，5-三(3-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪。
1H-NMR(CDCl3，270MHz，δ/ppm)
3.39(brs，2H)，3.63(s，2H)，7.1-7.4(m，4H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz，δ/ppm)
56.41，73.62，126.81，127.33，128.66，129.53，134.23，140.55FD-MS m/z 459M+
在室温下，将2.07重量份1，3，5-三(3-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪、15重量份甲苯、5.04重量份的24重量％硫酸羟胺水溶液和1.40重量份的35重量％盐酸搅拌30分钟。加入6.16重量份的27重量％氢氧化钠水溶液，将该混合物的pH调节到13.1，然后进行相分离处理，得到包含3-氯苄胺的甲苯层和水层。用10重量份和5重量份的甲苯萃取所得水层两次，将所得甲苯层与前面得到的甲苯层合并，得到31.50重量份包含3-氯苄胺的甲苯溶液(含量：5.21重量％；GC法)。3-氯苄胺的产率是86.1％(以1，3，5-三(3-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪为基准)。
实施例3
向不锈钢高压釜中加入9.17重量份3-氯苄基氯(含量：99.2重量％)、5.59重量份低聚甲醛(含量：92重量％)和40.39重量份的12重量％氨/甲醇溶液，然后在70℃的内温下搅拌反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.08MPa。将所得反应液连同甲醇洗液一道转移至茄形烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨，并进一步浓缩，以除去甲醇。这样就得到18.43重量份残余液。向16.28重量份残余液中加入10重量份水和60重量份氯仿，进行萃取/分离处理，得到75.08重量份包含1，3，5-三(3-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪的氯仿溶液。
向如此得到的溶液中加入17.17重量份的24重量％硫酸羟胺水溶液和5.23重量份的35重量％盐酸，室温下搅拌混合物30分钟。加入26.03重量份的27重量％氢氧化钠水溶液，将混合物的pH调节到13，然后进行相分离处理，得到包含3-氯苄胺的氯仿层和水层。用氯仿萃取所得水层两次，所得氯仿层与前面得到的氯仿层合并，得到134.68重量份包含3-氯苄胺的氯仿溶液(含量：3.86重量％；GC法)。3-氯苄胺的产率是73.7％(以3-氯苄基氯为基准)。
实施例4
向不锈钢高压釜中加入9.17重量份3-氯苄基氯(含量：99.2重量％)、5.58重量份低聚甲醛(含量：92重量％)和40.37重量份的12重量％氨/甲醇溶液，在70℃的内温下搅拌反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.08MPa。将所得反应液连同甲醇洗液一道转移至茄形烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨，并进一步浓缩，以除去甲醇。这样就得到21.29重量份残余液。向残余液体中加入44.98重量份甲醇和19.58重量份的35重量％盐酸。在约60℃的内温下回流混合物1.5小时，冷却至40℃或以下的内温，然后减压浓缩，得到51.26重量份残液。向残液中加入25.1重量份甲苯和39.0重量份的27重量％氢氧化钠水溶液。将pH调节到13.2之后，对混合物进行萃取处理，得到有机层和水层。用甲苯萃取水层两次。所得甲苯层与前面得到的有机层合并，得到63.64重量份包含3-氯苄胺的溶液(含量：9.80重量％；GC法)。3-氯苄胺的产率是77.4％(以3-氯苄基氯为基准)。
实施例5
向不锈钢高压釜中加入8.91重量份4-甲氧基苄基氯、5.57重量份低聚甲醛(含量：92重量％)和40.37重量份的12重量％氨/甲醇溶液，在70℃的内温下搅拌反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.12MPa。将所得反应液连同甲醇洗液一道转移至茄形烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨，并进一步浓缩，以除去甲醇。向15.17重量份的残余液中加入10重量份水和59重量份氯仿，进行萃取/分离处理，得到66.38重量份包含1，3，5-三(4-甲氧基苄基)-1，3，5-六氢三嗪的氯仿溶液。
向所得溶液中加入17.17重量份的24重量％硫酸羟胺水溶液和5.23重量份的35重量％盐酸，室温下搅拌混合物30分钟。加入25.13重量份的27重量％氢氧化钠水溶液，将混合物的pH调节到13.4，然后进行分离处理，得到包含4-甲氧基苄胺的氯仿层和水层。用氯仿萃取所得水层两次，所得氯仿层与前面得到的氯仿层合并，得到140.59重量份包含4-甲氧基苄胺的氯仿溶液(含量：1.15重量％；GC法)。4-甲氧基苄胺的产率是20.8％(以3-氯苄基氯为基准)。
实施例6
向不锈钢高压釜中加入9.34重量份盐酸3-(氯甲基)吡啶、5.59重量份低聚甲醛(含量：92重量％)和48.49重量份的12重量％氨/甲醇溶液，然后在70℃的内温下搅拌反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.08MPa。将所得反应液连同甲醇洗液一道转移至茄形烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨，并进一步浓缩，以除去甲醇。向17.49重量份所得残余液中加入100重量份甲醇、30重量份水和5.94重量份的35重量％盐酸，进行水解处理，得到151.31重量份包含3-氨基甲基吡啶(含量：3.06；LC法)的溶液。3-氨基甲基吡啶的产率是75.3％(以盐酸3-(氯甲基)吡啶为基准)。
比较例2
除了不使用低聚甲醛之外，按照与实施例6相似的方式实施本比较例。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.10MPa。3-氨甲基吡啶(picolylamine)的产率为30.2％(以盐酸3-(氯甲基)吡啶为基准；LC法)。
工业可应用性
本发明提供了选择性及在工业上有利的伯胺制备方法。

Claims (4)

1.式(3)所示伯胺化合物的制备方法：
Figure FSB00000840227200011
其中Ar同下面的定义，所述方法包括使式(1)所示卤素化合物与氨及低聚甲醛或福尔马林反应
Figure FSB00000840227200012
其中Ar代表选自苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基和苯并咪唑基的基团，所述Ar可具有1至3个相同或不同的取代基，所述取代基独立地为卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、硝基、氰基或二(C1-6烷基)氨基，X代表卤原子，得到式(2)所示六氢三嗪化合物：
Figure FSB00000840227200013
其中Ar的定义同上，对式(2)所示六氢三嗪化合物进行分解处理，其中通过使式(2)所示六氢三嗪化合物在酸性条件下与羟胺反应来实施所述分解处理。
2.根据权利要求1所述方法，其中相对于每摩尔式(1)所示卤素化合物，低聚甲醛或福尔马林的用量为1至10摩尔。
3.根据权利要求1所述方法，其中相对于每摩尔式(2)所示六氢三嗪化合物，羟胺的用量为1至10摩尔。
4.根据权利要求1所述方法，其包括以下步骤：在碱性条件下用疏水性有机溶剂对式(2)所示六氢三嗪化合物与羟胺反应所得到的反应混合物进行萃取处理，然后分离含有式(3)所示伯胺化合物的有机层。
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