TWI758377B - 製備2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

所記載者為製備通式(I)之N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧醯胺衍生物或其鹽之方法。

Description

製備2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物之方法
本發明關於用於製備作為殺蟲劑化合物的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧醯胺衍生物的新穎方法，從鹵代苯甲醯基衍生物起始製造N-乙醯氧基甲基羧醯胺，然後將其與2-吡啶基乙酸酯衍生物偶合。
專利申請案WO 2004/016088揭示N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲醯胺衍生物之製備，其係從2-鹵代吡啶衍生物起始以製造2-乙胺基吡啶衍生物，然後將此等2-乙胺基吡啶衍生物與鹵代苯甲醯衍生物偶合。
專利申請案WO 2006/067103揭示N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲醯胺衍生物之製備，其係從鹵代苯甲醯基衍生物起始以製造N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物，然後將其與2-吡啶基乙酸酯衍生物偶合。由鹵代吡啶基衍生物製備丙二酸酯衍生物需要非常極性的溶劑。反應中生成的水可能導致形成若干副組分，如羥基-吡啶基衍生物、烷氧基、吡啶基衍生物或N-二甲基胺基吡啶基衍生物，從而影響反應的選擇性和總產率。另外，在工業規模的生產過程中，需要除去所得到的水。這可能需要額外的生產步驟或額外的努力以去除水，從而進一步增加成本並影響產率。
其次，皂化是指在氫氧化物水溶液存在下酯之水解的製程。如果 酯不溶於水或只有少量可溶於水，這將導致酯的轉化率低，因為氫氧化物水溶液與非水溶性酯一起形成，任選地在溶劑雙相系統存在下。因此，需要尋找其他選擇，能使氫氧化物水溶液與非水溶性酯的反應更快更有效。
我們現在已經找到了製備N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧醯胺衍生物的另一種方法，其克服了此等問題並且適用於工業規模的操作。
因此，本發明關於製備通式(I)之N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧醯胺衍生物或其鹽之方法，
Figure 106144528-A0202-12-0002-4
其中：- p為等於1、2或3之整數；- X為相同或不同並且為氫原子、鹵素原子、C1-C8-烷基、具有1至5個鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基；- R1為氫原子、C1-C8-烷基、具有1至5個鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基或C1-C8-烷氧基羰基；- R2 為氫原子或環丙基；- Hal1 表示鹵素原子；且- A 表示苯基，其視需要經彼此獨立地選自下列之取代基所取代：鹵素原子、C1-C8-烷基、具有1至5個鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基； 關於2-吡啶之N-氧化物；該方法包括：(A)-根據反應流程圖1之第一步驟：
Figure 106144528-A0202-12-0003-5
其中：A與R2係如上定義；X與p係如上定義；及Hal1或Hal2彼此獨立地表示鹵素原子；R3與R4 彼此獨立地表示C1-C6-烷基；包括式(II)的鹵代吡啶基衍生物與式(III)的丙二酸二烷基酯在鹼和極性溶劑存在下反應，以提供式(IV)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物， (B)-根據反應流程圖2之第二步驟：
Figure 106144528-A0202-12-0004-6
其中：X、R1、R2、R3、R4、Hal1、X、p及A係如上定義；Ac 表示乙醯基；以及陽離子+表示Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+；包括在溶劑中使式(V)的N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物與式(IV)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物或其鹽反應，以提供式(VI)的2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物； (C)-根據流程圖3之第三步驟：
Figure 106144528-A0202-12-0005-7
其中：R1、R2、R3與R4、Hal1、A、X、p係如上定義；陽離子+ 表示Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+；包括在鹼存在下，將根據流程圖2在步驟B中獲得的式(VI)的2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物皂化成通式(VII)的化合物， (D)-根據流程圖4之第四步驟：
Figure 106144528-A0202-12-0006-8
其中R1、R2、Hal1、A、X、p係如上定義；陽離子+ 表示Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+。
包括將根據流程圖4在步驟C中獲得的通式(VII)的2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物脫羧成通式(I)的化合物。
為了本發明的目的：- 鹵素原子可為溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。較佳地，鹵素原子意指氯或氟原子；-羧基意指-C(=O)OH；- 羰基意指-C(=O)-；- 胺甲醯基意指-C(=O)NH2；- N-羥基胺甲醯基意指-C(=O)NHOH； - 烷基、烯基與炔基以及含有這些術語的部分可以是直鏈或支鏈的；以及- 以「催化量」使用的化合物意指化合物的用量為各別試劑或中間體化合物的0.01至0.2莫耳當量，較佳為0.01至0.1莫耳當量。
根據本發明，2-吡啶基部分可以在任何位置被(X)p取代，其中X和p如上所定義。較佳地，本發明關於通通式(I)之N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧醯胺衍生物的製備，其中不同的特徵可以單獨或組合選擇為：
- 關於p，p為1、2或3。較佳地，p為1。
- 關於X，X係彼此獨立地為選自鹵素原子、C1-C4-烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4-鹵代烷基。更佳地，X係彼此獨立地為選自氯或CF3；
- 關於2-吡啶基部分被X取代的位置，2-吡啶基部分是在4-位及/或5-位被X取代。較佳地，2-吡啶基部分在5-位被X取代。
- Hal1可為溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。較佳地，Hal1意指氯或氟原子。
Hal2 可為溴原子、氯原子、碘原子或氟原子。較佳地，Hal2意指氯或氟原子。
式(I)化合物的「乙基醯胺」部分被R1和R2取代，R1和R2如上所定義。較佳地，本發明關於通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯甲醯胺衍生物之製備，其中不同的特徵可以單獨或組合選擇為：- 關於R1，R1 為氫原子、甲基、CF3、CHF2、CClF2或CCl3。更佳地，R1為氫原子；- 關於R2，R2為氫原子。
較佳地，本發明關於通式(I)的N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧醯胺衍生物 的製備，其中A是苯基，並且其中不同的特徵可以單獨或組合地選擇為：
- A 為經1或2個取代基取代。更佳地，A為經1個取代基取代。
- 各取代基係彼此獨立地為選自氫原子、鹵素原子、C1-C4-烷基或具有1至5個鹵素原子的C1-C4-鹵代烷基。更佳為各取代基係彼此獨立地為選自氯或CF3；
- 該苯基部分是在鄰位經取代。
本發明的方法特別適用於製備根據式式(I-a)的化合物
Figure 106144528-A0202-12-0008-9
其命名為N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺。
根據式(II)及式(III)之化合物為可商業獲得。
根據式(V)化合物之製備係係載於WO2006/067103。
本發明方法的第一步(步驟A)包括在鹼和極性溶劑存在下使式(II)的鹵代吡啶基衍生物與式(III)的丙二酸二烷基酯反應，以提供式(IV)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物。
較佳地，步驟A可以在單獨或組合選擇的以下條件下進行：式(II)的鹵代吡啶基衍生物與式(III)的丙二酸二烷基酯的比例可以是1：10，較佳為1：5，更佳為1：2，最佳為1：1至1：1.2。
丙二酸二烷基酯衍生物也可以以鹽存在。
溶劑選擇為水和有機溶劑的混合物。合適的有機溶劑包括DMAC、NMP或甲苯或其混合物。
鹼選擇為鹼土金屬鹼、氫氧化物鹼、醇化物鹼、乙酸鹽鹼、碳酸鹽鹼、碳酸氫鹽鹼或有機鹼。較佳地，鹼選擇為碳酸氫鋰、碳酸鋰、重碳酸鋰、甲醇鋰、乙醇鋰、乙酸鋰、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、重碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、重碳酸鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、乙酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫銨、碳酸銨、重碳酸銨、甲醇銨、乙醇銨、乙酸銨、氫氧化銨、碳酸氫鎂、碳酸鎂、重碳酸鎂、甲醇鎂、乙醇鎂、乙酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鈣、碳酸鈣、重碳酸鈣、甲醇鈣、乙醇鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、碳酸氫鋁、碳酸鋁、重碳酸鋁、甲醇鋁、乙醇鋁、乙酸鋁、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸鈉、重碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉。
更佳地，鹼選擇為碳酸氫鈉、碳酸鈉、重碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、重碳酸鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、乙酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫鎂、碳酸鎂、重碳酸鎂、甲醇鎂、乙醇鎂、乙酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鈣、碳酸鈣、重碳酸鈣、甲醇鈣、乙醇鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、碳酸氫鋁、碳酸鋁、重碳酸鋁、甲醇鋁、乙醇鋁、乙酸鋁、鋁氫氧化物。
更佳地，鹼選擇為碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、乙酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鎂、甲醇鎂、乙醇鎂、乙酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、甲醇鈣、乙醇鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鋁、甲醇鋁、乙醇鋁、乙酸鋁、鋁氫氧化物.
甚至更佳地，鹼選擇為氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀。
在一個具體實施例中，不同的鹼可以彼此組合使用，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；碳酸鈉和碳酸鉀。
步驟A的溫度選自0℃至200℃，較佳為0℃至150℃，最佳為0℃至 100℃。較佳為20℃至90℃的溫度。
步驟(A)的反應較佳為在減壓下進行。
本發明方法的第二步驟(步驟B)包括在溶劑中反應式(V)的N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物與式(IV)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物或其鹽，以提供式(VI)的2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物。
較佳地，步驟B可以在單獨或組合選擇的以下條件下進行：式(V)的N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物可以原位或在溶液中加入到反應溶液中。或者，可以將式(IV)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物或其鹽在溶劑中加入到式(V)的N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物中。
步驟B的溶劑可以與步驟A的溶劑相同或不同。
酸可存在於步驟B中。
式(V)的N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物與式(IV)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物的比例可以是10：1，較佳為5：1，更佳為2：1，最佳為1：1。
酸可以選擇為乙酸或甲酸。
溶劑選擇為脂族溶劑、脂環族溶劑、芳族烴溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑或脲溶劑。更佳地，該有機溶劑選擇為石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氫化萘、氯-苯、二氯-苯、三氟甲基苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二-氯乙烷、三氯乙烷、二乙基醚、二異丙基醚、甲基三級丁基-醚、甲基tert-戊基-醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二-甲氧基乙烷、1,2-二-乙氧基-乙烷、苯甲醚、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-甲醯胺苯、N-甲基-吡咯啶酮、碳酸二甲基酯、碳酸二乙基酯、1,3-
Figure 106144528-A0202-12-0010-23
-2-酮(碳酸伸乙酯)、4-甲基-1,3-
Figure 106144528-A0202-12-0010-24
-2-酮(碳酸伸丙酯)、六甲基-磷酸-三醯胺或1,3-二甲基-2-2-咪唑 啉酮或N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)。
較佳為有機溶劑係選自包含N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基-吡咯啶酮、碳酸二甲基酯、碳酸二乙基酯、1,3-
Figure 106144528-A0202-12-0011-21
-2-酮(碳酸伸乙酯)、4-甲基-1,3-
Figure 106144528-A0202-12-0011-22
-2-酮(碳酸伸丙酯)之群組。
更佳地，有機溶劑係選自包含N-甲基-吡咯啶酮或N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)的群組。
在一個具體實施例中，步驟(B)中的溶劑可以與其他溶劑例如甲苯混合使用。
步驟B的溫度係選自0℃至200℃，較佳為0℃至175℃，最佳為0℃至150℃。較佳為20℃至130℃之間的溫度。
步驟B的反應可以在減壓下進行。
本發明方法的第三步驟(步驟C)包括步驟B中得到的式(VI)的2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物的皂化，以得到式(VII)的化合物。
較佳地，步驟C可以在單獨或組合選擇的以下條件下進行：根據式(VI)的2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物與鹼之莫耳比的比例為1：20，較佳為1：10，更佳為1：5，最佳為1：2。
皂化可以在a)雙相系統，b)單相系統或c)不存在溶劑下進行。
雙相系統可以包含鹼的水溶液和在非極性溶劑中之式(VI)的化合物，水溶液和非極性溶液各自作為一個相存在。
單相系統係可在一個相中包含鹼和式(VI)化合物。
在一個具體實施例中，步驟C中的反應可以使用根據式(VII)的化合物的鹽作為催化劑或乳化劑。
在另一個具體實施例中，步驟C中的反應可以在熔融狀態下將式(VI)的化合物轉化為式(VII)的化合物。
熔融狀態是指在不存在溶劑的情況下、在高於式(VI)化合物的熔點的溫度下的式(VI)化合物。
步驟C變體a)的溫度選自0℃至100℃，較佳為10℃至100℃，最佳為10℃至50℃。
步驟C變體b)的溫度選自0℃至100℃，較佳為10℃至100℃，最佳為10℃至50℃。
步驟C變體c)的溫度選自20℃至150℃，較佳為20℃至100℃，最佳為20℃至80℃。在一個具體實施例中，溫度選擇在40至100℃之間。
鹼選擇為鹼土金屬鹼、氫氧化物鹼、醇化物鹼、乙酸鹽鹼、碳酸鹽鹼、碳酸氫鹽鹼或有機鹼。較佳地，鹼選擇為碳酸氫鋰、碳酸鋰、重碳酸鋰、甲醇鋰、乙醇鋰、乙酸鋰、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、重碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、重碳酸鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、乙酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫銨、碳酸銨、重碳酸銨、甲醇銨、乙醇銨、乙酸銨、氫氧化銨、碳酸氫鎂、碳酸鎂、重碳酸鎂、甲醇鎂、乙醇鎂、乙酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鈣、碳酸鈣、重碳酸鈣、甲醇鈣、乙醇鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、碳酸氫鋁、碳酸鋁、重碳酸鋁、甲醇鋁、乙醇鋁、乙酸鋁、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸鈉、重碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉。
更佳地，鹼選擇為碳酸氫鈉、碳酸鈉、重碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、重碳酸鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、乙酸鉀、氫氧化鉀、碳酸氫鎂、碳酸鎂、重碳酸鎂、甲醇鎂、乙醇鎂、乙酸鎂、氫氧化鎂、碳酸氫鈣、碳酸鈣、重碳酸鈣、甲醇鈣、乙醇鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、碳酸氫鋁、碳酸鋁、重碳酸鋁、甲醇鋁、乙醇鋁、乙酸鋁、鋁氫氧化物。
更佳地，鹼選擇為碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、乙酸鉀、氫氧化鉀、碳酸鎂、甲醇鎂、乙醇鎂、乙酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、甲醇鈣、乙醇鈣、乙酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鋁、甲醇鋁、乙醇鋁、乙酸鋁、鋁氫氧化物.
甚至更佳地，鹼選擇為氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀氫氧化鎂、或氫氧化鈣。
在一個具體實施例中，可以使用鹼的混合物。
在一個具體實施例中，不同的鹼可以彼此組合使用，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；碳酸鈉和碳酸鉀。
溶劑選擇為脂族溶劑、脂環族溶劑、芳族烴溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、腈溶劑、醇、水或脲溶劑。
更佳地，該有機溶劑選擇為石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、十氫化萘、氯-苯、二氯-苯、三氟甲基苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二-氯乙烷、三氯乙烷、二乙基醚、二異丙基醚、甲基三級丁基-醚、甲基tert-戊基-醚、環戊基-甲基-醚、二噁烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1,2-二-甲氧基乙烷、1,2-二-乙氧基-乙烷、苯甲醚、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基-乙醯胺、N-甲基-甲醯胺苯、乙腈、丁腈、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、2-甲氧基乙醇、三級丁醇、1-丁醇、2-丁醇、環己醇、乙烯醇(ethanediols)、乙二醇、N-甲基-吡咯啶酮、六甲基-磷酸-三醯胺或1,3-二甲基-2-2-咪唑啉酮或N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)。
甚至更佳地，有機溶劑選擇為四氫呋喃(THF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)。
根據本發明方法的第四步(步驟D)包括將步驟C中得到的2-吡啶基 乙基羧醯胺衍生物脫羧成上述定義的通式(I)之化合物。此種脫羧反應可以藉由已知的方法進行。此種脫羧反應可以例如根據A.P.Synthesis,1982,805,893中所述的Krapcho反應進行，該文獻在此引入作為參考。
根據本發明的通式(I)的化合物可以根據上述方法製備。然而應該理解的是，根據技術人員之一般知識和可得之出版物，技術人員將能夠根據期望合成的每種化合物的具體情況來適用該方法。
現參考以下實施例來說明本發明。
N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲醯胺之製備
步驟A：
二甲基[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸酯的合成
在室溫下將氫氧化鉀與溶劑二甲基乙醯胺混合，並在62℃下加熱。
將二甲基丙二酸酯與式(II-a)之2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶
Figure 106144528-A0202-12-0014-10
以1：1之莫耳比加入到二甲基乙醯胺/KOH混合物中，直至產物式(IV-a)之二甲基[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸酯的沈澱形成
Figure 106144528-A0202-12-0015-11
使用HPLC分析根據式(IV-a)的產物的轉化和形成
步驟B：二甲基[2-(苯甲醯基胺基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸酯之合成
在60℃的溫度下，將乙酸加入到步驟(A)的式(IV-a)的二甲基[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸酯的懸浮液中。
將式(V-a)之{[2-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}乙酸甲基酯
Figure 106144528-A0202-12-0015-12
進一步發展並將溫度升高到80℃。藉由蒸餾除去溶劑DMAC。主要由式(VI-a)的二甲基[2-(苯甲醯基胺基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸酯
Figure 106144528-A0202-12-0015-13
與無機鹽構成的殘餘物溶於水中與甲基三級丁基醚(MTBE)中。在相分離後，將包含無機鹽的水相排出，並且在步驟(C)中使用含有產物的MTBE相。
步驟(C)：式(VI-a)之二甲基[2-(苯甲醯基胺基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸酯之皂化
如果需要，將額外的水加入到MTBE相式(VI-a)的二甲基[2-(苯甲醯基胺基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸酯中。為了進行皂化，將氫氧化鈉以氫氧化鈉比式(VI-a)的二甲基[2-(苯甲醯基胺基)乙基][3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸酯為3.5比1的比例，加入到MTBE相中並攪拌數小時，因而生成產物。
監測根據式(VII-a)之2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-{[2(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}丙酸鈉的形成速率。
Figure 106144528-A0202-12-0016-14
在此作為鈉鹽的2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-{[2(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}丙酸鹽可用作皂化過程的催化劑。
對於額外量的步驟(B)的產物，作為MTBE溶液連同另外的氫氧化鈉和水在35℃下加入到包含式(VII-a)化合物的反應混合物中。加入水以溶解化合物(VII-a)的鈉鹽，藉由減壓蒸餾除去MTBE。
步驟D：式(I-a)之N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺的合成
將甲醇加入到步驟(C)的反應混合物中，接著加入鹽酸直至達到低於3的pH。根據式(I-a)的產物N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺被沉澱。
Figure 106144528-A0202-12-0017-15
溫度降低到20度以下並繼續攪拌。用甲醇和水的混合物洗滌沉澱數次，最後乾燥。使用HPLC分析產物。純度達到了98.4%。總產率為86.56%。
Figure 106144528-A0202-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種製備通式(I)之N-[2-(2-吡啶基)乙基]羧醯胺衍生物或其鹽之方法，
    Figure 106144528-A0305-02-0020-1
     其中：- p 為等於1、2或3之整數；- X 為相同或不同並且為氫原子、鹵素原子、C1-C8-烷基、具有1至5個鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基；- Hal1 表示鹵素原子；- R1 為氫原子、C1-C8-烷基、具有1至5個鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基或C1-C8-烷氧基羰基；- R2 為氫原子或環丙基；以及- A 表示苯基，其視需要經彼此獨立地選自下列之取代基所取代：鹵素原子、C1-C8-烷基、具有1至5個鹵素原子的C1-C8-鹵代烷基；關於2-吡啶之N-氧化物；該方法包括：(A)- 根據流程圖1之第一步驟：
    Figure 106144528-A0305-02-0021-3
     其中：A與R2 係如上定義；X與p 係如上定義；以及Hal1或Hal2 彼此獨立地表示鹵素原子；R3與R4 彼此獨立地表示C1-C6-烷基；包括使式(II)的鹵代吡啶基衍生物與式(III)的丙二酸二烷基酯在鹼和極性溶劑存在下反應，以提供式(IV)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物；(B)- 根據反應流程圖2之第二步驟：
    Figure 106144528-A0305-02-0022-4
     其中：X、R1、R2、R3、R4、Hal1、p及A 係如上定義；Ac 表示乙醯基；以及陽離子+ 表示Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+；包括在溶劑中使式(V)的N-乙醯氧基甲基羧醯胺衍生物與式(IV)的丙二酸二烷基酯吡啶基衍生物或其鹽反應，以提供式(VI)的2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物；(C)- 根據流程圖3之第三步驟：
    Figure 106144528-A0305-02-0023-5
     其中：R1、R2、R3與R4、Hal1、A、X、p係如上定義；陽離子+表示Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+；包括在鹼存在下，將根據流程圖2在步驟B中獲得的式(VI)之2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物皂化成通式(VII)的化合物，(D)- 根據流程圖4之第四步驟：
    Figure 106144528-A0305-02-0024-6
     其中R1、R2、Hal1、A、X、p係如上定義；陽離子+表示Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+，包括將根據流程圖4在步驟C中獲得的通式(VII)的2-吡啶基乙基羧醯胺衍生物脫羧成通式(I)的化合物。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於p為1。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵在於X係彼此獨立地為選自氯或CF3。
  4. 如請求項1或2之方法，其特徵在於該2-吡啶基部分在5-位被X取代。
  5. 如請求項1或2之方法，其特徵在於R1為氫原子、甲基、CF3、CHF2、CClF2或CCl3。
  6. 如請求項1或2之方法，其特徵在於R2為氫原子。
  7. 如請求項1或2之方法，其特徵在於A為苯基。
  8. 如請求項7之方法，其特徵在於A係被一或二個取代基取代，A的該 取代基係彼此獨立地為選自氯或CF3。
  9. 如請求項7之方法，其特徵在於A是在鄰位被取代。
  10. 如請求項1之方法，其特徵在於式(I)之化合物為：- N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-2-三氟甲基苯甲醯胺。
  11. 如請求項1或2之方法，其特徵在於步驟A是在有機溶劑或其混合物存在下進行。
  12. 如請求項1或2之方法，其特徵在於步驟A是在減壓下進行。
  13. 如請求項1或2之方法，其特徵在於步驟C是在雙相系統中、沒有溶劑存在下進行。
  14. 如請求項1或2之方法，其特徵在於步驟C是在單相系統中進行。
  15. 如請求項1或2之方法，其特徵在於步驟C是在沒有溶劑存在下、以熔融狀態進行。
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