CN110437138B - 一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺，属于精细化工技术领域。该工艺是以2‑(3‑氯‑5‑三氟甲基‑2‑吡啶基)‑2‑[(2‑三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]‑1,3‑丙二酸二酯为原料，在同一种溶剂中，分别经过碱性和酸性两步水解脱羧，经过常规后处理方法，得到目标产物。本发明的技术路线选择合理、简便，实现两步脱羧的工艺连接，反应条件温和，后处理简化，易于工业化生产，总分离收率达到96％以上。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺。
背景技术
氟吡菌酰胺(fluopyram)，其化学名称为N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-三氟甲基苯甲酰胺，是由拜耳作物科学公司开发的新型苯甲酰胺类杀菌剂，通过阻碍呼吸链中琥珀酸脱氢酶的电子转移而抑制线粒体呼吸。
氟吡菌酰胺可抑制孢子发芽、萌发管生长、菌丝体生长及芽孢形成。在植物体内，氟吡菌酰胺可在木质部中传导及转移，主要用于防治由真菌病原菌引起的灰霉病、白粉病、晚疫病、霜霉病、稻瘟病等。已经用于70多种作物，如葡萄、梨果、核果、蔬菜和田间作物等，无论单用或混用均表现出较高的活性，且其应用量较低。
另外，氟吡菌酰胺是具有全新作用机理的杀线虫剂，属琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类，具有很强的杀线虫活性。其作用机理：抑制靶标琥珀酸脱氢酶活性，从而干扰其呼吸作用。当线虫经氟吡菌酰胺处理后虫体僵直成针状，活动力急剧下降。线虫经处理后30min初显症状，香蕉穿孔线虫或根结线虫，受药后开始活动缓慢，1-2h后变得完全麻痹不动。氟吡菌酰胺有选择地抑制线虫线粒体中的呼吸链的复合体Ⅱ。线粒体是线虫的能量工厂，其受到抑制后会导致线虫细胞中能量(ATP)很快耗尽。氟吡菌酰胺是第一个通过抑制复合体Ⅱ的杀线虫剂，采用新作用机理的杀线虫剂型，具有很好的市场开发前景。
文献报道氟吡菌酰胺的合成工艺路线目前主要有两条：
路线1(参考文献WO2004016088)，该路线以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料，与氰基乙酸乙酯缩合、水解得到2-氰甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，然后通过加氢还原同时胺基上保护，再酸性下去保护得到2-胺乙基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐，最后与邻三氟甲基苯甲酰氯酰胺化，得到氟吡菌酰胺。反应方程式为：
该路线步骤相对较长，氰基加氢还原步用到贵金属钯碳催化，成本相对较高，而且该步收率较低。另外胺基还要上保护、去保护，使操作更加繁琐，不利于工业化。
CN201811255959对该路线进行改进，2-氰甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶加氢还原同时，直接用邻三氟甲基苯甲酰氯上保护，得到氟吡菌酰胺。该方法使工艺简化，但是还是要用到贵金属催化剂钯/碳催化，而且邻三氟甲基苯甲酰氯活性很高，容易发生副反应，另外加氢同时用到碱作缚酸剂，也会与邻三氟甲基苯甲酰氯发生反应，使相对昂贵的邻三氟甲基苯甲酰氯单耗增加，从而成本增加。
路线2(参考文献WO2006067103)：该路线是以邻三氟甲基苯甲酸为原料，经过酰氯化、酰胺化、羟甲基化、酯化得到N-乙酰氧基甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺，再与3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶丙二酸二乙酯缩合、酸性水解脱羧得到目标产物。反应方程式为：
该路线每步都是经典反应，收率较高，但是最后一步脱羧条件苛刻，需要高温180℃下酸性脱羧，而且反应时间很长，要24h以上，焦化严重，收率只有66％。
WO2018114484对第5步脱羧条件进行改进，采用分步脱羧，先用MTBE作溶剂，在氢氧化钠等强碱的存在下，35℃水解脱羧皂化，后处理加水溶解盐、减压浓缩除去MTBE，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基乙酸钠。然后再加入甲醇作溶剂，用盐酸等酸调节体系pH＜3，20℃以下酸性脱羧，降温过滤得到目标产物，收率86％。经过改进后反应条件温和，收率有较大提高，但还存在一定缺陷，两步脱羧分别采用不同溶剂，中间体需要分离，然后切换溶剂进行下一步反应，收率也不是很理想，不利于工业化。
发明内容
本发明的目的就是针对上述工艺方法存在的不足之处，提供了一种氟吡菌酰胺的合成工艺，该工艺对路线2继续进行改进，以2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二酯为原料，在同一种极性溶剂中，分别经过碱性和酸性两步脱羧，经过常规后处理方法，得到氟吡菌酰胺。总分离收率提高至96％以上。整个工艺操作简单，省去了溶剂切换及中间体分离，直接得到目标产物，收率更高，更适合于工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺，包括如下步骤：2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二酯为原料，在同一种极性溶剂中，依次经过碱性和酸性两步脱羧，经过常规后处理方法得到氟吡菌酰胺。
两步脱酸具体操作步骤如下：
1)碱性脱羧反应：向2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二酯中，加入极性溶剂和碱溶液，保温至反应结束，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸盐溶液；
2)酸性脱酸反应：将α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸盐溶液，接着加入酸溶液调节pH＜5，保温至反应结束，将反应液降温析晶，过滤得到氟吡菌酰胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二酯选自2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯或2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二乙酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述极性溶剂选自腈类溶剂、环醚类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂或NMP中的一种或多种。
进一步地，在上述技术方案中，腈类溶剂选自乙腈或丙腈；环醚类溶剂选自四氢呋喃或二氧六环；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇；酰胺类溶剂选自DMF或DMAC；砜类溶剂选自二甲亚砜或环丁砜。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自碱金属氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐或羧酸盐。
进一步地，在上述技术方案中，碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲酸钠或乙酸钠。
进一步地，在上述技术方案中，所述酸选自无机酸或有机酸，其中有机酸选自低碳羧酸。
进一步地，在上述技术方案中，无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸；有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、柠檬酸、三氟乙酸或氰基乙酸。
进一步地，在上述技术方案中，2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二酯与碱摩尔比为1:2-10；α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸盐与酸摩尔比为1:2-10；酸或碱溶液浓度均为1-8M；两步反应温度均为0-100℃。
发明有益效果
与文献报道的其它工艺方法比较，本发明采用同一极性溶剂实现两步连续脱羧的工艺，反应条件温和，后处理简化，易于工业化生产，总分离收率最高达到96％以上，比文献收率高出10％；同时产物纯度也有所提高，经过重结晶或打浆后，以极低的损失量得到99.5％以上精品。
具体实施方式
实施例1
向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g(0.05mol、95％、1.0eq)，甲醇150mL，碳酸钾水溶液125mL(0.25mol、2M、5.0eq)，将体系升温至60℃保温反应4h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钾溶液；
向上述体系中滴加柠檬酸水溶液200mL(0.2mol、1M、4.0eq)，调节体系pH至4-5，然后保温60℃反应4h，HPLC中控二次脱酸反应完全。将反应液降温至室温20-25℃，过滤、水洗得到19.6g氟吡菌酰胺，含量99.2％，收率95.0％。氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.6％，纯化收率99.0％。
实施例2
向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g(0.05mol、95％、1.0eq)，乙腈150mL，氢氧化钠水溶液100mL(0.4mol、4M、8.0eq)，将体系升温至30℃保温反应3h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钠溶液；
向上述体系中滴加醋酸水溶液40mL(0.32mol、8M、6.4eq)，调节体系pH至4-5，然后保温60℃反应4h，HPLC中控二次脱酸反应完全。将反应液降温至室温20-25℃，过滤、水洗得到19.1g氟吡菌酰胺，含量98.8％，收率93.2％。氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.8％，纯化收率98.1％。
实施例3
向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g(0.05mol、95％、1.0eq)，DMF150mL，甲酸钠水溶液25mL(0.1mol、4M、2.0eq)，将体系升温至90℃保温反应1h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钠溶液；
向上述体系中滴加甲酸水溶液100mL(0.2mol、2M、1.6eq)，调节体系pH至4-5，然后保温90℃反应3h，HPLC中控二次脱酸反应完全。将反应液降温至室温20-25℃，过滤、水洗得到19.8g氟吡菌酰胺，含量99.0％，收率96.0％。氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.5％，纯化收率98.8％。
实施例4
向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g(0.05mol、95％、1.0eq)，四氢呋喃150mL，碳酸钾水溶液125mL(0.25mol、2M、5.0eq)，将体系维持20℃保温反应4h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钾溶液；
向上述体系中滴加盐酸水溶液200mL(0.2mol、1M、4.0eq)，调节体系pH至4-5，然后保温60℃反应4h，HPLC中控二次脱酸反应完全。将反应液降温至室温20-25℃，过滤、水洗得到19.7g氟吡菌酰胺，含量98.5％，收率95.8％。氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.7％，纯化收率98.0％。
实施例5
向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g(0.05mol、95％、1.0eq)，DMSO 150mL，氢氧化钾水溶液100mL(0.2mol、2M、4.0eq)，将体系控温至10℃保温反应5h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钾溶液；
向上述体系中滴加硫酸水溶液100mL(0.4mol、4M、8eq)，调节体系pH至4-5，然后保温10℃反应5h，HPLC中控二次脱酸反应完全。将反应液过滤、水洗得到19.8g氟吡菌酰胺，含量98.6％，收率96.2％。氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.8％，纯化收率98.0％。
对比实施例1
向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g(0.05mol、95％、1.0eq)，MTBE 150mL，氢氧化钠固体6.25g(0.15mol、96％、3.0eq)，水50mL，将体系加热至35℃保温反应5h，取样HPLC检测原料反应完全。向体系中加入100ml水溶解产生的固体，减压脱溶除去MTBE，向釜残中加入150ml甲醇，用2M盐酸调节体系PH为2，将体系控温10-15℃保温反应5h，取样HPLC检测原料反应完全，将反应液过滤、水洗得到产品17.6g氟吡菌酰胺，纯度95.8％，收率85.2％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (5)
1.一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g，甲醇150mL，2M碳酸钾水溶液125mL，将体系升温至60℃保温反应4h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钾溶液；向上述体系中滴加1M柠檬酸水溶液200mL，调节体系pH至4-5，然后保温60℃反应4h，HPLC中控二次脱酸反应完全；将反应液降温至室温20-25℃，过滤、水洗得到19.6g氟吡菌酰胺，含量99.2％，收率95.0％；氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.6％，纯化收率99.0％。
2.一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g，乙腈150mL，4M氢氧化钠水溶液100mL，将体系升温至30℃保温反应3h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钠溶液；向上述体系中滴加8M醋酸水溶液40mL，调节体系pH至4-5，然后保温60℃反应4h，HPLC中控二次脱酸反应完全；将反应液降温至室温20-25℃，过滤、水洗得到19.1g氟吡菌酰胺，含量98.8％，收率93.2％；氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.8％，纯化收率98.1％。
3.一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g，DMF150mL，4M甲酸钠水溶液25mL，将体系升温至90℃保温反应1h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钠溶液；向上述体系中滴加2M甲酸水溶液100mL，调节体系pH至4-5，然后保温90℃反应3h，HPLC中控二次脱酸反应完全；将反应液降温至室温20-25℃，过滤、水洗得到19.8g氟吡菌酰胺，含量99.0％，收率96.0％；氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.5％，纯化收率98.8％。
4.一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g，四氢呋喃150mL，2M碳酸钾水溶液125mL，将体系维持20℃保温反应4h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钾溶液；
向上述体系中滴加1M盐酸水溶液200mL，调节体系pH至4-5，然后保温60℃反应4h，HPLC中控二次脱酸反应完全；将反应液降温至室温20-25℃，过滤、水洗得到19.7g氟吡菌酰胺，含量98.5％，收率95.8％；氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.7％，纯化收率98.0％。
5.一种氟吡菌酰胺的改进合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：向1000mL四口瓶中投入2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-[(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基]-1,3-丙二酸二甲酯28.5g，DMSO 150mL，2M氢氧化钾水溶液100mL，将体系控温至10℃保温反应5h，取样HPLC检测原料反应完全，得到α-(2-三氟甲基苯甲酰基)胺甲基-3-氯-5-三氟甲基-2吡啶基乙酸钾溶液；向上述体系中滴加4M硫酸水溶液100mL，调节体系pH至4-5，然后保温10℃反应5h，HPLC中控二次脱酸反应完全；将反应液过滤、水洗得到19.8g氟吡菌酰胺，含量98.6％，收率96.2％；氟吡菌酰胺粗产品用正庚烷回流浆洗，得到精品纯度99.8％，纯化收率98.0％。
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| GR01 | Patent grant | ||
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