KR20190095422A - 2-피리딜에틸카복사미드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카복사미드 유도체 또는 그의 염의 제조 방법이 개시된다:

Description

2-피리딜에틸카복사미드 유도체의 제조 방법
본 발명은 할로게노벤조일 유도체로 출발하여 N-아세톡시메틸카복사미드 유도체를 제조한 후, 이를 2-피리딜 아세테이트 유도체와 커플링하는 것으로 이루어진, 농약 화합물로서 유용한 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카복사미드 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
특허 출원 WO 2004/016088호는 2-할로게노피리딘 유도체로부터 출발하여 2-에틸아미노피리딘 유도체를 제조한 다음, 이들 2-에틸아미노피리딘 유도체를 할로게노벤조일 유도체와 커플링시키는, N-[2-(2-피리디닐)에틸]벤즈아미드 유도체의 제조를 개시한다.
특허 출원 WO2006/067103호는 할로게노벤조일 유도체로부터 출발하여 N-아세톡시메틸카복사미드 유도체를 제조한 다음, 이를 2-피리딜 아세테이트 유도체와 커플링시키는, N-[2-(2-피리디닐)에틸]벤즈아미드 유도체의 제조를 개시한다. 할로게노-피리딜 유도체로부터의 말론산 에스테르 유도체의 제조에는 매우 극성인 용매가 필요하다. 반응에서 생성된 물은 하이드록시-피리딜 유도체, 알콕시-피리딜 유도체 또는 N-디메틸아미노 피리딜 유도체와 같은 몇 가지 부 성분의 형성을 유도할 수 있어 반응의 선택성 및 전체 수율에 영향을 미친다. 또한, 산업적 규모의 생산 공정에서는 생성된 물을 제거할 필요가 있다. 이것은 물을 제거하기 위해 제조에 추가적인 단계 또는 부가적인 노력를 요구할 수 있으며, 이로써 비용이 추가로 증가하고 수율에 영향을 미친다.
둘째, 비누화는 수산화물 수용액의 존재하에 에스테르를 가수 분해하는 공정을 의미한다. 에스테르가 물에 용해되지 않거나 소량만 용해되는 경우, 이것은 수산화물 수용액이 임의로 용매 2-상 시스템의 존재하에 비수용성 에스테르로 형성됨에 따라 에스테르에 대한 낮은 전환율로 이어질 것이다. 따라서 수산화물 수용액과 비수용성 에스테르의 보다 신속하고 효율적인 반응을 가능하게 하는 다른 선택을 찾을 필요가 있다.
본 발명자들은 이들 문제를 극복하고 산업적 규모의 공정에 적용 가능한 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카복사미드 유도체를 제조하는 대안적인 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카복사미드 유도체 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것으로서:
Figure pct00001
[상기 식에서,
- p는 1, 2 또는 3의 정수이고,
- X는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C8-알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬이고;
- R1은 수소 원자, C1-C8-알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬 또는 C1-C8-알콕시카보닐이고;
- R2는 수소 원자 또는 사이클로프로필기이고;
- Hal1은 할로겐 원자이고;
- A는 할로겐 원자, C1-C8-알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고];
이의 2-피리딘의 N-옥사이드와 관련되고;
다음 단계들을 포함한다:
(A) 화학식 (II)의 할로게노피리딜 유도체를 염기 및 극성 용매의 존재하에 화학식 (III)의 말론산 디알킬 에스테르와 반응시켜 화학식 (IV)의 말론산 디알킬 에스테르 피리딜 유도체를 제공하는 것을 포함하는 반응식 1에 따른 제1 단계:
반응식 1
Figure pct00002
[상기 반응식에서,
A 및 R2, X 및 p는 상기 정의된 바와 같고;
Hal1 또는 Hal2는 서로 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타냄];
(B) 화학식 (V)의 N-아세톡시메틸카복사미드 유도체를 용매 중에서 화학식 (IV)의 말론산 디알킬 에스테르 피리딜 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (VI)의 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 제공하는 것을 포함하는 반응식 2에 따른 제2 단계:
반응식 2
Figure pct00003
[상기 반응식에서,
X, R1, R2, R3, R4, Hal1, X, p 및 A는 상기 정의한 바와 같고;
Ac는 아세틸기를 나타내고;
양이온+는 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +를 나타냄];
(C) 반응식 2에 따라 단계 B에서 수득된 화학식 (VI)의 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 염기의 존재하에서 화학식 (VII)의 화합물로 비누화하는 것을 포함하는 반응식 3에 따른 제3 단계:
반응식 3
Figure pct00004
[상기 반응식에서,
R1, R2, R3 및 R4, Hal1, A, X, p는 상기 정의된 바와 같고;
양이온+는 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +를 나타냄];
(D) 단계 C에서 수득된 화학식 (VII)의 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 반응식 4에 따라 화학식 (I)의 화합물로 탈카복실화시키는 것을 포함하는 반응식 4에 따른 제4 단계:
Figure pct00005
[상기 반응식에서,
R1, R2, Hal1, A, X, p는 상기 정의된 바와 같고;
양이온+는 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +를 나타냄].
본 발명의 목적상:
- 할로겐 원자는 브롬 원자, 염소 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자일 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 원자는 염소 또는 불소 원자를 의미한다;
- 카복시는 -C(=O)OH를 의미한다;
- 카보닐은 -C(=O)-를 의미한다;
- 카바모일은 -C(=O)NH2를 의미한다;
- N-하이드록시 카바모일은 -C(=O)NHOH를 의미한다;
- 알킬기, 알케닐기 및 알키닐 기뿐만 아니라 이들 용어를 함유하는 부분은 선형 또는 분지형일 수 있고;
- "촉매량"으로 사용되는 화합물은 화합물이 각각의 시약 또는 중간체 화합물의 0.01 내지 0.2 몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 몰 당량의 양으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명에 따라, 2-피리딜 부분은 (X)p (여기서 X 및 p는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 다음의 상이한 특성들이 단독으로 또는 조합하여 선택될 수 있는 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카복사미드 유도체의 제조에 관한 것이다:
- p에 관하여, p는 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는, p는 1이다.
- X에 관하여, X는 서로 독립적으로 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, X는 서로 독립적으로 염소 또는 CF3으로부터 선택된다;
- 2-피리딜 부분이 X로 치환되는 위치와 관련하여, 2-피리딜 부분은 4- 및/또는 5- 위치에서 X로 치환된다. 바람직하게는, 2-피리딜 부분은 5-위치에서 X로 치환된다.
- Hal1은 브롬 원자, 염소 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자일 수 있다. 바람직하게는, Hal1은 염소 또는 불소 원자를 의미한다.
- Hal2는 브롬 원자, 염소 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자일 수 있다. 바람직하게는, Hal2는 염소 또는 불소 원자를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물의 "에틸아미드" 부분은 R1 및 R2로 치환되고, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 본 발명은 다음의 상이한 특성들이 단독으로 또는 조합하여 선택될 수 있는 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]벤즈아미드 유도체의 제조에 관한 것이다:
- R1에 관하여, R1은 수소 원자, 메틸기, CF3, CHF2, CClF2 또는 CCl3이다. 보다 바람직하게는, R1은 수소 원자이고;
- R2와 관하여, R2는 수소 원자이다.
바람직하게는, 본 발명은 A가 페닐기이고 다음의 상이한 특성들이 단독으로 또는 조합하여 선택될 수 있는 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카복사미드 유도체의 제조에 관한 것이다:
- A는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 보다 바람직하게는, A는 1개의 치환체로 치환된다.
- 각각의 치환체는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4-알킬 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C4-할로게노알킬로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 각각의 치환체는 서로 독립적으로 염소 또는 CF3으로부터 선택된다;
- 페닐 부분은 오르토 위치에서 치환된다.
본 발명의 방법은 N-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 명칭의 하기 화학식 (I-a)에 따른 화합물의 제조에 특히 적합하다:
Figure pct00006
화학식 (II) 및 (III)에 따른 화합물은 상업적으로 입수 가능하다.
화학식 (V)에 따른 화합물의 제조는 WO2006/067103에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 방법의 제1 단계 (단계 A)는 염기 및 극성 용매의 존재하에서 화학식 (II)의 할로게노피리딜 유도체와 화학식 (III)의 말론산 디알킬 에스테르를 반응시켜 화학식 (V)의 말론산 디알킬 에스테르 피리딜 유도체를 제조하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 단계 A는 단독으로 또는 조합하여 선택되는 하기 조건에서 수행될 수 있다:
화학식 (II)의 할로게노피리딜 유도체 대 화학식 (III)의 말론산 디알킬 에스테르의 비는 1:10, 바람직하게는 1:5, 더욱 바람직하게는 1:2, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:1.2일 수 있다.
말론산 디알킬 에스테르 유도체는 또한 염으로서 존재할 수 있다.
용매는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 선택된다. 적합한 유기 용매는 DMAC, NMP 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
염기는 알칼리 토금속 염기, 수산화물 염기, 알콜레이트 염기, 아세트산염 염기, 탄산염 염기, 탄산수소염 염기 또는 유기 염기로부터 선택된다. 바람직하게는 염기는 탄산수소리튬, 탄산리튬, 중탄산리튬, 리튬 메탄올레이트, 리튬 에탄올레이트, 아세트산리튬, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 소듐 메탄올레이트, 소듐 에탄올레이트, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 포타슘 메탄올레이트, 포타슘 에탄올레이트, 아세트산칼륨, 수산화칼륨, 탄산수소암모늄, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 암모늄 메탄올레이트, 암모늄 에탄올레이트, 아세트산암모늄, 수산화암모늄, 탄산수소마그네슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 마그네슘 메탄올레이트, 마그네슘 에탄올레이트, 아세트산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘, 칼슘 메탄올레이트, 칼슘 에탄올레이트, 아세트산칼슘, 수산화칼슘, 탄산수소알루미늄, 탄산알루미늄, 중탄산알루미늄, 알루미늄 메탄올레이트, 알루미늄 에탄올레이트, 아세트산알루미늄, 수산화알루미늄, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 소듐 메이트레이트, 소듐 에탄올레이트, 아세트산나트륨, 수산화나트륨으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는 염기는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 소듐 메탄올레이트, 소듐 에탄올레이트, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 포타슘 메탄올레이트, 포타슘 에탄올레이트, 아세트산칼륨, 수산화칼륨, 탄산수소마그네슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 마그네슘 메탄올레이트, 마그네슘 에탄올레이트, 아세트산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘, 칼슘 메탄올레이트, 칼슘 에탄올레이트, 아세트산칼슘, 수산화칼슘, 탄산수소알루미늄, 탄산알루미늄, 중탄산알루미늄, 알루미늄 메탄올레이트, 알루미늄 에탄올레이트, 아세트산알루미늄, 수산화알루미늄으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 염기는 탄산나트륨, 소듐 메탄올레이트, 소듐 에탄올레이트, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 포타슘 메탄올레이트, 포타슘 에탄올레이트, 아세트산칼륨, 수산화칼륨, 탄산마그네슘, 마그네슘 메탄올레이트, 마그네슘 에탄올레이트, 아세트산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘, 칼슘 메탄올레이트, 칼슘 에탄올레이트, 아세트산칼슘, 수산화칼슘, 탄산알루미늄, 알루미늄 메탄올레이트, 알루미늄 에탄올레이트, 아세트산알루미늄, 수산화알루미늄으로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게, 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같이, 상이한 염기가 서로 조합하여 사용될 수 있다.
단계 A의 온도는 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃, 가장 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃로부터 선택된다. 20 ℃ 내지 90 ℃의 온도가 바람직하다.
바람직하게는 단계 (A)의 반응은 감압하에 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제2 단계 (단계 B)는 화학식 (V)의 N-아세톡시메틸카복사미드 유도체와 화학식 (IV)의 말론산 디알킬 에스테르 피리딜 유도체 또는 그의 염을 용매 중에서 반응시켜 (VI)의 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 제공하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 단계 B는 단독으로 또는 조합하여 선택된 하기 조건에서 수행될 수 있다:
화학식 (V)의 N-아세톡시메틸카복사미드 유도체는 그대로 (in situ) 또는 용액으로 반응 용액에 첨가될 수 있다. 다르게는, 용매 중의 화학식 (IV)의 말론산 디알킬 에스테르 피리딜 유도체 또는 그의 염이 화학식 (V)의 N-아세톡시메틸카복사미드 유도체에 첨가될 수 있다.
단계 B의 용매는 단계 A의 용매와 동일하거나 상이할 수 있다.
산이 단계 B에 존재할 수 있다.
화학식 (V)의 N-아세톡시메틸카복사미드 유도체 대 화학식 (IV)의 말론산 디알킬 에스테르 피리딜 유도체의 비는 10:1, 바람직하게는 5:1, 보다 바람직하게는 2:1, 가장 바람직하게는 1:1일 수 있다.
산은 아세트산 또는 포름산으로부터 선택될 수 있다.
용매는 지방족 용매, 지환식 용매, 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매 또는 우레아 용매로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 유기 용매는 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 데칼린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리플루오로메틸 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 1,3-디옥솔란-2-온 (에틸렌 카보네이트), 4-메틸-1,3-디옥솔란-2-온 (프로필렌 카보네이트), 헥사메틸인산 트리아미드 또는 1,3-디메틸-2-2-이미 다졸리논 또는 N,N-디메틸 아세트아미드 (DMAC)로부터 선택된다.
N,N-디메틸 아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리돈, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 1,3-디옥솔란-2-온 (에틸렌 카보네이트), 4-메틸-1,3-디옥솔란-2-온 (프로필렌 카보네이트)으로부터 선택된 유기 용매가 바람직하다.
N-메틸피롤리돈 또는 N, N-디메틸 아세트아미드 (DMAC)를 포함하는 군으로부터의 유기 용매가 보다 바람직하다.
일 구체예에서, 단계 (B)에서의 용매는 다른 용매, 예를 들어 톨루엔과의 혼합물로 사용될 수 있다.
단계 B의 온도는 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 175 ℃, 가장 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃로부터 선택된다. 20 ℃ 내지 130 ℃의 온도가 바람직하다.
단계 B의 반응은 감압하에 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 제3 단계 (단계 C)는 단계 B에서 수득된 화학식 (VI)의 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 비누화화하여 화학식 (VII)에 따른 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 단계 C는 단독으로 또는 조합하여 선택되는 하기 조건에서 수행될 수 있다:
화학식 (VI)에 따른 2-피리딜에틸카복사미드 유도체 대 염기의 몰비의 비는 1:20, 바람직하게는 1:10, 보다 바람직하게는 1:5 및 가장 바람직하게는 1:2이다.
비누화는 a) 2-상 시스템에서, b) 1-상 시스템에서, 또는 c) 용매의 부재하에 수행될 수 있다.
2-상 시스템은 비극성 용매 중에서 화학식 (VI)에 따른 화합물과 염기의 수용액을 포함할 수 있으며, 수성 용액 및 비극성 용액은 각각 하나의 상으로 존재한다.
1-상 시스템은 하나의 상 내에 염기 및 화학식 (VI)에 따른 화합물을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 단계 C의 반응은 촉매 또는 유화제로서 화학식 (VII)에 따른 화합물의 염을 사용할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 단계 C에서의 반응은 화학식 (VI)에 따른 화합물을 용융 상태로 화학식 (VII)에 따른 화합물로 전환시킬 수 있다.
용융 상태는 화학식 (VI)에 따른 화합물의 융점 초과 온도에서 용매 부재하의 화학식 (VI)에 따른 화합물을 언급한다.
단계 C의 변형예 a)의 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 100 ℃, 가장 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃로부터 선택된다.
단계 C의 변형예 b)의 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 ℃ 내지 100 ℃, 가장 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃로부터 선택된다.
단계 C의 변형예 c)의 온도는 20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 100 ℃, 가장 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃로부터 선택된다. 일 구체예에서, 온도는 40 내지 100 ℃로부터 선택된다.
염기는 알칼리 토금속 염기, 수산화물 염기, 알콜레이트 염기, 아세트산염 염기, 탄산염 염기, 탄산수소염 염기 또는 유기 염기로부터 선택된다. 바람직하게는 염기는 탄산수소리튬, 탄산리튬, 중탄산리튬, 리튬 메탄올레이트, 리튬 에탄올레이트, 아세트산리튬, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 소듐 메탄올레이트, 소듐 에탄올레이트, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 포타슘 메탄올레이트, 포타슘 에탄올레이트, 아세트산칼륨, 수산화칼륨, 탄산수소암모늄, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 암모늄 메탄올레이트, 암모늄 에탄올레이트, 아세트산암모늄, 수산화암모늄, 탄산수소마그네슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 마그네슘 메탄올레이트, 마그네슘 에탄올레이트, 아세트산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘, 칼슘 메탄올레이트, 칼슘 에탄올레이트, 아세트산칼슘, 수산화칼슘, 탄산수소알루미늄, 탄산알루미늄, 중탄산알루미늄, 알루미늄 메탄올레이트, 알루미늄 에탄올레이트, 아세트산알루미늄, 수산화알루미늄, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 소듐 메이트레이트, 소듐 에탄올레이트, 아세트산나트륨, 수산화나트륨으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는 염기는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 소듐 메탄올레이트, 소듐 에탄올레이트, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 포타슘 메탄올레이트, 포타슘 에탄올레이트, 아세트산칼륨, 수산화칼륨, 탄산수소마그네슘, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 마그네슘 메탄올레이트, 마그네슘 에탄올레이트, 아세트산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘, 칼슘 메탄올레이트, 칼슘 에탄올레이트, 아세트산칼슘, 수산화칼슘, 탄산수소알루미늄, 탄산알루미늄, 중탄산알루미늄, 알루미늄 메탄올레이트, 알루미늄 에탄올레이트, 아세트산알루미늄, 수산화알루미늄으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 염기는 탄산나트륨, 소듐 메탄올레이트, 소듐 에탄올레이트, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 포타슘 메탄올레이트, 포타슘 에탄올레이트, 아세트산칼륨, 수산화칼륨, 탄산마그네슘, 마그네슘 메탄올레이트, 마그네슘 에탄올레이트, 아세트산마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산칼슘, 칼슘 메탄올레이트, 칼슘 에탄올레이트, 아세트산칼슘, 수산화칼슘, 탄산알루미늄, 알루미늄 메탄올레이트, 알루미늄 에탄올레이트, 아세트산알루미늄, 수산화알루미늄으로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 염기의 혼합물이 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같이, 상이한 염기가 서로 조합하여 사용될 수 있다.
유기 용매는 지방족 용매, 지환식 용매, 방향족 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 니트릴 용매, 알콜, 물 또는 우레아 용매로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 유기 용매는 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 데칼린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리플루오로메틸 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 사이클로펜틸메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 아니솔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 2-메톡시 에탄올, tert-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 사이클로헥산올, 에탄디올, 에틸렌 글리콜, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 또는 1,3-디메틸-2-2-이미다졸리논 또는 N,N-디메틸 아세트아미드 (DMAC)로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 유기 용매는 테트라하이드로푸란 (THF) 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC)로부터 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 제4 단계 (단계 D)는 단계 C에서 수득된 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로 탈카복실화시키는 것을 포함한다. 이러한 탈카복실화 반응은 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 탈카복실화 반응은 예를 들어 본원에 참고로 인용된 [A.P. Synthesis, 1982, 805, 893]에 기재된 크랍초 (Krapcho) 반응에 따라 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 상기 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 그렇지만, 숙련된 기술자는 그의 일반적인 지식과 이용 가능한 공개물에 기초하여, 합성하고자 하는 각각의 화합물의 특성에 따라 이 방법을 적용할 수 있을 것이다.
이하, 본 발명이 실시예를 참조로 설명될 것이다.
N-{2-[3- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]에틸}-2- 트리플루오로메틸벤즈아미드의 제조
단계 A:
디메틸 [3- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일] 말로네이트의 합성
수산화칼륨을 용매 디메틸아세트아미드와 실온에서 혼합하고 62 ℃에서 가열하였다.
디메틸아세트아미드/KOH 혼합물에 디메틸말로네이트 및 화학식 (II-a)의 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 1:1 몰비로 생성물인 화학식 (IV-a)의 디메틸 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]말로네이트의 침전이 형성될 때까지 첨가하였다:
Figure pct00007
Figure pct00008
화학식 (IV-a)에 따른 생성물의 전환율 및 형성을 HPLC를 사용하여 분석하였다.
단계 B: 디메틸 [2-( 벤조일아미노 )에틸][3- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]말로네이트의 합성
아세트산을 60 ℃의 온도에서 단계 (A)의 화학식 (IV-a)의 디메틸 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]말로네이트의 현탁액에 첨가하였다.
화학식 (V-a)의 {[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}메틸 아세테이트를 현탁액에 첨가하고, 추가 정치시킨 후, 온도를 80 ℃로 상승시켰다.
Figure pct00009
DMAC 용매를 증류 제거하였다. 화학식 (VI-a)의 디메틸 [2-(벤조일아미노)에틸][3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]말로네이트로 주로 구성된 잔류물 및 무기염을 물 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)에 용해시켰다. 상분리 후, 무기염을 포함하는 수상을 배출시키고, 생성물을 함유하는 MTBE 상을 단계 (C)에 사용하였다.
Figure pct00010
단계 (C): 화학식 (VI-a)의 디메틸 [2-( 벤조일아미노 )에틸][3- 클로로 -5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]말로네이트의 비누화
필요하면, 화학식 (VI-a)의 MTBE 상 디메틸 [2-(벤조일아미노)에틸][3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]말로네이트에 추가의 물을 첨가하였다. 비누화를 수행하기 위해, 화학식 (VI-a)의 디메틸 [2-(벤조일아미노)에틸][3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]말로네이트에 대해 3.5 내지 1의 비율로 수산화나트륨을 MTBE 상에 첨가하고 수 시간 동안 교반하여 생성물을 얻었다.
화학식 (VII-a)에 따른 소듐 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}프로파노에이트의 생성 속도를 추적 조사하였다:
Figure pct00011
여기에서는 나트륨 염으로서의 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}프로파노에이트를 비누화 공정에서의 촉매로서 사용할 수 있다.
추가의 수산화나트륨 및 물과 함께 MTBE 용액으로서 단계 (B)의 생성물의 추가량을 35 ℃에서 화학식 (VII-a)에 따른 화합물을 포함하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 물을 첨가하여 화합물 (VII-a)의 나트륨 염을 용해시키고, MTBE를 감압하에 증류시켜 제거하였다.
단계 D: 화학식 (I-a)의 N-{2-[3- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일]에틸}-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
메탄올을 단계 (C)의 반응 혼합물에 첨가한 다음, pH가 3 미만으로 될 때까지 염산을 첨가하였다. 화학식 (I-a)에 따른 생성물 N-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드가 침전되었다.
Figure pct00012
온도를 20 ℃ 아래로 낮추고 계속해서 교반하였다. 침전물을 메탄올과 물의 혼합물로 수 회 세척한 후, 마지막으로 건조시켰다. 생성물을 HPLC를 사용하여 분석하였다. 98.4%의 순도가 달성되었고; 전체 수율은 86.56%였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 N-[2-(2-피리디닐)에틸]카복사미드 유도체 또는 그의 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00013

    [상기 식에서,
    - p는 1, 2 또는 3의 정수이고,
    - X는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C8-알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬이고;
    - Hal1은 할로겐 원자이고;
    - R1은 수소 원자, C1-C8-알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬 또는 C1-C8-알콕시카보닐이고;
    - R2는 수소 원자 또는 사이클로프로필기이고;
    - A는 할로겐 원자, C1-C8-알킬, 1 내지 5개의 할로겐 원자를 갖는 C1-C8-할로게노알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고;
    이의 2-피리딘의 N-옥사이드와 관련됨];
    다음 단계들을 포함하는 방법:
    (A) 화학식 (II)의 할로게노피리딜 유도체를 염기 및 극성 용매의 존재하에 화학식 (III)의 말론산 디알킬 에스테르와 반응시켜 화학식 (IV)의 말론산 디알킬 에스테르 피리딜 유도체를 제공하는 것을 포함하는 반응식 1에 따른 제1 단계:
    반응식 1
    Figure pct00014

    [상기 반응식에서,
    A 및 R2, X 및 p는 상기 정의된 바와 같고;
    Hal1 또는 Hal2는 서로 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬을 나타냄];
    (B) 화학식 (V)의 N-아세톡시메틸카복사미드 유도체를 용매 중에서 화학식 (IV)의 말론산 디알킬 에스테르 피리딜 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (VI)의 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 제공하는 것을 포함하는 반응식 2에 따른 제2 단계:
    반응식 2
    Figure pct00015

    [상기 반응식에서,
    X, R1, R2, R3, R4, Hal1, X, p 및 A는 상기 정의한 바와 같고;
    Ac는 아세틸기를 나타내고;
    양이온+는 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +를 나타냄];
    (C) 반응식 2에 따라 단계 B에서 수득된 화학식 (VI)의 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 염기의 존재하에서 화학식 (VII)의 화합물로 비누화하는 것을 포함하는 반응식 3에 따른 제3 단계:
    반응식 3
    Figure pct00016

    [상기 반응식에서,
    R1, R2, R3 , R4, Hal1, A, X, p는 상기 정의된 바와 같고;
    양이온+는 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +를 나타냄];
    (D) 단계 C에서 수득된 화학식 (VII)의 2-피리딜에틸카복사미드 유도체를 반응식 4에 따라 화학식 (I)의 화합물로 탈카복실화시키는 것을 포함하는 반응식 4에 따른 제4 단계:
    Figure pct00017

    [상기 반응식에서,
    R1, R2, Hal1, A, X, p는 상기 정의된 바와 같고;
    양이온+는 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +를 나타냄].
  2. 제1항에 있어서, p는 1인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 서로 독립적으로 염소 또는 CF3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-피리딜 부분이 5-위치에서 X로 치환된 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 원자, 메틸기, CF3, CHF2, CClF2 또는 CCl3인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A는 페닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, A는 1 또는 2 개의 치환체로 치환되고, A의 치환체는 서로 독립적으로 염소 또는 CF3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, A는 오르토 위치에서 치환된 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 N-{2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸}-2-트리플루오로메틸벤즈아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 A는 유기 용매 또는 이의 혼합물의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 A는 감압하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 C는 용매 부재하에 2-상 시스템에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 C는 1-상 시스템에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (C)는 용융 상태에서 용매의 부재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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