CN113429338B - 一种合成氟吡菌酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成氟吡菌酰胺的方法，以商业可得的2‑溴乙胺氢溴酸盐为起始原料，在碱性条件下发生自身亲核取代反应制得环丙胺，环丙胺再与邻三氟苯甲酰氯反应制得关键中间体环丙胺‑1‑基(2‑(三氟甲基)苯基)甲酮；2,3‑二氯‑5‑三氟甲基吡啶经烷基锂作用后与环丙胺‑1‑基(2‑(三氟甲基)苯基)甲酮反应制得氟吡菌酰胺。本发明提供了一种三步反应合成氟吡菌酰胺的方法，第一步和第二步反应为一锅反应，反应收率高，合成工艺简单，产品纯度高，具有巨大的应用价值。

Description

一种合成氟吡菌酰胺的方法
技术领域
本发明涉及有机合成、精细化学品领域，具体涉及一种氟吡菌酰胺的合成方法。
背景技术
氟吡菌酰胺(商品名称：路富达)，其化学名称为N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-三氟甲基苯甲酰胺，cas:658066-35-4，是拜耳作物科学公司开发的琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂，除用于葡萄、梨树、香蕉、苹果、黄瓜、番茄等蔬菜及大田作物上的斑点落叶病、叶斑病、灰霉病、白粉病、菌核病、早疫病等的防控外，还是一种高效、绿色、低毒的杀线虫剂，用于植物保护(WO2020020897)。
目前文献中关于氟吡啶酰胺的合成方法主要有：
路线一：
Figure BDA0003074958860000011
专利文献WO2004016088和WO2018114484公开了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为起始原料，经两步化学反应制得关键中间体2-乙腈基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，再经过催化氢化、乙酰化、酸性水解制得2-乙胺基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐，最后与邻三氟甲基苯甲酰氯反应制得氟吡菌酰胺。该合成方法的主要不足在于反应过程中生成大量含有醋酸和盐酸的废液，严重污染环境。
路线二：
Figure BDA0003074958860000021
专利文献WO2006067103公开了以邻三氟苯甲酸为起始原料经两步化学反应制得邻三氟苯甲酰胺，邻三氟苯甲酰胺再依次与甲醛、醋酸酐反应制得关键中间体(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯，(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯与另一个关键中间体2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯发生亲核取代反应，再经盐酸水解制得氟吡菌酰胺。该合成路线的缺点在于反应路线太长，且反应的原子经济性差。
路线三：
Figure BDA0003074958860000022
专利文献CN110437139公开了一种改进方法，该方法将路线一中的第三步反应所用的醋酸酐替换为了邻三氟苯甲酸酐或邻三氟苯甲酸叔丁基甲酸酐，直接制得氟吡菌酰胺。合成步骤由方法一中的5步反应缩短到了3步反应，但是该方法所用的邻三氟苯甲酸酐或邻三氟苯甲酸叔丁基甲酸酐并非商业化试剂，需要自行制备，且合成方法(ZhurnalOrganicheskoi Khimii,1970,6,141)会产生大量吡啶盐酸盐，污染严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种合成氟吡菌酰胺的方法,合成工艺简单、反应收率高，产品纯度高。
基于上述问题，本发明提出的技术方案是一种合成氟吡菌酰胺的方法，以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，邻三氟甲基苯甲酰氯为反应原料，以商业可得的2-溴乙胺氢溴酸盐为起始原料，经三步合成氟吡菌酰胺，具体包括以下步骤：
1)在溶解的2-溴乙胺氢溴酸盐中加入一定量的碱，室温下搅拌反应至原料完全转化，把反应瓶置于冰水浴中，将溶解的邻三氟甲基苯甲酰氯以10～50mL/min的速率滴加到反应瓶中，撤去冰水浴，继续搅拌至环丙胺转化完全，向反应液中加入一定量的水，搅拌分液，有机相浓缩，置换出有机相，过滤，得到白色固体环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮；
2)将溶解的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶置于-60～-80℃的低温浴中，以1～3mL/min的速率缓慢滴加烷基锂，保温搅拌至2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶完全发生锂盐交换，将环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮溶解后以5-20ml/min的速率滴加到反应液中，滴加完毕，升温至-60℃～-40℃，继续反应至环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮转化完全，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液中，搅拌30分钟，直接分液或经过萃取合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤，浓缩有机相，所得粗品用石油醚和异丙醇混合溶液打浆洗涤，过滤即得到纯的氟吡菌酰胺。
其化学反应式为：
Figure BDA0003074958860000041
其中，步骤1)中溶解2-溴乙胺氢溴酸盐所采用的溶剂为2-甲基四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，其用量为每克2-溴乙胺氢溴酸盐添加2～50mL。
步骤1)中所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种，所用碱与2-溴乙胺氢溴酸盐的摩尔比为1:1～5:1。
步骤1)中溶解邻三氟甲基苯甲酰氯所采用的溶剂为甲苯或2-甲基四氢呋喃，其用量为每克邻三氟甲基苯甲酰氯添加2～10mL。
步骤1)中所用水的用量为每克2-溴乙胺氢溴酸盐添加5～30mL。
步骤1)中置换有机相所用溶剂为石油醚、正己烷或甲基叔丁基醚中的一种，其用量为每克2-溴乙胺氢溴酸盐采用10～20ml。
步骤2)中溶解2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮所采用的溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，溶解每克2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶需要2～20mL，溶解每克环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮需要1～5mL。
步骤2)中所述的烷基锂为正丁基锂或者叔丁基锂。
步骤2)中所述的饱和氯化铵水溶液的用量为每克2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶2～20mL。
步骤2)中所述萃取剂为甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种，萃取剂一次的用量为5～20毫升每克2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。
步骤2)中所述的饱和食盐水的用量每克2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为1～20mL。
步骤2)中所述石油醚和异丙醇混合溶液的用量为每克粗品氟吡菌酰胺1～20mL，石油醚和异丙醇混合溶液的比例为石油醚:异丙醇＝10:1～5:1。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供了一种合成氟吡菌酰胺的方法，以商业可得的2-溴乙胺氢溴酸盐为原料，经三步反应，首先经前两步为一锅反应，制得环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮，然后在烷基锂作用下与2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶发生亲核反应制得氟吡菌酰胺；反应路线短，反应收率高，产品纯度高。三步总收率大于70％，产品纯度大于95％，具有现实的商用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
1)向5L反应瓶中加入205g 2-溴乙胺氢溴酸盐、10L 2-甲基四氢呋喃和404g三乙胺，27℃下搅拌，反应至原料完全转化，将反应置于冰水浴中，滴加含1.1L 2-甲基四氢呋喃溶液的208g邻三氟甲基苯甲酰氯，约30分钟滴加完毕，撤去冰水浴，继续反应至环丙胺转化完全，向反应液中加入1.1L水，搅拌15分钟，分液，有机相浓缩，用2.5L石油醚置换有机相，过滤得环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮。
得到环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮的量为196g,收率91.1％。
该步骤所得产物的1H NMR和13C NMR谱图数据为：1H NMR(300MHz,d-DMSO)：δ2.39(s,4H，CH2CH2),7.69(d,J＝7.5Hz,1H，Ph-H),7.59(t,J＝6.9Hz,1H，Ph-H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H，Ph-H),7.33(d,J＝6.9Hz,1H，Ph-H).13C NMR(75MHz,d-DMSO)：δ25.3,123.8,126.1,126.7,127.5,130.0,134.7,136.5,170.0.HRMS:m/z:[M+H]+calcd.for C10H9F3NO,216.0625.Found,216.0631.
2)向1L反应瓶中加入197g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和2L 2-甲基四氢呋喃，搅拌至完全溶解，置于-78℃的低温浴中，缓慢滴加400mL浓度为2.5mol/L的正丁基锂的己烷溶液，约3小时滴加完毕，继续在-78℃下搅拌1.5小时，将196g环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮溶解在980mL 2-甲基四氢呋喃溶液中，并滴加到反应瓶中，约2小时滴加完毕，升温至-60℃，继续反应16小时至环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮转化完全，向反应液中滴加1L饱和氯化铵水溶液，搅拌30分钟，分液，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，分液，浓缩有机相得307g氟吡菌酰胺粗产品，所得粗品用2.5L石油醚和0.5L异丙醇混合溶液打浆洗涤，过滤即得到纯的氟吡菌酰胺。
得到氟吡菌酰胺278g，收率77.0％，纯度98.5％。
该步骤所得产物的1H NMR谱图数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H，Py-H),7.71(s,1H，Py-H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H，Ph-H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H，Ph-H),7.51(s,1H，Ph-H),6.64(s,1H，Ph-H),3.95(q,J＝6.1Hz,2H，-NHCH2CH2-),3.20(t,J＝6.0Hz,2H，-NHCH2CH2-).其中，Py代表吡啶，Ph代表苯基。
实施例2
1)向1L反应瓶中加入20.5g 2-溴乙胺氢溴酸盐、300mL二氯甲烷和40.4g三乙胺，27℃下搅拌，反应至原料完全转化，将反应置于冰水浴中，滴加含110mL二氯甲烷溶液和20.8g邻三氟甲基苯甲酰氯的溶解液，约10分钟滴加完毕，撤去冰水浴，继续反应至环丙胺转化完全，向反应液中加入110mL水，搅拌15分钟，分液，有机相浓缩，用300mL石油醚置换有机相，过滤得环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮20g,收率92.6％。
2)向10L反应瓶中加入20g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和200mL四氢呋喃，搅拌至完全溶解，置于-78℃的低温浴中，缓慢滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，41mL，102mol)，约30分钟滴加完毕，继续在-78℃下搅拌1.5小时，将20g环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮溶解在的100mL四氢呋喃溶液中，并滴加到反应瓶中，约15分钟滴加完毕，升温至-55℃，继续反应16小时至环丙胺-1-基(2-(三氟甲基)苯基)甲酮转化完全，向反应液中滴加4L饱和氯化铵水溶液，搅拌30分钟，用1200mL乙酸乙酯分三次萃取，200mL有机相用饱和食盐水洗涤，分液，浓缩有机相得氟吡菌酰胺粗产品(32g)，所得粗品用167mL石油醚和33mL异丙醇混合溶液打浆洗涤，过滤即得到纯的氟吡菌酰胺30g，收率81.7％，纯度96.5％。
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (7)

1.一种合成氟吡菌酰胺的方法，以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，邻三氟甲基苯甲酰氯为反应原料，其特征在于：以2-溴乙胺氢溴酸盐为起始原料，经三步合成氟吡菌酰胺，具体包括以下步骤：
1）在溶解的2-溴乙胺氢溴酸盐中加入一定量的碱，所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种，所用碱与2-溴乙胺氢溴酸盐的摩尔比为1:1~5:1，室温下搅拌反应至原料完全转化，把反应瓶置于冰水浴中，将溶解的邻三氟甲基苯甲酰氯以10~50mL/min的速率滴加到反应瓶中，撤去冰水浴，继续搅拌至环丙胺转化完全，向反应液中加入一定量的水，搅拌分液，有机相浓缩，置换出有机相，过滤，得到白色固体环丙胺-1-基（2-（三氟甲基）苯基）甲酮；
2）将溶解的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶置于-60~-80℃的低温浴中，以1~3 mL/min的速率缓慢滴加正丁基锂或者叔丁基锂，保温搅拌至2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶完全发生锂盐交换，将环丙胺-1-基（2-（三氟甲基）苯基）甲酮溶解后以5-20ml/min的速率滴加到反应液中，滴加完毕，升温至-60℃~-40℃，继续反应至环丙胺-1-基（2-（三氟甲基）苯基）甲酮转化完全，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液中，搅拌30分钟，直接分液或经过萃取合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤，浓缩有机相，所得粗品用石油醚和异丙醇混合溶液打浆洗涤，过滤即得到纯的氟吡菌酰胺，其中，溶解2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和环丙胺-1-基（2-（三氟甲基）苯基）甲酮所采用的溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，溶解每克2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶需要2~20mL，溶解每克环丙胺-1-基（2-（三氟甲基）苯基）甲酮需要1~5mL。
2.根据权利要求1所述的合成氟吡菌酰胺的方法，其特征在于：步骤1）中溶解2-溴乙胺氢溴酸盐所采用的溶剂为2-甲基四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或多种组合，其用量为每克2-溴乙胺氢溴酸盐添加2~50mL。
3.根据权利要求1所述的合成氟吡菌酰胺的方法，其特征在于：步骤1）中溶解邻三氟甲基苯甲酰氯所采用的溶剂为甲苯或2-甲基四氢呋喃，其用量为每克邻三氟甲基苯甲酰氯添加2~10 mL。
4.根据权利要求1所述的合成氟吡菌酰胺的方法，其特征在于：步骤1）中所用水的用量为每克2-溴乙胺氢溴酸盐添加5~30 mL。
5.根据权利要求1所述的合成氟吡菌酰胺的方法，其特征在于：步骤1）中置换有机相所用溶剂为石油醚、正己烷或甲基叔丁基醚中的一种，其用量为每克2-溴乙胺氢溴酸盐采用10~20 ml。
6.根据权利要求1所述的合成氟吡菌酰胺的方法，其特征在于：步骤2）中所述的饱和氯化铵水溶液的用量为每克2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶2~20mL。
7.根据权利要求1所述的合成氟吡菌酰胺的方法，其特征在于：步骤2）中所述石油醚和异丙醇混合溶液的用量为每克粗品氟吡菌酰胺1~20mL，石油醚和异丙醇混合溶液的比例为石油醚:异丙醇 = 10:1~5:1。
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