CN105732377A - 一种药物中间体茚酮类化合物的合成方法 - Google Patents

一种药物中间体茚酮类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可用作药物中间体的下式(II)的茚酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于双组分溶剂中，在催化剂、助剂和碱的存在下，下式(I)化合物发生自身环合反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(II)化合物，其中，R1选自H或C1?C6烷氧基；R2选自H、C1?C6烷氧基或卤素；R3选自H或C1?C6烷基。所述方法采用了催化剂、助剂和碱组成的综合反应体系，并通过溶剂的协同作用，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是药物中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

Description

一种药物中间体茚酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，尤其是涉及一种药物中间体茚酮类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
茚类结构在生物活性分子中是十分常见的，其中的二氢茚酮类化合物展示出了良好的抗PPAR活性，可用于治疗糖尿病。此外，以茚酮类化合物为基础而衍生出的各类化合物在药物中间体、配体、高分子材料等领域也具有广泛的用途。
因此，开发茚酮类化合物的高效合成方法日益受到广大科研人员的重视与关注。
到目前为止，为了药物合成与生产的便利，现有技术中已经逐渐开发出了多种涉及茚类化合物的合成方法，例如：
Zeng Xiaoming等(“Synthesis of Functionalized 1H-Indenes viaCopper-Catalyzed Arylative Cyclization of Arylalkynes with AromaticSulfonyl Chlorides”,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,17638–17640)报道了一种芳基炔与芳基磺酰氯反应制备茚类衍生物的方法，其反应式如下：
Pascal Nosel等(“1,6-Carbene Transfer:Gold-Catalyzed OxidativeDiyne Cyclizations”,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,15662-15666)报道了一种金催化氧化环化制备茚类衍生物的方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了茚酮类化合物的多种合成方法。然而，这些方法的底物适用范围仍然不够宽泛，同时还存在着产物收率较低、工艺时间较长等诸多缺点。
为了拓展新的底物类型、提高产品收率，本发明提供了一种可用做药物中间体的茚酮类化合物的合成方法，该方法通过采用了独特选择和协同的复合反应体系，而有效地促进了物料的正向转化，使得反应可以高收率地制备获得目标产物，具有广泛的工业应用价值。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作药物中间体的下式(II)的茚酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于双组分溶剂中，在催化剂、助剂和碱的存在下，下式(I)化合物发生自身环合反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(II)化合物，
其中，R1选自H或C1-C6烷氧基；
R2选自H、C1-C6烷氧基或卤素；
R3选自H或C1-C6烷基。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物与铁盐化合物的混合物，其中有机铜化合物与铁盐化合物的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1、1:2或1:3。
其中，所述有机铜化合物为Cu(OAc)2(乙酸铜)、Cu(TFA)2(三氟乙酸铜)、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、Cu(acac)2(乙酰丙酮铜)、[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈铜)或三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)中的任意中一种，最优选为[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈铜)。
其中，所述铁盐化合物为FeCl3、Fe(NO3)3、FeCl2或Fe2(SO4)3中的任意一种，最优选为Fe(NO3)3。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为二乙基二硫代氨基甲酸碲。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸铯、叔丁醇钾、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三异丙醇胺、二乙醇胺或三乙胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述双组分溶剂为质量比1:5-7的六甲基磷酰三胺(HMPA)与组分A的混合物，其中所述组分A选自苯、甲苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、氯苯或乙腈中的任意一种，最优选为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。
其中，所述双组分溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.15-0.25，即所述式(I)的摩尔用量与构成所述催化剂的有机铜化合物与铁盐化合物的总摩尔用量的比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.05-0.12，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09、1:0.11或1:0.12。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-90℃，例如可为80℃、85℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-7小时，例如可为4小时、5小时、6小时或7小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比2:1的乙酸乙酯与氯仿的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的茚酮类化合物的合成方法，所述方法采用了催化剂、助剂和碱组成的综合反应体系，并通过溶剂的协同作用，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是药物中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围和室温下，向反应器中的适量双组分溶剂(为质量比1:5的六甲基磷酰三胺(HMPA)与DMF的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、15mmol催化剂(为7.5mmol[(CH3CN)4Cu]PF6与7.5mmol Fe(NO3)3的混合物)、5mmol助剂二乙基二硫代氨基甲酸碲和100mmol碱三异丙醇胺；然后升温至80℃并在该温度下搅拌反应7小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比2:1的乙酸乙酯与氯仿的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为98.2％。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ1.17(t,J＝7.2Hz,3H),3.82(s,3H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),6.72(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,5H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例2
在氮气氛围和室温下，向反应器中的适量双组分溶剂(为质量比1:6的六甲基磷酰三胺(HMPA)与DMF的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、20mmol催化剂(为7mmol[(CH3CN)4Cu]PF6与13mmolFe(NO3)3的混合物)、8mmol助剂二乙基二硫代氨基甲酸碲和150mmol碱三异丙醇胺；然后升温至85℃并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比2:1的乙酸乙酯与氯仿的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),7.53-7.60(m,3H),7.67(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例3
在氮气氛围和室温下，向反应器中的适量双组分溶剂(为质量比1:7的六甲基磷酰三胺(HMPA)与DMF的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、24mmol催化剂(为6mmol[(CH3CN)4Cu]PF6与18mmolFe(NO3)3的混合物)、12mmol助剂二乙基二硫代氨基甲酸碲和200mmol碱三异丙醇胺；然后升温至90℃并在该温度下搅拌反应4小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比2:1的乙酸乙酯与氯仿的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为98.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.05(t,J＝7.1Hz,3H),4.09-4.17(m,2H),6.91(dd,J＝5.8,2.4Hz,1H),7.27-7.36(m,2H),7.38-7.47(m,3H),7.61(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例4
在氮气氛围和室温下，向反应器中的适量双组分溶剂(为质量比1:6的六甲基磷酰三胺(HMPA)与DMF的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、20mmol催化剂(为6.5mmol[(CH3CN)4Cu]PF6与13.5mmol Fe(NO3)3的混合物)、7mmol助剂二乙基二硫代氨基甲酸碲和180mmol碱三异丙醇胺；然后升温至85℃并在该温度下搅拌反应5小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比2:1的乙酸乙酯与氯仿的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为98.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.22-1.25(m,3H),3.91(s,3H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),6.98-7.10(m,2H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.37-7.46(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.59-7.63(m,1H)。
实施例5-44
实施例5-8：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(TFA)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(OTf)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(acac)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂中的[(CH3CN)4Cu]PF6替换为Cu(PPh3)Br外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将催化剂中的Fe(NO3)3替换为FeCl3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将催化剂中的Fe(NO3)3替换为FeCl2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将催化剂中的Fe(NO3)3替换为Fe2(SO4)3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分[(CH3CN)4Cu]PF6外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分Fe(NO3)3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
结果见下表1。
表1
由此可见，在所有的有机铜化合物中，[(CH3CN)4Cu]PF6具有最好的催化效果，而在所有的铁盐化合物中，Fe(NO3)3具有最好的效果(即便是非常类似的氯化铁、氯化亚铁或硫酸铁也均有显著降低)。也可以看出，当单独使用[(CH3CN)4Cu]PF6或Fe(NO3)3时，产物产率均有显著降低，尤其是单独使用Fe(NO3)3时急剧降低至12.3-13.5％。这些均证明了只有同时使用[(CH3CN)4Cu]PF6和Fe(NO3)3的混合物作为催化剂，才能取得最好的技术效果，也证明了此时两者之间发挥了意想不到的协同催化作用。
实施例45-48
实施例45-48：除省略掉助剂为二乙基二硫代氨基甲酸碲外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。结果发现产物产率降低为91.5-92.3％，由此证明了助剂的存在，能够显著到提高产物产率，优化反应效果。
实施例49-80
实施例49-52：除将碱三异丙醇胺替换为NaOH外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将碱三异丙醇胺替换为碳酸铯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将碱三异丙醇胺替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除将碱三异丙醇胺替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
实施例65-68：除将碱三异丙醇胺替换为DMPA外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例65-68。
实施例69-72：除将碱三异丙醇胺替换为DABCO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例69-72。
实施例73-76：除将碱三异丙醇胺替换为二乙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例73-76。
实施例77-80：除将碱三异丙醇胺替换为三乙胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例77-80。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的碱中，三异丙醇胺具有最好的效果，即便是与其非常类似的二乙醇胺，其产率也明显低于三异丙醇胺，而其它碱则降低更为明显。
实施例81-100
实施例81-84：除将双组分溶剂中的组分A由DMF替换为苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例81-84。
实施例85-88：除将双组分溶剂中的组分A由DMF替换为甲苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例85-88。
实施例89-92：除将双组分溶剂中的组分A由DMF替换为DMSO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例89-92。
实施例93-96：除将双组分溶剂中的组分A由DMF替换为氯苯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例93-96。
实施例97-100：除将双组分溶剂中的组分A由DMF替换为乙腈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例97-100。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有的组分A中，DMF具有最好的效果，而其它组分均导致产率有显著的降低。
为了进一步考察溶剂的影响，除将实施例1-4溶剂中的六甲基磷酰三胺(HMPA)予以省略外，即只使用单一组分A作为溶剂，结果发现产物产率为83.2-84.5％之间，比实施例1-4降低了14％左右。这证明只有当使用六甲基磷酰三胺(HMPA)和DMF的混合溶剂，才能取得最好的技术效果。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的茚酮类化合物的合成方法，所述方法采用了催化剂、助剂和碱组成的综合反应体系，并通过溶剂的协同作用，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是药物中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种下式(II)的茚酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，于双组分溶剂中，在催化剂、助剂和碱的存在下，下式(I)化合物发生自身环合反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(II)化合物，
其中，R1选自H或C1-C6烷氧基；
R2选自H、C1-C6烷氧基或卤素；
R3选自H或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为有机铜化合物与铁盐化合物的混合物，其中有机铜化合物与铁盐化合物的摩尔比为1:1-3。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有机铜化合物为Cu(OAc)2(乙酸铜)、Cu(TFA)2(三氟乙酸铜)、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、Cu(acac)2(乙酰丙酮铜)、[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈铜)或三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)中的任意中一种，最优选为[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈铜)。
4.如权利要求2-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述铁盐化合物为FeCl3、Fe(NO3)3、FeCl2或Fe2(SO4)3中的任意一种，最优选为Fe(NO3)3。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为二乙基二硫代氨基甲酸碲。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为NaOH、碳酸铯、叔丁醇钾、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三异丙醇胺、二乙醇胺或三乙胺中的任意一种，最优选为三异丙醇胺。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.15-0.25。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.05-0.12。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为80-90℃；反应时间为4-7小时。
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