CN113929566A - 一种5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法 - Google Patents
一种5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，本发明提供了一种新的5H‑二苯并[a,d]环庚三烯‑5‑酮的制备方法，以3‑(2‑苯甲酰基苯基)丙烯酸为起始物料，在银系催化剂及氧化剂的作用下分子内脱羧偶联制得目标产品。本发明操作简便、无需隔绝水和空气、反应条件温和、反应速率快等特点，本发明所得产品收率及纯度均较高，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种环苯扎林中间体5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法。
背景技术
盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride)，化学名为5-(3-二甲胺基亚丙基)二苯并[a,d]环庚烯盐酸盐，是美国Merck公司研发的肌肉松驰剂，现已在多国上市，商品名Flexeril，临床用于缓解肌肉痉挛及伴随的骨骼肌剧烈疼痛。本品起效快，解痉作用好，不良反应小，是该类病痛的首选药物。化学结构式为：
专利US3454643A、387CHE2005、171MUM2011、WO2012098563A2、CN102942489A、CN103242170B及文献Acta.Chemical Scandinavica,17(1963)2437-2443、Journal ofMedicinal and Pharmaceutical Chemistry,1962,5,2,373-383、《环苯扎林的合成研究》,牡丹江医学院学报,2008,29(2),18-20、《盐酸环苯扎林的合成》,中国医药工业杂志,2008,39(8),569-570、《环苯扎林的简捷合成》,当代医学,2009,15(3),15-16、《盐酸环苯扎林的合成工艺改进》,中国药物化学杂志,2015,25(2),115-117均公开了其制备方法。
而5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮作为合成盐酸环苯扎林的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其结构式如下：
此外该中间体也可以进一步用作抗抑郁药物盐酸阿米替林及其代谢物去甲替林的合成，其结构式如下：
目前报道的关于5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法如下：
文献《环苯扎林的合成研究》,牡丹江医学院学报,2008,29(2)、《环苯扎林的简捷合成》,当代医学,2009,15(3),15-16中以二苯并[a,d]环庚-5-酮为起始物料，在CCl4中经溴素溴代回流反应18h，随后加入三乙胺再继续回流16h后经后处理制得目标产品。但该反应需要用到毒性较大的四氯化碳以及溴素，操作安全性较低；此外制备反应周期也较长，不适合工业化放大。美国专利US3409640A则采用NBS进行溴代后经叔胺处理制得。
此外，美国专利US3409640A还采用Friedel-Crafts酰基化反应，以AlCl3为催化剂制备目标产品，但是无水AlCl3应用危险性较大，同时后处理后铝离子也容易包裹进产品。
文献ACS Catal.2014,4,11,4034-4039中则以反式二溴代物为底物，在氩气保护及α-硒代噻吩、四甲基乙二胺作用下，经Schlenk管装置在光辐射下反应制得目标产物。但相关底物仍需经毒性较大的溴素取代制备，同时有机硒催化剂也不易获得，此外目标产品的制备在毫克级，并且需要柱层析提纯，难于量产。文献Bull.Korean Chem.Soc.34(2013)7,1951-1952则采用NbCl5/In体系选择性地将vic-二溴化物脱溴成烯烃，但该催化剂成本较高。
文献ACS Catal.2018,8,4,3030-3034则用醇氧化策略制备目标产品，该反应需要在CO2环境下90℃反应48h，但操作需要在手套箱操作下严格无水进行，同时反应周期较长，目标产品同样需要柱层析操作，难于量产。文献Tetrahedron Letters,55(2014)6895-6898则采用Swern-type氧化制备，一方面反应不仅需要在-30℃下进行，对设备要求较高，而且反应后容易产生恶臭的二甲硫醚有毒气体，同时制备也在毫摩尔级别，难于量产。文献Nat.Commun.10,2796(2019)中则采用微通道连续流反应器制备，生产成本较高，收率较低为90％。
综上，目前5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的新制备方法。通过该方法制得的目标产品具有较高的纯度和收率，并且生产成本较低。
本发明的具体技术方案如下：
一种5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法，具体包括以下步骤：
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸、银系催化剂、氧化剂、反应溶剂加入反应器中，置于微波反应装置中，控温至反应结束后，经后处理制得目标产品。
优选方案，所述的银系催化剂包括但不限于AgNO3、Ag2CO3、AgOAc、Ag2O中的一种或其组合，其中特别优选AgNO3。
优选方案，所述的氧化剂包括但不限于Na2S2O8、K2S2O8、(NH4)2S2O8、BaS2O8、Li2S2O8、CaS2O8、ZnS2O8中的一种或其组合，其中特别优选K2S2O8。
优选方案，所述的反应溶剂为乙腈、二甲基亚砜、纯化水、1,4-二氧六环中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。
优选方案，所述的3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸与银系催化剂、氧化剂的投料摩尔比为1：5％～30％：0.5～8.0，优选1：20％：4.0。
优选方案，所述的微波反应装置微波辐照功率为200～600W，其中优选功率为400W。微波功率仅起到加热快慢作用，对反应无影响。
优选方案，所述的辐射加热控温温度为80～120℃。
优选方案，所述的后处理步骤为：将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，有机溶剂提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品。
优选方案，所述的提取溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。
本发明的微波辐射装置可以是市售微波化学反应器，也可以是自己组装的微波反应器，最好是同时具备回流装置的微波化学反应器。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种新的5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法，以3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸为起始物料，在银系催化剂及氧化剂的作用下分子内脱羧偶联制得目标产品。相较于现有技术缩短工艺路线、操作简便、安全，无需隔绝水和空气、反应条件温和、反应速率快等特点，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：Hypersil BDS-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱；
流动相：乙腈-0.085％磷酸水溶液(三乙胺调pH为6.5)(65：35)
柱温：30℃；
检测波长：210nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μl；
其中，5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的保留时间约在41.913min左右。
结构鉴定数据：ESI-MS(m/z):207.08[M+H]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.32～8.17(m,2H),7.67～7.58(m,2H),7.57～7.49(m,4H),7.05(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:193.13,138.79,135.03,132.04,131.76,130.86,130.29,128.95。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、AgNO3(3.40g，0.02mol)、K2S2O8(108.12g，0.4mol)、乙腈(250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温回流，微波辐射功率为400W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率97.5％，纯度99.89％。
实施例2
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、AgNO3(0.85g，0.005mol)、Na2S2O8(95.24g，0.4mol)、二甲基亚砜(250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温115～120℃、微波辐射功率为400W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率92.5％，纯度99.76％。
实施例3
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、AgNO3(0.68g，0.004mol)、(NH4)2S2O8(91.28g，0.4mol)、二甲基亚砜(250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温115～120℃、微波辐射功率为400W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率90.2％，纯度99.72％。
实施例4
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、AgNO3(5.10g，0.03mol)、Li2S2O8(82.40g，0.4mol)、乙腈(250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温回流、微波辐射功率为400W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，甲基叔丁基醚(300ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率94.1％，纯度99.70％。
实施例5
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、AgNO3(5.27g，0.031mol)、Ca2S2O8(92.88g，0.4mol)、乙腈(250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温回流、微波辐射功率为400W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率99.42％，纯度99.71％。
实施例6
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、Ag2CO3(5.51g，0.02mol)、K2S2O8(13.52g，0.05mol)、1,4-二氧六环(250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温回流，微波辐射功率为400W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率92.7％，纯度99.73％。
实施例7
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、Ag2O(4.63g，0.02mol)、K2S2O8(10.81g，0.04mol)、1,4-二氧六环(250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温回流，微波辐射功率为400W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，乙酸乙酯(300ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率91.2％，纯度99.75％。
实施例8
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、AgOAc(3.34g，0.02mol)、K2S2O8(216.24g，0.8mol)、乙腈/纯化水(V:V＝1:1，250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温回流，微波辐射功率为200W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率96.7％，纯度99.79％。
实施例9
室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸(25.23g，0.1mol)、AgNO3(3.40g，0.02mol)、K2S2O8(218.95g，0.81mol)、乙腈/纯化水(V:V＝1:1，250ml)加入反应器中，置于微波反应装置中，控温回流，微波辐射功率为600W至反应结束后，将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中，二氯甲烷(250ml×3)提取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品，收率93.7％，纯度99.80％。
Claims (9)
1.一种5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：室温，将3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸、银系催化剂、氧化剂、反应溶剂加入反应器中，置于微波反应装置中，控温至反应结束后，经后处理制得目标产品；路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的银系催化剂为AgNO3、Ag2CO3、AgOAc、Ag2O中的一种或其组合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氧化剂为Na2S2O8、K2S2O8、(NH4)2S2O8、BaS2O8、Li2S2O8、CaS2O8、ZnS2O8中的一种或其组合。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂为乙腈、二甲基亚砜、纯化水、1,4-二氧六环中的一种或其组合。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的3-(2-苯甲酰基苯基)丙烯酸与银系催化剂、氧化剂的投料摩尔比为1：5％～30％：0.5～8.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的微波反应装置微波辐照功率为200～600W。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的控温温度为80～120℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理步骤为：将反应液降温至室温，过滤，滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，有机溶剂提取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干即为目标产品。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的提取溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种或其组合。
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