CN110642792B - 艾拉普林中间体的制备方法 - Google Patents
艾拉普林中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110642792B CN110642792B CN201911126446.8A CN201911126446A CN110642792B CN 110642792 B CN110642792 B CN 110642792B CN 201911126446 A CN201911126446 A CN 201911126446A CN 110642792 B CN110642792 B CN 110642792B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mmol
- preparation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种艾拉普林中间体的制备方法。本发明公开了一种如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法,其包括以下步骤:有机溶剂中,在乙酰化试剂的作用下,如式1所示的甲氧苄啶进行乙酰化反应,得如式1a所示的乙酰胺类化合物,即可。本发明反应收率高,纯度高,所耗路易斯酸较少,反应时间短,后处理较简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种艾拉普林中间体的制备方法。
背景技术
艾拉普林(英文名:Iclaprim)化学名为:5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺,结构式如化合物7所示:
Iclaprim是Motif Bio公司开发的一种二氢叶酸还原酶抑制剂,在2018年,其作为急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)适应症治疗药物向美国FDA提出上市申请。Iclaprim作为治疗医院获得性细菌性肺炎(HABP)药物目前处于II期临床试验阶段。此外,还作为治疗囊性纤维化患者金黄色葡萄球菌肺部感染药物目前处于临床前开发阶段。
监管方面,Iclaprim已被美国FDA授予合格传染病产品资格(QIDP)和快速通道地位。此外,FDA还授予Iclaprim治疗囊性纤维化患者金黄色葡萄球菌肺部肺部感染的孤儿药地位。
目前,艾拉普林制备的方法中,主要的合成方法如下:
方法一:(CN 101115743A)
在该路线中,以化合物1甲氧苄啶为起始原料,通过对氨基进行保护,其中R表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2,然后进行傅克乙酰化、选择性脱甲基、羟醛缩合、关环、还原、消除后水解反应制备艾拉普林。其路线存在诸多的不足,反应路线长,收率低仅为4%(不含化合物13制备化合物14步骤的收率,专利未写此步骤收率)。并且在化合物9到化合物13的制备中每一步都需要柱层析来纯化,不适用于工业化生产。
方法二:(CN 1092194C)
该路线中,是以化合物16与双(三甲基硅基)乙炔为起始原料制备化合物17,其中该两个原料价格昂贵,化合物17还原羰基制备化合物18过程中需使用大量价格较贵的催化剂氯化铈(III)七水合物。并且化合物20需要通过mitsnobu反应制备,其反应条件苛刻,收率极低,后处理困难。综上所述,此条路线成本高,收率低,操作复杂,不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的艾拉普林的合成方法中,需使用价格昂的试剂,成本高,后处理复杂,路线长,收率低以及不适于工业化生产等缺陷,而提供了一种与现有技术不同的艾拉普林中间体的制备方法。本发明以如式1a所示的乙酰胺类化合物作为制备艾拉普林的中间体,反应收率高,纯度高,所耗路易斯酸较少,反应时间短,后处理较简单。
本发明提供了一种如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法,其包括以下步骤:有机溶剂中,在乙酰化试剂的作用下,如式1所示的甲氧苄啶进行乙酰化反应,得如式1a所示的乙酰胺类化合物,即可;
所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中,所述的有机溶剂可为本领域此类乙酰化反应中常用的溶剂,本发明特别优选甲苯。
所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中,有机溶剂的用量可为本领域常规的化学反应用量,较佳地,所述的有机溶剂与所述的如式1所示的甲氧苄啶的体积质量比的用量范围为5-20ml/g(例如9ml/g)。
所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中,所述的乙酰化试剂可为本领域常规的乙酰化试剂,本发明优选为乙酸酐和/或乙酰氯。
所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中,所述的乙酰化试剂的用量可为本领域此类乙酰化反应的常规用量,较佳地,所述的乙酰化试剂与所述的如式1所示的甲氧苄啶的摩尔比为(2-5):1(例如2:1、4:1、5:1)。
所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中,所述的乙酰化反应的温度可为本领域此类乙酰化反应中常用的温度,本发明特别优选为100-110℃。
所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中,所述的乙酰化反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、HPLC或GC),一般以所述的如式1所示的甲氧苄啶消失时作为反应的终点,所述的乙酰化反应的时间优选为1-3小时(例如1.5小时)。
所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中,所述的乙酰化反应还可包括后处理的操作,所述的后处理的方法和条件可为本领域此类乙酰化反应常规的方法和条件,本发明中,较佳地包括以下后处理步骤:析晶(例如将反应体系降至室温后静置析晶)、过滤、干燥,即可。
所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中,所述的乙酰化反应的后处理步骤中,所述的析晶的方法和条件可为本领域此类操作常规的方法和条件,本发明特别优选为降至室温后静置析晶。
本发明提供了一种如式2所示的乙酰类化合物的制备方法,其包括以下步骤:
(1)有机溶剂中,在乙酰化试剂的作用下,如式1所示的甲氧苄啶进行乙酰化反应,得如式1a所示的乙酰胺类化合物,即可;
(2)卤代烷烃类溶剂中,在乙酰化试剂和四氯化锡的作用下,如式1a所示的乙酰胺类化合物进行傅克乙酰化反应,得如式2所示的乙酰类化合物,即可;
所述的卤代烷烃类溶剂为二氯乙烷和/或氯仿;
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(1)的具体反应条件和操作如前所述的如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法所述。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,所述的卤代烷烃类溶剂优选为氯仿。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,卤代烷烃类溶剂的用量可为本领域常规的化学反应用量,较佳地,所述的卤代烷烃类溶剂与所述的如式1a所示的乙酰胺类化合物的体积质量比的用量范围为5-10ml/g(例如10ml/g)。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,所述的乙酰化试剂可为本领域常规的乙酰化试剂,本发明优选为乙酸酐和/或乙酰氯。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,所述的乙酰化试剂的用量可为本领域此类乙酰化反应的常规用量,较佳地,所述的乙酰化试剂与如式1a所示的乙酰胺类化合物的摩尔比为(1.5-4):1(例如2:1、3.8:1)。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,所述的四氯化锡的用量可为本领域此类傅克乙酰化反应的常规用量,较佳地,所述的四氯化锡与所述的如式1a所示的乙酰胺类化合物的摩尔比为(1-2):1。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,所述的傅克乙酰化反应的温度可为本领域此类傅克乙酰化反应中常用的温度,本发明特别优选为25℃-85℃,进一步优选为60℃-85℃(例如61.3℃、83.5℃)。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,所述的傅克乙酰化反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、HPLC或GC),一般以如式1a所示的乙酰胺类化合物消失时作为反应的终点,所述的傅克乙酰化反应的时间优选为1-5小时(例如1.5小时、2小时、5小时)。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,所述的傅克乙酰化反应还可包括后处理的操作,所述的后处理的方法和条件可为本领域此类傅克乙酰化反应常规的方法和条件,本发明中,较佳地包括以下后处理步骤:萃取(例如采用冰水萃取)、洗涤(例如水洗涤有机相、有机溶剂萃取水相)、合并有机相后调pH至7~8(例如饱和碳酸钠水溶液)、水洗涤有机相、干燥、浓缩(例如真空)、重结晶(例如使用乙二醇单甲醚中重结晶),即可。
所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法中,步骤(2)中,所述的傅克乙酰化反应的后处理步骤中,所述的萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶的方法和条件可为本领域此类操作常规的方法和条件。较佳地,所述的重结晶的溶剂为乙二醇单甲醚。
本发明中,室温指20~30℃。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明以如式1a所示的乙酰胺类化合物作为制备艾拉普林的中间体,反应收率高,纯度高,所耗路易斯酸较少,反应时间短,后处理较简单。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1
化合物1a(N,N'-(5-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加入化合物1(100.0g,344.5mmol)、乙酸酐(176g,1710.4mmol)和900ml甲苯,加热回流反应1.5h,降至室温后静置析晶,抽滤,烘干得到109.0g白色固体1a,收率84.5%,mp.201-203℃,HPLC检测其纯度为98.72%,1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):10.41(s,1H),10.09(s,1H),8.36(s,1H),6.48(s,1H),6.34(s,2H),3.84(s,2H),3.71(s,6H),3.61(s,3H),2.16(s,6H)。
实施例2
化合物1a(N,N'-(5-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加入化合物1(100.1g,344.8mmol)、乙酰氯(98.1ml,1379.6mmol)和900ml甲苯,加热回流搅拌1.5h,降至室温后静置析晶,抽滤,烘干得到104.0g白色固体1a,收率80.6%,mp.201-203℃,HPLC检测其纯度为98.70%,1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):10.41(s,1H),10.09(s,1H),8.36(s,1H),6.48(s,1H),6.34(s,2H),3.84(s,2H),3.71(s,6H),3.61(s,3H),2.16(s,6H)。
实施例3
化合物1a(N,N'-(5-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加入化合物1(100.0g,344.5mmol)、乙酸酐(70.3g,688.5mmol)和900ml甲苯,加热回流反应1.5h,降至室温后静置析晶,抽滤,烘干得到102.8g白色固体1a,收率71.7%,mp.201-203℃,HPLC检测其纯度为98.62%,1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):10.41(s,1H),10.09(s,1H),8.36(s,1H),6.48(s,1H),6.34(s,2H),3.84(s,2H),3.71(s,6H),3.61(s,3H),2.16(s,6H)。
实施例4
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加入化合物1a(99.9g,266.8mmol)、乙酸酐(55.5g,544.4mmol)和1000ml二氯乙烷,搅拌下缓慢加入四氯化锡(62ml,537.8mmol)后加热回流反应5h,降至室温,将反应液倒入600ml冰水中搅拌20mins,分液,有机相50ml水洗两次,合并水相,二氯乙烷50ml萃取水相4次,合并有机相,饱和碳酸钠溶液洗有机相至pH约为7,50ml水洗有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,乙二醇单甲醚重结晶,得到87.2g化合物2,收率78.5%。mp.204-206℃,HPLC检测其纯度为96.24%;1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41(s,1H),7.26(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.68(s,2H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.48(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+)。
实施例5
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加入化合物1a(100.0g,267.1mmol)、乙酸酐(55.4g,544.3mmol)和1000ml氯仿,搅拌下缓慢加入四氯化锡(62ml,537.8mmol)后加热回流反应2h,降至室温,将反应液倒入600ml冰水中搅拌20mins,分液,50ml水洗有机相两次,合并水相,50ml氯仿萃取水相4次,合并有机相,饱和碳酸钠洗有机相至pH约为7,50ml水洗有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,200ml乙二醇单甲醚重结晶,得到101.3g化合物2,收率91.2%。mp.204-206℃;HPLC检测其纯度为96.25%;1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41(s,1H),7.26(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.68(s,2H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.48(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+)。
实施例6
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加入化合物1a(100.1g,267.4mmol)、乙酰氯(76.0ml,1006.9mmol)和1000ml氯仿,搅拌下缓慢加入四氯化锡(62ml,537.8mmol)后加热回流反应1.5h,降至室温,将反应液倒入600ml冰水中搅拌20mins,分液,有机相50ml水洗两次,合并水相,50ml氯仿洗水相4次,合并有机相,饱和碳酸钠溶液洗有机相至pH约为7,50ml水洗有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,200ml乙二醇单甲醚重结晶,得到99.3g化合物2,收率89.3%。mp.204-206℃;HPLC检测其纯度为96.75%;1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41(s,1H),7.26(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.68(s,2H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.48(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+)。
实施例7
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物1(甲氧苄啶)(10.02g,34.52mmol)、乙酸酐(17.06g,167.11mmol)和100ml氯仿,搅拌下加入四氯化锡(8.00ml,68.36mmol),回流反应1h,TLC检测原料基本消失,降温至室温,将反应液倒入50ml冰水中,搅拌6mins,分液,5ml水洗有机相3次,合并水相,5ml氯仿萃取水相3次,合并有机相,饱和碳酸钠水溶液调pH至7~8,分液,5ml水洗有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,乙二醇单甲醚重结晶得到13.30g产品,收率92.63%。mp.203-205℃;HPLC检测其纯度为96.72%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41,(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,2H),3.68(s,3H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.19(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+).
实施例8
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物1(甲氧苄啶)(10.00g,34.45mmol)、乙酰氯(9.80ml,138.57mmol)和100ml氯仿,搅拌下加入四氯化锡(8.00ml,68.36mmol),回流反应1h,降温至室温,将反应液倒入50ml冰水中,搅拌6mins,分液,5ml水洗有机相3次,合并水相,5ml氯仿萃取水相3次,合并有机相,饱和碳酸钠水溶液调pH至7~8,分液,5ml水有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,乙二醇单甲醚重结晶得到12.98g产品,收率90.58%。mp.203-205℃;HPLC检测其纯度为95.52%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41,(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,2H),3.68(s,3H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.19(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+).
实施例9
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物1(甲氧苄啶)(10.00g,34.45mmol)、乙酸酐(17.06g,167.11mmol)和100ml氯仿,搅拌下加入四氯化锡(5.30ml,45.29mmol),回流反应1h,降温至室温,将反应液倒入50ml冰水中,搅拌6mins,分液,5ml水洗有机相3次,合并水相,5ml氯仿萃取水相3次,合并有机相,饱和碳酸钠水溶液调pH至7~8,分液,5ml水有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,乙二醇单甲醚重结晶得到12.08g产品,收率84.30%。mp.203-205℃;HPLC检测其纯度为95.61%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41,(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,2H),3.68(s,3H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.19(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+).
实施例10
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物1(甲氧苄啶)(10.00g,34.45mmol)、乙酸酐(17.04g,166.90mmol)和100ml氯仿,搅拌下加入四氯化锡(12.00ml,68.36mmol),回流反应1h,降温至室温,将反应液倒入50ml冰水中,搅拌6mins,分液,5ml水洗有机相3次,合并水相,5ml氯仿萃取水相3次,合并有机相,饱和碳酸钠水溶液调pH至7~8,分液,5ml水有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,乙二醇单甲醚重结晶得到10.96g产品,收率76.48%。mp.203-205℃;HPLC检测其纯度为95.67%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41,(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,2H),3.68(s,3H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.19(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+).
实施例11
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物1(甲氧苄啶)(10.00g,34.45mmol)、乙酸酐(17.03g,166.80mmol)和100ml二氯甲烷,搅拌下加入四氯化锡(8.00ml,102.54mmol),回流反应1h,降温至室温,将反应液倒入50ml冰水中,搅拌6mins,分液,5ml水洗有机相3次,合并水相,5ml氯仿萃取水相3次,合并有机相,饱和碳酸钠水溶液调pH至7~8,分液,5ml水有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,乙二醇单甲醚重结晶得到12.93g产品,收率90.23%。mp.203-205℃;HPLC检测其纯度为95.72%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41,(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,2H),3.68(s,3H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.19(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+).
实施例12
化合物3(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2,3,4-三甲氧基苯基)乙酮)的制备
向反应瓶中加入化合物2(65.00g,156.25mmol)、碳酸钾(15.090g,109.35mmol)和600ml甲醇搅拌回流1.5h,停止加热,降至室温后置于冰浴下搅拌慢慢搅拌析晶,抽滤,水洗后烘干得到47.00g白色固体化合物3,收率90.5%,mp.121-123℃;HPLC检测其纯度为97.22%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28(s,1H),6.66(s,1H),6.12,(s,2H),5.70(s,2H),3.82(s,3H),3.75(d,6H,4Hz),3.42(s,2H),2.29(s,3H).
实施例13
化合物3(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2,3,4-三甲氧基苯基)乙酮)的制备
向反应瓶中加入化合物2(65.01g,156.49mmol)、碳酸钾(15.091g,109.36mmol)和600ml乙醇,加热回流反应1.5h,停止加热,降至室温后置于冰浴下搅拌慢慢搅拌析晶,抽滤,水洗后烘干得到45.00g白色固体化合物3,收率86.7%,mp.121-123℃;HPLC检测其纯度为97.32%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28(s,1H),6.66(s,1H),6.12,(s,2H),5.70(s,2H),3.82(s,3H),3.75(d,6H,4Hz),3.42(s,2H),2.29(s,3H).
实施例14
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向1L反应瓶中加入化合物3(30.00g,90.36mmol)和600ml二氯甲烷,冰盐浴降温至-6℃,缓慢滴加1mol/L的三溴化硼二氯甲烷溶液135.5ml,加毕升至室温反应5h。降温至0℃,300ml甲醇淬灭,搅拌1h,真空浓缩干溶剂,乙醇重结晶得到25.50g白色固体化合物4,收率88.74%。mp.217℃;HPLC检测其纯度为96.10%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例15
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向500ml反应瓶中加入化合物3(20.01g,60.27mmol)和200ml氯仿,冰盐浴降温至-6℃,缓慢滴加1mol/L的三溴化硼二氯甲烷溶液90.5ml,加毕,升至室温反应5h。降温至0℃,甲醇淬灭,搅拌1h,真空浓缩干溶剂,乙醇重结晶得到16.02g白色固体化合物4,收率83.58%。mp.217℃;HPLC检测其纯度为96.08%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例16
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物3(10.02g,30.18mmol)和100ml氯仿,冰盐浴降温至-6℃,滴加1mol/L的三氯化硼二氯甲烷溶液45.3ml,加毕升至室温反应5h。降温至0℃,甲醇淬灭,搅拌1h,真空浓缩干溶剂,乙醇重结晶得到7.88g白色固体化合物4,收率82.10%。mp.217℃;HPLC检测其纯度为96.13%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例17
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向500ml反应瓶中加入化合物3(10.11g,30.45mmol)和200ml二氯甲烷,冰盐浴降温至-6℃,滴加1mol/L的三氯化硼二氯甲烷溶液45.7ml,加毕,升至室温反应5h。降温至0℃,甲醇淬灭,搅拌1h,真空浓缩干溶剂,乙醇重结晶得到7.96g白色固体化合物4,收率82.20%。mp.217℃;HPLC检测其纯度为96.09%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例18
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向1L反应瓶中加入化合物3(30.00g,90.36mmol)和600ml二氯甲烷,冰盐浴降温至-6℃,缓慢滴加1mol/L的三溴化硼二氯甲烷溶液108.5ml,加毕升至室温反应5h。降温至0℃,300ml甲醇淬灭,搅拌1h,真空浓缩干溶剂,乙醇重结晶得到21.73g白色固体化合物4,收率75.62%。mp.217℃;HPLC检测其纯度为96.19%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例19
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向1L反应瓶中加入化合物3(30.00g,90.36mmol)和600ml二氯甲烷,冰盐浴降温至-6℃,缓慢滴加1mol/L的三溴化硼二氯甲烷溶液153.5ml,加毕升至室温反应5h。降温至0℃,300ml甲醇淬灭,搅拌1h,真空浓缩干溶剂,乙醇重结晶得到24.73g白色固体化合物4,收率86.06%。mp.217℃;HPLC检测其纯度为96.10%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例20
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物3(10.00g,30.12mmol)和100ml氯仿,冰盐浴降温至-6℃,滴加1mol/L的三氯化硼二氯甲烷溶液51.5ml,加毕升至室温反应5h。降温至0℃,甲醇淬灭,搅拌1h,真空浓缩干溶剂,乙醇重结晶得到7.83g白色固体化合物4,收率81.75%。mp.217℃;HPLC检测其纯度为96.25%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例21
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物3(10.00g,30.12mmol)和100ml氯仿,冰盐浴降温至-6℃,滴加1mol/L的三氯化硼二氯甲烷溶液46.5ml,加毕升至室温反应5h。降温至0℃,甲醇淬灭,搅拌1h,真空浓缩干溶剂,乙醇重结晶得到7.58g白色固体化合物4,收率79.14%。mp.217℃;HPLC检测其纯度为96.21%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例22
化合物8(N,N'-(5-(2-乙酰基-3-羟基-4,5-二甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加化合物2(10.005g,24.050mmol)和100ml二氯甲烷,冰盐浴降温至-8℃。缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(36ml,36.000mmol),反应1h后升至室温反应19h。将反应液倒入90ml冰水中,饱和碳酸钠水溶液调pH到6左右,抽滤,滤饼异丙醇重结晶得到8.730g化合物8,收率90.336%。mp 203-205℃;HPLC检测其纯度为97.53%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.22(s,1H),8.94(s,1H),8.38(s,1H),6.83(s,1H),6.19(s,1H),3.90(s,3H),3.77(s,5H),2.69(s,3H),2.50(s,3H),2.19(s,3H).
实施例23
化合物8(N,N'-(5-(2-乙酰基-3-羟基-4,5-二甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加化合物2(10.000g,24.038mmol)和100ml二氯甲烷,冰盐浴降温至-8℃。缓慢滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液(36ml,36.000mmol),反应1h后升至室温反应15h。将反应液倒入90ml冰水中,饱和碳酸钠水溶液调pH到6左右,抽滤。滤饼异丙醇重结晶得到8.700g化合物8,收率90.023%。mp.203-205℃;HPLC检测其纯度为97.49%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):11.22(s,1H),8.94(s,1H),8.38(s,1H),6.83(s,1H),6.19(s,1H),3.90(s,3H),3.77(s,5H),2.69(s,3H),2.50(s,3H),2.19(s,3H).
实施例24
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向反应瓶中加入化合物8(5.000g,12.438mmol)、碳酸钾(0.172g,1.244mmol)和50ml甲醇,加热回流1.5h,停止加热,降至室温后置于冰浴下搅拌慢慢搅拌析晶,抽滤,水洗后烘干得到3.901g白色固体化合物4,收率98.63%,mp.121-123℃。HPLC检测其纯度为98.97%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.66(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.54(s,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.42(s,3H);MS(ESI+):m/z,319([M+H]+).
实施例25
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.01g,12.58mmol)、环丙甲醛(1.07g,15.29mmol)和40ml乙腈,搅拌下缓慢滴加吡咯烷(1.34g,18.87mol)和醋酸(1.13g,18.83mmol),于室温下搅拌36h,抽滤,烘干,得到4.57g类白色固体化合物5的醋酸盐,收率84.28%,mp168-171℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.13(s,1H),6.49(s,1H),6.31(s,2H),5.92(s,2H),3.89-4.00(m,2H),3.78-3.86(m,4H),3.71(s,3H),2.78-2.85(m,1H),2.64-2.69(m,1H),1.89(s,3H),1.19-1.25(m,1H)0.53-0.63(m,2H),0.45-0.51(m,1H),0.37-0.43(m,1H);MS(ESI+):m/z,373([M+H]+).
化合物5的醋酸盐(4.57g,10.63mmol)于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,过滤,烘干,得到3.93g类白色固体,收率84.23%。mp.152-155℃;HPLC检测其纯度为96.13%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.18(s,1H),6.47(s,1H),6.11,(s,2H),5.63(s,2H),3.91-3.99(m,2H),3.77-3.85(m,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),2.79-2.83(m,1H),2.65-2.69(m,1H),1.20-1.24(m,1H),0.55-0.62(m,2H),0.47-0.48(m,1H),0.40-0.41(m,1H);MS(ESI+):m/z,371([M+H]+).
实施例26
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向250ml反应瓶中加入化合物4(11.00g,34.59mmol)、环丙甲醛(3.63g,51.86mmol)和110ml乙腈,搅拌下缓慢滴加吡咯烷(3.68g,51.83mmol)和丙酸(2.557g,34.56mmol)于室温下搅拌36h,过滤,烘干,得到化合物5的丙酸盐,于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,烘干,得到11.11g化合物5,收率86.81%。mp.152-155℃;HPLC检测其纯度为96.15%。MS(ESI+):m/z,371([M+H]+).
实施例27
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.00g,12.58mmol)、环丙甲醛(1.05g,15.00mmol)和40ml乙腈,搅拌下缓慢滴加哌啶(1.55g,18.22mmol)和醋酸(1.12g,18.67mmol)于室温下搅拌36h,抽滤,烘干,得到4.68g类白色固体化合物5的醋酸盐,收率86.52%。
化合物5的醋酸盐(4.68g,10.88mmol)于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,过滤,烘干,得到4.02g类白色固体,收率86.38%。mp.152-155℃;HPLC检测其纯度为96.17%。
实施例28
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.00g,12.58mmol)、环丙甲醛(1.08g,15.429mmol)和40ml乙腈,搅拌下缓慢滴加哌啶(1.57g,18.44mmol)和丙酸(1.38g,18.67mmol)于室温下搅拌36h,抽滤,得到化合物5的丙酸盐,于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,过滤,烘干,得到3.98g类白色固体,收率85.52%。mp.152-155℃;HPLC检测其纯度为96.11%。
实施例29
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.00g,12.58mmol)、环丙甲醛(1.05g,15.00mmol)和40ml乙腈,搅拌下缓慢滴加吡咯烷(1.35g,19.01mol)和醋酸(1.51g,25.17mmol),于室温下搅拌36h,抽滤,烘干,得到4.57g类白色固体化合物5的醋酸盐,收率84.28%。
化合物5的醋酸盐(4.54g,10.56mmol)于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,过滤,烘干,得到3.91g类白色固体,收率84.01%。mp.152-155℃;HPLC检测其纯度为96.11%。
实施例30
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.00g,12.58mmol)、环丙甲醛(1.05g,15.00mmol)和40ml乙腈,搅拌下缓慢滴加吡咯烷(1.36g,19.15mol)和醋酸(0.75g,12.50mmol),于室温下搅拌36h,抽滤,于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,过滤,烘干,得到3.23g类白色固体,总收率78.5%(以化合物4,12.58mmol计)。mp.152-155℃;HPLC检测其纯度为96.25%。
实施例31
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.00g,12.58mmol)、环丙甲醛(1.05g,15.00mmol)和40ml乙腈,搅拌下缓慢滴加吡咯烷(1.34g,18.87mol)和醋酸(0.38g,6.33mmol),于室温下搅拌36h,抽滤,烘干,于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,过滤,烘干,乙醇重结晶得到2.82g类白色固体,收率60.59%。mp.152-155℃;HPLC检测其纯度为96.01%。
实施例32
化合物6(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-醇)的制备
向反应瓶中加入化合物5(4.00g,10.81mmol)和80ml甲醇,冰浴降温至4℃,加入硼氢化钠(0.21g,5.56mmol),室温下反应2.5h,蒸干甲醇,加入40ml水,搅拌10mins,抽滤,滤饼加甲醇回流3h,真空浓缩,乙醇和水(乙醇和水的体积比为5:1)重结晶得到3.88g白色固体化合物6,收率96.48%。mp.211-213℃;HPLC检测其纯度为99.23%;1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):7.49(s,1H),6.17-6.2(d,3H),5.58-5.64(m,3H),4.93-4.94(d,1H),3.78-3.82(d,1H),3.63(s,3H),3.62(s,3H),3.53-3.57(m,1H),2.24-2.28(m,1H),1.96-2.02(m,1H),1.34-1.37(m,1H),0.49-0.1(d,2H),0.31-0.36(m,2H);MS(ESI+):m/z,373([M+H]+)。
实施例33
化合物6(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-醇)的制备
向反应瓶中加入化合物5(4.00g,10.81mmol)和80ml甲醇,冰浴降温至4℃,加入硼氢化钠(0.40g,10.58mmol),室温下反应2.5h,蒸干甲醇,加入40ml水,搅拌10mins,抽滤,滤饼加甲醇回流3h,乙醇和水重结晶得到3.90g白色固体化合物6,收率96.98%。mp.211-213℃;HPLC检测其纯度为99.21%;。
实施例34
化合物6(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-醇)的制备
向反应瓶中加入化合物5(4.00g,10.81mmol)和80ml甲醇,冰浴降温至4℃,加入硼氢化钠(0.29g,7.67mmol),室温下反应2.5h,蒸干甲醇,加入40ml水,搅拌10mins,抽滤,滤饼加甲醇回流3h,真空浓缩,乙醇和水重结晶得到3.89g白色固体化合物6,收率96.73%。mp.211-213℃;HPLC检测其纯度为99.25%。
实施例35
化合物6(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-醇)的制备
向反应瓶中加入化合物5的醋酸盐(4.00g,9.30mmol)和80ml甲醇,冰浴降温至4℃,加入硼氢化钠(0.53g,14.02mmol),室温下反应2.5h,真空浓缩,加入40ml水,搅拌10mins,抽滤,滤饼加甲醇回流3h,真空浓缩,乙醇和水重结晶得到3.18g白色固体化合物6,收率91.90%。mp.211-213℃;HPLC检测其纯度为99.19%。
实施例36
化合物6(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-醇)的制备
向反应瓶中加入化合物5的醋酸盐(4.00g,9.30mmol)和80ml甲醇,冰浴降温至4℃,加入硼氢化钠(0.70g,18.52mmol),室温下反应2.5h,真空浓缩,加入40ml水,搅拌10mins,抽滤,滤饼加甲醇回流3h,真空浓缩,乙醇和水重结晶得到3.20g白色固体化合物6,收率92.47%。mp.211-213℃;HPLC检测其纯度为99.23%。
实施例37
化合物6(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-醇)的制备
向反应瓶中加入化合物5的醋酸盐(4.00g,9.30mmol)和80ml甲醇,冰浴降温至4℃,加入硼氢化钠(0.60g,15.87mmol),室温下反应2.5h,真空浓缩,加入40ml水,搅拌10mins,抽滤,滤饼加甲醇回流3h,真空浓缩,乙醇和水重结晶得到3.17g白色固体化合物6,收率91.61%。mp.211-213℃;HPLC检测其纯度为99.27%。
实施例38
化合物6(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-醇)的制备
向反应瓶中加入化合物5(7.85g,18.26mmol)和150ml乙醇,冰浴降温至4℃,加入硼氢化钠(0.69g,26.46mmol),室温下反应2.5h,真空浓缩,加入70ml水,搅拌10mins,抽滤,滤饼加甲醇回流3h,真空浓缩,乙醇和水重结晶得到6.71g白色固体化合物6,收率85.02%。mp.211-213℃;HPLC检测其纯度为99.24%。
实施例39
化合物6(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-醇)的制备
向反应瓶中加入化合物5(4.00g,10.81mmol)和80ml甲醇,冰浴降温至4℃,加入硼氢化钾(0.76g,14.09mmol),室温下反应2.5h,真空浓缩,加入40ml水,搅拌10mins,抽滤,滤饼加甲醇回流3h,真空浓缩,乙醇和水重结晶得到3.78g白色固体化合物6,收率93.99%。mp.211-213℃;HPLC检测其纯度为99.26%。
实施例40
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.01g,5.40mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml四氢呋喃,搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(1.54g,8.10mmol),加热回流反应1h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,析出大量白色固体,过滤,烘干,得到2.54g白色固体化合物7的对甲苯磺酸盐,收率89.27%;mp.208℃;HPLC检测其纯度为99.91%;1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):8.06(b,2H),7.45-7.49(m,3H),7.10-7.12(d,2H),6.85(s,1H),6.47(s,1H),6.39-6.42(m,1H),5.75-5.78(m,1H),4.24-4.27(m,1H),3.74(s,3H),-3.72(s,3H),3.57(b,2H),2.28(s,3H),1.12-1.20(m,1H),0.29-0.54(m,4H),MS(ESI+):m/z,355([M+H]+)。化合物7的对甲苯磺酸盐(2.54g,4.83mmol)于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.71g白色固体化合物7,总收率89.40%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为99.96%;1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):7.07(s,1H),6.45-6.46(d,1H),6.42(s,1H),6.19(s,2H),5.70-5.72(m,1H),5.68(s,2H),4.24-4.26(m,1H),3.70(s,3H),3.71(s,3H),3.52(d,2H),1.11-1.15(m,1H),0.43-0.51(m,2H),0.35-0.39(m,1H),0.30-0.33(m,1H);MS(ESI+):m/z,355([M+H]+)。
实施例41
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与8ml二甲亚砜,搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(1.54g,8.10mmol),80℃下反应1h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,水洗二氯甲烷相5次,二氯甲烷层析出大量白色固体,过滤,烘干,得到2.53g白色固体化合物7的对甲苯磺酸盐,收率89.36%,mp.208℃;HPLC纯度为99.92%。
化合物7的对甲苯磺酸盐(2.53g,4.81mmol)于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.70g白色固体化合物7,总收率89.32%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为99.95%。
实施例42
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml甲基四氢呋喃,搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(1.55g,8.15mmol),80℃下反应1h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,水洗二氯甲烷相5次,二氯甲烷层析出大量白色固体,过滤,烘干,得到2.50g白色固体化合物7的对甲苯磺酸盐,收率88.30%,mp.208℃;HPLC纯度为99.94%。
化合物7的对甲苯磺酸盐(2.50g,4.75mmol)于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.69g白色固体化合物7,总收率88.80%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为99.96%。
实施例43
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml丙酮,搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(1.53g,8.04mmol),80℃下反应1h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,水洗二氯甲烷相5次,二氯甲烷层析出大量白色固体,过滤,烘干,得到2.52g白色固体化合物7的对甲苯磺酸盐,收率89.01%,mp.208℃;HPLC纯度为99.95%。
化合物7的对甲苯磺酸盐(2.52g,4.79mmol)于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.70g白色固体化合物7,总收率89.32%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为99.97%。
实施例44
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.01g,5.40mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml二甲基甲酰胺,搅拌下加入对甲苯磺酸一水合物(1.53g,8.04mmol),80℃下反应1h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,水洗二氯甲烷相5次,二氯甲烷层析出大量白色固体,过滤,烘干,得到2.49g白色固体化合物7的对甲苯磺酸盐,收率87.51%,mp.208℃;HPLC纯度为99.96%。
化合物7的对甲苯磺酸盐(2.49g,4.73mmol)于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.67g白色固体化合物7,总收率87.30%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为99.96%。
实施例45
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(1.70g,4.57mmol,HPLC纯度为99.23%)与7ml二甲亚砜,搅拌下加入三氟乙酸(1.56g,13.68mmol),80℃反应5h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,用饱和碳酸钠溶液调pH至9,分液,二氯甲烷萃取水相3次,合并有机相,水洗有机相5次,无水硫酸钠干燥,真空浓缩,乙醇重结晶,烘干得到1.39g化合物7,收率85.92%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.96%。
实施例46
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml甲基四氢呋喃,搅拌下加入三氟乙酸(1.84g,16.14mmol),80℃反应5h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,用饱和碳酸钠溶液调pH至9,分液,二氯甲烷萃取水相3次,合并有机相,水洗有机相5次,无水硫酸钠干燥,真空浓缩,乙醇重结晶,烘干得到1.65g化合物7,收率86.17%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.95%。
实施例47
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml丙酮,搅拌下加入三氟乙酸(1.83g,16.05mmol),80℃反应5h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,用饱和碳酸钠溶液调pH至9,分液,二氯甲烷萃取水相3次,合并有机相,水洗有机相5次,无水硫酸钠干燥,真空浓缩,乙醇重结晶,烘干得到1.67g化合物7,收率87.5%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.97%。
实施例48
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.01g,5.40mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml二甲基甲酰胺,搅拌下加入三氟乙酸(1.84g,16.14mmol),80℃反应5h,TLC检测基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,用饱和碳酸钠溶液调pH至9,分液,二氯甲烷萃取水相3次,合并有机相,水洗有机相5次,无水硫酸钠干燥,真空浓缩,乙醇重结晶,烘干得到1.69g化合物7,收率88.8%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.99%。
实施例49
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(1.69g,4.54mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml四氢呋喃,搅拌下加入三氟乙酸(1.56g,13.68mmol),加热回流反应15h,TLC检测基本无原料剩余,蒸掉四氢呋喃后加入二氯甲烷,有机相用饱和碳酸钠溶液调pH至9,分液,二氯甲烷萃取水相3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,真空浓缩,乙醇重结晶,烘干得到1.43g化合物7,收率88.44%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.89%。
实施例50
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.21g,5.94mmol,HPLC纯度为99.23%)、12ml四氢呋喃与4ml二甲亚砜的混合溶液,搅拌下加入甲磺酸(0.856g,8.91mmol),加热回流反应3h,TLC基本无原料剩余,降至室温,真空浓缩掉四氢呋喃后加入二氯甲烷,用饱和碳酸钠溶液调pH至9,分层,水洗二氯甲烷相3次,蒸除溶剂,乙醇重结晶,抽滤,烘干,得到1.52g白色固体化合物7,收率72.28%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.93%。
实施例51
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml四氢呋喃,搅拌下加入浓硫酸(0.53g,5.41mmol),加热回流反应3h,降至室温,抽滤,烘干,得到化合物7的硫酸盐,滤饼于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.72g白色固体化合物7,总收率90.37%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.90%。
实施例52
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与8ml二甲基亚砜,搅拌下加入浓硫酸(0.54g,5.50mmol),加热回流反应3h,TLC基本无原料剩余,降至室温,加入二氯甲烷,有机相用饱和碳酸钠溶液调pH至9,分液,二氯甲烷萃取水相3次,合并有机相,水洗有机相5次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,乙醇重结晶,抽滤,烘干得到1.75g化合物7,收率91.95%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.98%。
实施例53
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml甲基四氢呋喃,搅拌下加入浓硫酸(0.54g,5.51mmol),加热回流反应3h,降至室温,抽滤,烘干,得到化合物7的硫酸盐,滤饼于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.71g白色固体化合物7,总收率89.85%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.92%。
实施例54
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml丙酮,搅拌下加入浓硫酸(0.55g,5.61mmol),加热回流反应3h,降至室温,抽滤,烘干,得到化合物7的硫酸盐,滤饼于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.72g白色固体化合物7,总收率90.37%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.95%。
实施例55
化合物7(5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(1.71g,4.60mmol,HPLC纯度为99.23%)与20ml二甲基甲酰胺,搅拌下加入硫酸(0.48g,4.90mmol),加热回流反应3h,降至室温,抽滤,烘干,得到化合物7的硫酸盐,滤饼于饱和碳酸钠溶液中搅拌1h,抽滤,烘干,得到1.46g白色固体化合物7,总收率89.72%。mp.215℃;HPLC检测其纯度为98.97%。
对比例1
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向50ml反应瓶中加入化合物1a(2.576g,6.888mmol)、乙酸酐(3.510g,34.438mmol)和20ml氯仿,搅拌下缓慢加入三氯化铝(2.230g,16.724mmol),回流条件下反应10h,未有目标物生成。
对比例2
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向反应瓶中加入化合物1a(100.0g,267.1mmol)、乙酸酐(55.4g,544.3mmol)和1000ml二氯甲烷,搅拌下缓慢加入四氯化锡(62ml,537.8mmol)后加热回流反应3h,降至室温,将反应液倒入600ml冰水中搅拌20mins,分液,有机相50ml水洗两次,合并水相,50ml二氯甲烷洗水相4次,合并有机相,饱和碳酸钠溶液洗有机相至pH约为7,50ml水洗有机相1次,无水硫酸钠干燥,过滤,真空浓缩,200ml乙二醇单甲醚重结晶,得到60.2g化合物2,收率54.2%。mp.204-206℃;HPLC检测其纯度为96.05%;1H-NMR(400MHz,CDCl3).δ(ppm):10.03(s,1H),9.20(s,1H),8.41(s,1H),7.26(s,1H),6.34(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),3.68(s,2H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.48(s,3H);MS(ESI+):m/z,417([M+H]+)。
对比例3
在氮气保护下,向反应瓶中加入化合物1b(2.000g,4.646mmol)、10ml DCM和乙酸酐(1.513g,14.818mmol),然后在冰浴下缓慢滴加加入(2.7ml,23.072mmol)氯化锡。室温下搅拌18小时,无化合物2a生成。
在不能获得化合物2a的基础上,无法继续参考本发明的反应路线制备得到目标化合物。
对比例4
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向50ml反应瓶中加入化合物1甲氧苄啶(2.000g,6.889mmol)、乙酸酐(3.516g,34.440mmol)和20ml氯仿,搅拌下缓慢加入三氯化铝(2.235g,16.762mmol),加热回流反应10h,未有目标物生成。
对比例5
化合物2(N,N'-(5-(2-乙酰基-3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向50ml反应瓶中加入化合物1甲氧苄啶(2.000g,6.889mmol)、乙酸酐(3.502g,34.303mmol)和20ml氯仿,搅拌下缓慢加入三氯化铁(2.234g,13.773mmol),加热回流反应12h,降温至室温,未有目标物生成。
对比例6
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物3(3.000g,9.036mmol)和60ml二氯甲烷,搅拌下缓慢加入三氯化铝(2.410g,18.077mmol),加热回流反应10h,未有目标化合物生成。
对比例7
化合物4(1-(6-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)乙酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物3(4.000g,12.048mmol)、20ml醋酸和48%的氢溴酸10ml,加热回流反应1h,TLC检测原料基本反应完全,但未有目标化合物生成。
对比例8
化合物8(N,N'-(5-(2-乙酰基-3-羟基-4,5-二甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物2(4.000g,9.615mmol)、60ml二氯甲烷和三氯化铝(2.412g,18.089mmol),加热回流反应10h,未有目标化合物生成。
对比例9
化合物8(N,N'-(5-(2-乙酰基-3-羟基-4,5-二甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二基)二乙酰胺)的制备
向10 0ml反应瓶中加入化合物2(4.000g,9.615mmol)、20ml醋酸和48%的氢溴酸10ml,加热回流反应2h,TLC检测原料基本反应完全,但未有目标化合物生成。
对比例10
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.000g,12.579mmol)、环丙甲醛(1.071g,15.300mmol)和40ml乙腈,缓慢滴加吡咯烷(1.38g,19.437mmol),室温下搅拌36h,真空浓缩,薄层柱层析分离纯化得到0.156g化合物5,收率3.9%。mp.152-155℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.13(s,1H),6.49(s,1H),6.31,(s,2H),5.92(s,2H),3.89-4.00(m,2H),3.78-3.86(m,4H),3.71(s,3H),1.89(s,3H),1.19-1.25(m,1H),0.53-0.63(m,2H),0.45-0.51(m,1H),0.37-0.43(m,1H);MS(ESI+):m/z,371([M+H]+).
对比例11
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.011g,12.613mmol)、环丙甲醛(1.072g,15.314mmol)和40ml乙腈,缓慢滴加哌啶(1.607g,18.875mol),室温下搅拌48h,旋真空浓缩干溶剂,薄层柱层析分离纯化得到0.105g化合物5,收率2.25%。mp.152-155℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.13(s,1H),6.49(s,1H),6.31,(s,2H),5.92(s,2H),3.89-4.00(m,2H),3.78-3.86(m,4H),3.71(s,3H),1.89(s,3H),1.19-1.25(m,1H),0.53-0.63(m,2H),0.45-0.51(m,1H),0.37-0.43(m,1H);MS(ESI+):m/z,371([M+H]+).
对比例12
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.000g,12.579mmol)、环丙甲醛(1.082g,15.457mmol)和40ml乙腈,缓慢滴加吡咯烷(1.377g,18.841mol),室温下搅拌50h,真空浓缩,薄层柱层析分离纯化得到0.175g化合物5,收率3.76%。mp.152-155℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.13(s,1H),6.49(s,1H),6.31,(s,2H),5.92(s,2H),3.89-4.00(m,2H),3.78-3.86(m,4H),3.71(s,3H),1.89(s,3H),1.19-1.25(m,1H),0.53-0.63(m,2H),0.45-0.51(m,1H),0.37-0.43(m,1H);MS(ESI+):m/z,371([M+H]+).
对比例13
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.000g,12.579mmol)、环丙甲醛(1.070g,15.286mmol)、40ml甲醇和氢氧化钾(1.060g,18.687mol),加热回流反应10h,未有目标化合物5生成。
对比例14
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.001g,12.582mmol)、环丙甲醛(1.072g,15.314mmol)、40ml四氢呋喃和叔丁醇钾(2.090g,18.629mol),加热回流反应8h,未有目标化合物5生成。
对比例15
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.018g,12.635mmol)、环丙甲醛(1.082g,15.457mmol)和40ml异丙醇,缓慢滴加吡咯烷(1.347g,18.972mol),于室温下搅拌36h,真空浓缩干溶剂,薄层柱层析分离纯化得到0.598g化合物5,收率15.0%。mp.152-155℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.13(s,1H),6.49(s,1H),6.31,(s,2H),5.92(s,2H),3.89-4.00(m,2H),3.78-3.86(m,4H),3.71(s,3H),1.89(s,3H),1.19-1.25(m,1H),0.53-0.63(m,2H),0.45-0.51(m,1H),0.37-0.43(m,1H);MS(ESI+):m/z,371([M+H]+).
对比例16
化合物5(2-环丙基-5-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮)的制备
向100ml反应瓶中加入化合物4(4.00g,12.58mmol)、环丙甲醛(1.05g,15.00mmol)和40ml乙腈,搅拌下缓慢滴加吡咯烷(1.35g,19.01mol),于室温下搅拌36h,抽滤,烘干,过滤,烘干,乙醇重结晶得到2.15g类白色固体,收率46.20%。mp.152-155℃;HPLC检测其纯度为96.63%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.13(s,1H),6.49(s,1H),6.31,(s,2H),5.92(s,2H),3.89-4.00(m,2H),3.78-3.86(m,4H),3.71(s,3H),1.89(s,3H),1.19-1.25(m,1H),0.53-0.63(m,2H),0.45-0.51(m,1H),0.37-0.43(m,1H);MS(ESI+):m/z,371([M+H]+).
对比例17
化合物7(5-((2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)、20ml甲醇和对甲苯磺酸一水合物(1.53g,8.04mmol),于室温下搅拌反应0.5h后,TLC检测原料基本消失,但未有目标化合物生成。真空浓缩掉甲醇,加20ml饱和碳酸钠水溶液调pH至9,10ml二氯甲烷萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,真空浓缩掉二氯甲烷,粗品用异丙醇与水混(异丙醇:水=2:1)合溶剂重结晶,得到1.75g化合物6的醇羟基甲醚化的化合物(5-((2-环丙基-4,7,8-三甲氧基苯并吡喃-5-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺),收率84.3%。
mp.237-240℃;1H-NMR(600MHz,DMSO).δ(ppm):7.44(s,1H),6.30(s,1H),6.15(s,2H),5.74(s,2H),4.41-4.42(t,1H),3.70(s,6H),3.57-3.59(d,1H),3.49-3.52(d,1H),3.39-3.42(m,4H),2.39-2.42(d,2H),1.65-1.70(m,1H),1.20-1.24(m,1H),0.61-0.69(m,2H),0.52-0.56(m,1H),0.38-0.42(m,1H);MS(ESI+):m/z,387([M+H]+)。
对比例18
化合物7(5-((2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)、20ml甲苯和三氟醋酸3.07g,26.9mmol),加热回流搅拌反应2h后,TLC检测原料基本消失,但未有目标化合物生成。
对比例19
化合物7(5-((2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)和20ml稀硫酸(2mol/L),于室温下搅拌反应2h后,TLC检测原料基本消失,但未有目标产物生成。
对比例20
化合物7(5-((2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.00g,5.38mmol,HPLC纯度为99.23%)、20ml甲醇和对甲苯磺酸一水合物(1.54g,8.10mmol),加热回流搅拌反应0.5h后,TLC检测原料基本消失,但未有目标化合物生成。真空浓缩掉甲醇,加20ml饱和碳酸钠水溶液调pH至9,10ml二氯甲烷萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,真空浓缩掉二氯甲烷,粗品用异丙醇与水混(异丙醇:水=2:1)合溶剂重结晶,得到1.80g化合物6的醇羟基甲醚化的化合物(5-((2-环丙基-4,7,8-三甲氧基苯并吡喃-5-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺),收率86.7%。
mp.237-240℃;1H-NMR(600MHz,DMSO).δ(ppm):7.44(s,1H),6.30(s,1H),6.15(s,2H),5.74(s,2H),4.41-4.42(t,1H),3.70(s,6H),3.57-3.59(d,1H),3.49-3.52(d,1H),3.39-3.42(m,4H),2.39-2.42(d,2H),1.65-1.70(m,1H),1.20-1.24(m,1H),0.61-0.69(m,2H),0.52-0.56(m,1H),0.38-0.42(m,1H);MS(ESI+):m/z,387([M+H]+)。
对比例21
化合物7(5-((2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺)的制备
向反应瓶中加入化合物6(2.01g,5.40mmol,HPLC纯度为99.23%)和20ml稀硫酸(2mol/L),加热回流搅拌反应1h后,TLC检测原料基本消失,但未有目标产物生成。
Claims (8)
2.如权利要求1所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法,其特征在于,
步骤(1)中,所述的有机溶剂为甲苯;
和/或,步骤(1)中,所述的有机溶剂与所述的如式1所示的甲氧苄啶的体积质量比的用量范围为5-20ml/g;
和/或,步骤(1)中,所述的乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯;
和/或,步骤(1)中,所述的乙酰化试剂与所述的如式1所示的甲氧苄啶的摩尔比为(2-5):1;
和/或,步骤(1)中,所述的乙酰化反应的温度为100-110℃;
和/或,步骤(1)中,所述的乙酰化反应的时间为1-3小时;
和/或,步骤(1)中,所述的乙酰化反应还包括以下后处理步骤:析晶、过滤、干燥,即可。
3.如权利要求1所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的四氯化锡与所述的如式1a所示的乙酰胺类化合物的摩尔比为(1-2):1。
4.如权利要求1所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的卤代烷烃类溶剂与所述的如式1a所示的乙酰胺类化合物的体积质量比的用量范围为5-10ml/g;
和/或,步骤(2)中,所述的乙酰化试剂为乙酸酐和/或乙酰氯;
和/或,步骤(2)中,所述的乙酰化试剂与如式1a所示的乙酰胺类化合物的摩尔比为(1.5-4):1。
5.如权利要求1所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的傅克乙酰化反应的温度为25℃-85℃;
和/或,步骤(2)中,所述的傅克乙酰化反应的时间为1-5小时。
6.如权利要求5所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的傅克乙酰化反应的温度为60℃-85℃。
7.如权利要求1所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的傅克乙酰化反应还包括后处理的操作,所述的后处理的操作包括以下步骤:萃取、洗涤、合并有机相后调pH至7~8、水洗涤有机相、干燥、浓缩、重结晶,即可。
8.如权利要求7所述的如式2所示的乙酰类化合物的制备方法,其特征在于,所述的后处理的操作中,所述的重结晶的溶剂为乙二醇单甲醚。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911126446.8A CN110642792B (zh) | 2019-11-18 | 2019-11-18 | 艾拉普林中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911126446.8A CN110642792B (zh) | 2019-11-18 | 2019-11-18 | 艾拉普林中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110642792A CN110642792A (zh) | 2020-01-03 |
CN110642792B true CN110642792B (zh) | 2023-04-21 |
Family
ID=69014722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911126446.8A Active CN110642792B (zh) | 2019-11-18 | 2019-11-18 | 艾拉普林中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110642792B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101115743A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-01-30 | 阿皮德公开股份有限公司 | 用于制备2h-色烯的新方法 |
CN102112108A (zh) * | 2008-04-08 | 2011-06-29 | 阿西诺药品有限公司 | 水性医药剂型 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005014586A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Arpida Ag | Novel process for the preparation of 2h-chromenes |
-
2019
- 2019-11-18 CN CN201911126446.8A patent/CN110642792B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101115743A (zh) * | 2005-02-18 | 2008-01-30 | 阿皮德公开股份有限公司 | 用于制备2h-色烯的新方法 |
CN102112108A (zh) * | 2008-04-08 | 2011-06-29 | 阿西诺药品有限公司 | 水性医药剂型 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Fluorogenic Ubiquinone Analogue for Monitoring Chemical and Biological Redox Processes;Lana E. Greene et al.;《J. Am. Chem. Soc.》;20160810;第138卷;第11327-11334页 * |
艾拉普林在金黄色葡萄球菌医院获得性肺炎的研究现状;李明 等;《临床肺科杂志》;20190531;第24卷(第5期);第950-952页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110642792A (zh) | 2020-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI624447B (zh) | 吡咯衍生物的結晶及其製造方法 | |
JPH0249797A (ja) | エリスロマイシンaオキシム及びその塩の製造方法 | |
WO2006090413A1 (en) | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation | |
BR122020011626B1 (pt) | Processo para preparar 5-(4-[4-(5-ciano-3-indolil)butil]-1-piperazinil)benzofuran-2-carboxamida ou seu sal | |
CN108137589B (zh) | 作为布罗莫区结构域抑制剂的咔啉衍生物 | |
CN106946972B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法 | |
CN110713483B (zh) | 艾拉普林中间体及艾拉普林的制备方法 | |
CN110642792B (zh) | 艾拉普林中间体的制备方法 | |
JPH0261476B2 (zh) | ||
CN110724108B (zh) | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 | |
CN110746361B (zh) | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 | |
CN110724135B (zh) | 一种艾拉普林中间体及其制备方法 | |
CN110818694B (zh) | 艾拉普林中间体及其应用 | |
CN108218928B (zh) | 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2014180271A1 (zh) | 阿法替尼及其中间体的制备方法 | |
US10815216B2 (en) | Process for the preparation of aripiprazole lauroxil | |
Lizhuo et al. | Synthesis, antibacterial and antifungal evaluation of rhodanine derivatives bearing quinoxalinyl imidazole moiety as ALK5 inhibitors | |
CN110790753B (zh) | 艾拉普林对甲苯磺酸盐、其制备方法和应用 | |
CN111646937B (zh) | 一种n-乙酰基环丙沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN112824396B (zh) | 一种n-乙酰基洛美沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
JP2641542B2 (ja) | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
WO2006026927A1 (fr) | Nouveau polymorphe de monohydrate de mesylate de dolasetron et sa preparation | |
CN111087304A (zh) | 一种(e)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯的合成方法 | |
JP5357559B2 (ja) | ジメトキシナフタレン骨格を有する化合物及びその製造方法 | |
CN115181112B (zh) | 6-溴代环淫羊藿素色满3,4-二酮类衍生物的合成及其抗肿瘤应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 200040 No. 1320 West Beijing Road, Shanghai, Jingan District Applicant after: Shanghai Pharmaceutical Industry Research Institute Co.,Ltd. Applicant after: China Pharmaceutical Industry Research Institute Co.,Ltd. Address before: 200040 No. 1320 West Beijing Road, Shanghai, Jingan District Applicant before: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Applicant before: CHINA STATE INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |