CN105152826B - 一种医药中间体联苯基化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示联苯基化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、联吡啶类有机配体和助剂存在下，下式式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为H、C1‑C6烷基、卤素、硝基或‑COOCH3；R2为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素。所述方法创造性地采用了混合溶剂环境，并通过催化剂、有机配体和助剂的综合选择与协同作用，从而以高产率得到了目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳基化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用做医药中间体的联苯基化合物的合成方法，属于于有机中间体合成尤其是药物中间体合成技术领域。
背景技术
在有机化学中，联芳基化合物骨架是普遍存在于药物化合物、农药、有机材料中的结构片段，具有十分广泛的用途。
因此，开发有效的联芳基类化合物的合成方法也是有机合成领域的重要问题之一。目前，传统合成联芳基化合物的方法是采用芳基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，也常采用芳基卤的Suzuki反应来合成，如直接卤代或重氮化反应。
但这些方法均存在一定的缺陷，例如以重氮盐作为偶联试剂却常常受到诸多限制，例如其分离困难、高度不稳定性以及潜在的爆炸危险等等。
现有技术中为了克服这些包含安全的缺陷问题，已经研发了多种原位重氮化合成渠道。例如：
Mo Fanyang等(“A base-free,one-pot diazotization/cross-coupling ofanilines with arylboronic acids”,Tetrahedron Letters,2011,52,518-522)公开了一种钯催化的苯胺类化合物和芳基硼酸的重氮化/偶联一锅法来制备联芳基化合物的方法，其反应式如下：
Saravanan Gowrisankar等(“AgONO-Assisted Direct C H Arylation ofHeteroarenes with Anilines”,Chem.Eur.J.,2014,20,12754-12758)公开了一种铜催化的杂环芳烃和苯胺间的C-H芳基化反应，并取得了不俗的收率，反应式如下：
如上所述，尽管现有技术中公开了多种联苯基化合物的合成方法，但这些方法仍存在一定的缺陷，例如所使用的试剂安全系数不够高、产物收率不够理想、以及工艺流程冗长等弊端。
针对这些问题，本发明人经过刻苦钻研和潜心研究后，旨在提出涉及一种可用作医药中间体的联苯基化合物的合成方法，其采用多元复合试剂的组合反应体系，实现了协同催化反应高效正向进行的目的，表现出极为广泛的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示联苯基化合物的合成方法，
所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、联吡啶类有机配体和助剂存在下，下式式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基、卤素、硝基或-COOCH3；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述定义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机钯化合物与无机铜化合物的混合物，其中所述有机钯化合物与无机铜化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
其中，所述有机钯化合物为乙酸钯(Pd(OAc)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯(dppePdCl2)、二吡啶氯化钯(PdCl2(Py)2)中的任意一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。
其中，所述无机铜化合物为CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2或硝酸铜中的任意一种，最优选为CuBr。
发明人发现，当采用该有机钯和无机铜组成的双组分催化剂时，能够以高产率得到目的产物，这是令人惊讶的。
在本发明的所述合成方法中，所述联吡啶类有机配体下式L1-L3的任何一种，
最优选为L3。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三氟乙酸。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为离子液体与有机溶剂的混合物，其中，所述离子液体与有机溶剂的体积比为1:7-9，优选为1:8。
其中，所述离子液体为1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基磺酸-4-(3-甲基-1-咪唑)硫酸氢盐或1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐中的任意一种，最优选为1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐。
其中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、甲苯或聚乙二醇200(PEG-200)中的任何一种，最优选为1,4-二氧六环。
所述反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-1.8，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:1.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.07，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物与无机铜化合物的摩尔用量之和的比为1:0.03-0.07，非限定性地例如可为1:0.03、1:0.05或1:0.07。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与联吡啶类有机配体的摩尔比为1:0.05-0.1，非限定性地例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-80℃，例如可为50℃、60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-8小时，例如可为4小时、6小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可为如下方法：反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快速柱色谱(洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到所述式(III)化合物。
综合上述，本发明人提出了联苯基化合物的合成方法，所述方法创造性地采用了混合溶剂环境，并通过催化剂、有机配体和助剂的综合选择与协同作用，从而以高产率得到了目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量溶剂(为体积比1:8的1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐与1,4-二氧六环的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、3mmol催化剂(为1mmol Pd(TFA)2与2mmol CuBr的混合物)、5mmol上式L3的联吡啶有机配体和10mmol助剂三氟乙酸，然后升温至50℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快速柱色谱(洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为96.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.87(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.54-7.42(m,5H),7.38-7.31(m,2H)。
实施例2
室温下，向适量溶剂(为体积比1:8的1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐与1,4-二氧六环的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂(为1.25mmol Pd(TFA)2与3.75mmol CuBr的混合物)、7mmol上式L3的联吡啶有机配体和15mmol助剂三氟乙酸，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快速柱色谱(洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为96.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.66(ddd,J＝7.5,3.3,1.7Hz,2H),7.61(dq,J＝8.2,1.9Hz,2H),7.53(tq,J＝8.0,1.8Hz,2H),7.47-7.38(m,1H),7.32(dt,J＝8.2,1.8Hz,2H),2.52(s,3H)。
实施例3
室温下，向适量溶剂(为体积比1:8的1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐与1,4-二氧六环的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂(为2mmol Pd(TFA)2与5mmol CuBr的混合物)、10mmol上式L3的联吡啶有机配体和20mmol助剂三氟乙酸，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快速柱色谱(洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为96.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.52-7.44(m,4H),7.41-7.36(m,4H)。
实施例4
室温下，向适量溶剂(为体积比1:8的1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐与1,4-二氧六环的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂(为2mmol Pd(TFA)2与4mmol CuBr的混合物)、8mmol上式L3的联吡啶有机配体和13mmol助剂三氟乙酸，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应结束后，将所得的反应体系冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至没有气泡，然后丙酮萃取，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物过快速柱色谱(洗脱溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为15:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为96.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.82-7.64(m,1H),7.53-7.38(m,1H),7.35-7.23(m,4H),7.19-7.05(m,2H),3.54(s,3H),1.29(s,9H)。
实施例5-52
实施例5-8：除将其中的Pd(TFA)2替换为Pd(OAc)2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将其中的Pd(TFA)2替换为PdCl2(cod)外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将其中的Pd(TFA)2替换为Pd(PPh3)4外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将其中的Pd(TFA)2替换为Pd(acac)2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将其中的Pd(TFA)2替换为dppePdCl2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将其中的Pd(TFA)2替换为PdCl2(Py)2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将其中的CuBr替换为CuCl外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将其中的CuBr替换为CuCl2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将其中的CuBr替换为CuBr2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将其中的CuBr替换为硝酸铜外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将其中的双组分催化剂替换成用量为原来两种组分总用量的单一组分Pd(TFA)2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除将其中的双组分催化剂替换成用量为原来两种组分总用量的单一组分CuBr外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
结果见下表1。
表1
注：“--”表示无。
由上表1数据可见：1、当使用单一组分作为催化剂时，产率均有显著的降低；2、Pd(TFA)2和CuBr有最好的复合催化效果，而其它有机钯化合物和其它无机铜化合物的催化效果均有明显降低(即便是使用非常类似的乙酸钯和CuCl或CuBr2)。由此证明了，只有当同时使用Pd(TFA)2和CuBr作为双组分催化剂时，才能取得本发明的优异效果，两者之间能够发挥意想不到的协同作用。
实施例53-60
实施例53-56：除将其中的有机配体替换成L1外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除将其中的有机配体替换成L2外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有配体中，L3具有最好的效果，即便是与其非常类似的、同为联吡啶的L1或L2，其产率也有明显降低。
实施例61-64
除省略掉其中的助剂三氟乙酸外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-4，得到了实施例61-64，结果发现产物产率为74.7-76.3％。这证明了助剂三氟乙酸的存在，可以显著地促进反应，提高产物产率。
实施例65-85
实施例65-68：除将溶剂中的离子液体组分替换为1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氢盐外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例65-68。
实施例69-72：除将溶剂中的离子液体组分替换为1-丁基磺酸-4-(3-甲基-1-咪唑)硫酸氢盐外，，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例69-72。
结果见下表3。
表3
由此可见，复合溶剂中的离子液体组分能够影响到最终产物的产率，其中1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐具有最好的溶剂效果，而其它类似离子液体的溶剂效果有一定程度的降低。
对有机溶剂组分的考察：除分别采用如下的有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复进行实施例1-4，得到了实施例73-78，所使用的有机溶剂、对应关系和产物产率如下表4所示。
表4
由上表4可见，有机溶剂组分对最终结果也有着一定的影响，其中1,4-二氧六环具有最好的效果。
为了进一步考察复合溶剂的正面促进作用，如下考察了使用单一组分溶剂时的影响。
实施例78-81：除将复合溶剂替换为单一溶剂1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例78-81。
实施例82-85：除将复合溶剂替换为单一溶剂1,4-二氧六环外，其它操作均相同，从而重复进行了实施例1-4，顺次得到实施例82-85。
结果见下表5。
表5
由此可见，当使用单一组分作为溶剂时，产物产率有显著降低，这证明1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐与1,4-二氧六环之间能够发挥协同促进溶剂效果，这是非显而易见的。
综合上述，本发明创造性地提出了一种联苯化合物的合成方法，所述方法创造性地采用了混合溶剂环境，并通过催化剂、有机配体和助剂的综合选择与协同作用，从而以高产率得到了目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种下式(III)所示联苯基化合物的合成方法，
所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、联吡啶类有机配体和助剂存在下，下式式(I)化合物和式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为H、C1-C6烷基、卤素、硝基或-COOCH3；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述催化剂为有机钯化合物与无机铜化合物的混合物，其中所述有机钯化合物与无机铜化合物的摩尔比为1∶2-3；
其中，所述有机钯化合物为三氟乙酸钯，所述无机铜化合物为CuBr；
所述联吡啶类有机配体为下式L3，
所述助剂为三氟乙酸；
所述溶剂为离子液体与有机溶剂的混合物，其中，所述离子液体与有机溶剂的体积比为1∶7-9；
其中，所述离子液体为1-丁基磺酸-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐；
其中，所述有机溶剂为1，4-二氧六环。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述离子液体与有机溶剂的体积比为1∶8。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶1.2-1.8。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1∶0.03-0.07。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与联吡啶类有机配体的摩尔比为1∶0.05-0.1。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1∶0.1-0.2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为50-80℃；反应时间为4-8小时。
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