CN116635369A - 制备烟酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开内容涉及用于制备烟酸衍生物的方法，所述烟酸衍生物可用于化学领域，例如制造药品或农用化学品。具体而言，本公开内容涉及用于制备某些烟酸衍生物的新方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年10月23日提交的美国临时专利申请号63/104,954的权益，其全部公开内容通过引用并入。
技术领域
本公开内容涉及用于制备烟酸衍生物的方法，所述烟酸衍生物可用于化学领域，例如制造药品或农用化学品。具体而言，本公开内容涉及用于制备某些烟酸衍生物的新方法。
背景
药品和农用化学品的制造是复杂且受到严格监管的行业领域。在药品和农用化学品的制造中考虑的众多因素包括原材料成本、中间体和产品的加工成本、化学合成效率、易于纯化和处理等方面。由于在药品和农用化学品的制造中有许多力量在起作用，制造商花费大量资源来优化其化学合成方法和中间体。
例如，2-三氟甲基烟酸和其羧酸衍生物，例如酯、腈和酰胺，均已用作药品中间体以及农用化学品中间体。例如，2-三氟甲基烟酸已在制备杀真菌剂中用作中间体(参见Shigehara,I.；Nakajima,T.；Nishide,H.；Tanimura,T.,JP03081263A(1991年4月5日))；从2-三氟甲基烟酸制备的杂环羧酰胺也已用作杀真菌剂(参见Mansfield,D.J.；Rieck,H.；Geul,J.N.等人,EP1449841A1(2004年8月25日))；使用2-三氟甲基烟酸和苯胺衍生物制备的杂芳基羧酰胺也已用作杀真菌剂(参见Gewehr,M.；Dietz,J.；Grote,T.等人,WO2006097490A1(2006年9月21日))；2-三氟甲基烟酸已在合成COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)抑制剂中用作中间体，所述抑制剂在制药行业中用于治疗神经系统障碍，例如帕金森氏病(参见Learmonth,D.；Kiss,L.；LealPalma,P.等人,WO2007013830 A1(2007年))；2-三氟甲基烟酸酰胺衍生物已用于合成用于对抗线虫的农用化学品(参见Loiseleur,O.；Jeanguenat,A.；Mondleve,R.J.G.,WO2015004091 A1(2015年1月15日))；2-三氟甲基烟酸已用于合成在农用化学品行业中用作除草剂的吡啶并吡啶以及嘧啶并吡啶(参见Carter,N.B.等人,WO2017162522 A1(2017年9月28日)；WO2017162521 A1(2017年9月28日)；WO2017162524 A1(2017年9月28日))。
已报道了从2-三氟甲基烟酸衍生的酰胺的除草用途(参见Xu,l.,CN108623518 A(2018年10月9日))。还已报道了2-三氟甲基烟酸在合成用作杀虫剂的最终农用化学品中的用途。活性化合物在2-三氟甲基烟酸的酰胺衍生物的氮取代基上具有其它杂环(参见Décor,A.；Lishchynskyi,A.等人,WO 2018108791 A(2018年6月21日)；Décor,A.；Fischer,R.等人,WO 2019105875 A1(2019年6月6日))。还已报道了2-三氟甲基烟酸的N-取代酰胺作为杀线虫剂或杀真菌剂的用途。N-取代基还具有四元环以及2,4-二氯苯基基团(Hone,I.；Jones,I.K.,WO 2019158476 A1(2019年8月22日))。
各种方法已用于制备烟酸衍生物。例如，2-三氟甲基烟酸的制备已使用关于吡啶环的环合成和化学转化二者实现。与吡啶环化学转化相关的一个挑战是CF3基团的引入。为此，已使用各种试剂，并且通常包括卤素的置换。对于此转化的示例性的选项如下在逆合成轮图中描述。
以2-氯烟酸开始并且通过CF3阴离子置换氯原子的方法已用于合成2-三氟甲基烟酸。三氟甲基阴离子使用碘三氟甲烷和铜产生(参见Shigehara,I.；Nakajima,T.；Nishide,H.；Tanimura,T.,JP 03081263 A(1991年4月5日))。
从使用CF3Cu和2-氯吡啶制备的2-三氟甲基吡啶开始(使用2,2,6,6-四甲基-哌啶锂作为碱，接着用二氧化碳淬灭)的一种可选方法也已用于制备2-三氟甲基烟酸。在该方法中，已观察到4-异构体，2-三氟甲基异烟酸作为副产物形成(Taylor,R.T.,Reagents forOrganic Synthesis,2001)。
2-三氟甲基烟酸还已使用2-氯-3-三甲基甲硅烷基吡啶作为起始材料和试剂CF3SiMe3作为转移试剂合成(Cottet,F.等人,European Journal of Organic Chemistry,1559,2003)。
或者，通过与镁接触接着用二氧化碳淬灭，从2-三氟甲基-3-溴吡啶形成Grignard试剂已用于合成2-三氟甲基烟酸(Didiuk,M.T.等人,Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,19,4555,2009)。
从2,3-二溴吡啶或2-碘-3-溴吡啶和试剂CF3SiMe3开始，也已合成了产物2-三氟甲基烟酸(Li,B.等人,Synlett,2133,2010)。
此外，已报道了2-三氟甲基烟酸酯的水解用于合成2-三氟甲基烟酸(Sharma,S.；Dhaka,P.；Jangid,D.；Kumar,K.；Anand,R.,Ind.Pat.Appl.201611032457(2018年3月23日)；WO 2018055640(2018年3月29日))。
比较了两种方法，一种处理环转化并且另一种处理环合成，显示如下。
例如，报道的环转化方法以2-氯烟酸(一种昂贵的起始材料)开始，并且使用三氟甲基阴离子进行氯原子的亲核置换。使用化学计算量的碱叔丁醇钾和氯化铜从氟仿进行三氟甲基阴离子的产生(Lishchynskyi,A.；Novikov,M.A.；Martin,E.；Escudero-Adan,E.C.；Novak,P.；Grushin,V.V.,Journal of Organic Chemistry78,11126,2013)。
在环合成的情况下，三氟乙酸衍生物已用于在吡啶环上引入CF3基团。在一种报道的环合成方法中，在乙烯基丁基醚上进行Vilsmeier反应，以制备1,3-二甲酰基丙烷等效化合物，其然后与三氟-乙酰乙酸酯化合物反应形成五碳链中间体。该五碳中间体在氨的存在下被环化以形成最终产物2-三氟甲基烟酸酯(Kiss,L.E.；Ferreira,H.S.；Learmonth,D.A.,Organic Letters10,1835,2008)。
制备烟酸衍生物例如2-三氟甲基烟酸的已报道的合成方法是不经济的，和/或产生太多废物而对于制造药品和农用化学品所需的较大体积来说不能成为商业相关的制造方法。因此，对于用于制备烟酸衍生物例如2-三氟甲基烟酸的改进的方法和中间体，仍存在需要。
简述
在一个方面，本公开内容提供了一种用于制备具有式V的烟酸衍生物的方法，
其中R1、R3和R4各自如本文所定义；所述烟酸衍生物可用作中间体来制备化学产品，例如药品和农用化学品。
在另一个方面，本公开内容提供了具有式III的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
在另一个方面，本公开内容提供了一种用于制备具有式III的化合物的方法，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代，
所述方法包括：
在碱的存在下使具有式I的化合物，
其中R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与具有式II的化合物接触，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R2是C1-C8烷基。
在另一个方面，本公开内容提供了一种用于制备式V的烟酸衍生物的方法，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
所述方法包括：
i.在碱的存在下使具有式I的化合物，
其中R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与具有式II的化合物接触，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R2是C1-C8烷基；以提供具有式III的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和/或
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和/或
ii.使具有式III的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与氧化剂和添加剂接触，以提供具有式IV的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和任选地进一步包括：
iii.使具有式IV的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与碱接触，以提供具有式V的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
从以下详细描述并通过本公开内容的实践，本公开内容的另外的实施方案、特征和优势将是显而易见的。本公开内容的化合物可描述为任何以下列举的条款中的实施方案。将理解，本文描述的任何实施方案可与本文描述的任何其它实施方案结合使用，只要实施方案不彼此矛盾。
1.具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
2.条款1的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基或二氟甲基。
3.条款1或2的化合物，其中R4是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
4.任一项前述条款的化合物，其中R3是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
5.任一项前述条款的化合物，其中R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
6.任一项前述条款的化合物，选自
7.一种用于制备具有下式的化合物的方法，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
所述方法包括：
i.在碱的存在下使具有下式的化合物，
其中R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与具有下式的化合物接触，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R2是C1-C8烷基；以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
8.一种用于制备具有下式的化合物的方法，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
所述方法包括：
ii.使具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与氧化剂和添加剂接触，以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
9.一种用于制备具有下式的化合物的方法，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
所述方法包括：
i.在碱的存在下使具有下式的化合物，
其中R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与具有下式的化合物接触，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R2是C1-C8烷基；以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
ii.使在步骤(i)中制备的具有下式的化合物，
与氧化剂和添加剂接触，以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
10.条款7-9中任一项的方法，进一步包括：
iii.使具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与碱接触，以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
11.条款7-10中任一项的方法，其中在步骤(i)中的碱是有机碱。
12.条款7-11中任一项的方法，其中在步骤(i)中的碱是胺碱。
13.条款7-12中任一项的方法，其中在步骤(i)中的碱选自三乙胺(TEA)、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)和2,6-二叔丁基吡啶。
14.条款7-13中任一项的方法，其中步骤(i)在醇溶剂的存在下进行。
15.条款14的方法，其中在步骤(i)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。
16.条款7-15中任一项的方法，其中步骤(i)通过在约0℃至约25℃的温度下将丙烯醛添加至三氟乙酰乙酸乙酯进行。
17.条款7-16中任一项的方法，其中在步骤(ii)中的氧化剂是在金属催化剂的存在下的O2。
18.条款17的方法，其中所述金属催化剂选自乙酸铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸锰(II)、乙酸铜(II)、氯化铜(II)、氧化铜(II)和乙酸铁(III)。
19.条款7-18中任一项的方法，其中在步骤(ii)中的添加剂选自乙酸铵、氢氧化铵、氯化铵、碳酸铵和硝酸铵。
20.条款7-19中任一项的方法，其中步骤(ii)在醇溶剂中进行。
21.条款20的方法，其中在步骤(ii)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。
22.条款7-21中任一项的方法，其中步骤(ii)在约60℃至约280℃下进行。
23.条款7-22中任一项的方法，其中在步骤(iii)中的碱是无机碱。
24.条款23的方法，其中在步骤(iii)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、氢氧化铵和氢氧化镁。
25.条款7-24中任一项的方法，其中R1是甲基、三氟甲基或二氟甲基。
26.条款7-25中任一项的方法，其中R4是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
27.条款7-26中任一项的方法，其中R3是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
28.条款7-27中任一项的方法，其中R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
29.一种用于制备2-三氟甲基烟酸的方法，所述方法包括：
i.在碱的存在下使4,4,4-三氟-3-氧代丁酸的一种或多种酯与丙烯醛接触，以提供具有下式的化合物，
其中R2是C1-C8烷基。
30.一种用于制备2-三氟甲基烟酸的方法，所述方法包括：
ii.使具有下式的化合物，
其中R2是C1-C8烷基，与氧化剂和任选的添加剂接触，以提供2-三氟甲基烟酸的一种或多种酯。
31.一种用于制备2-三氟甲基烟酸的方法，所述方法包括：
i.在碱的存在下使4,4,4-三氟-3-氧代丁酸的一种或多种酯与丙烯醛接触，以提供具有下式的化合物，
其中R2是C1-C8烷基；和
ii.使具有下式的化合物，
其中R2是C1-C8烷基，与氧化剂和任选的添加剂接触，以提供2-三氟甲基烟酸的一种或多种酯。
32.条款29-31中任一项的方法，进一步包括：
iii.使2-三氟甲基烟酸的一种或多种酯与碱接触以提供2-三氟甲基烟酸。
33.条款29-32中任一项的方法，其中在步骤(i)中的碱是有机碱。
34.条款29-33中任一项的方法，其中在步骤(i)中的碱是胺碱。
35.条款29-34中任一项的方法，其中在步骤(i)中的碱选自三乙胺(TEA)、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)和2,6-二叔丁基吡啶。
36.条款29-35中任一项的方法，其中步骤(i)在醇溶剂的存在下进行。
37.条款36的方法，其中在步骤(i)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。
38.条款29-37中任一项的方法，其中步骤(i)通过在约0℃至约25℃的温度下将丙烯醛添加至三氟乙酰乙酸乙酯进行。
39.条款29-38中任一项的方法，其中在步骤(ii)中的氧化剂是在金属催化剂的存在下的O2。
40.条款39的方法，其中所述金属催化剂选自乙酸铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸锰(II)、乙酸铜(II)、氯化铜(II)、氧化铜(II)、乙酸铁(III)。
41.条款29-40中任一项的方法，其中在步骤(ii)中的添加剂选自乙酸铵、氢氧化铵、氯化铵、碳酸铵和硝酸铵。
42.条款29-41中任一项的方法，其中步骤(ii)在醇溶剂中进行。
43.条款42的方法，其中在步骤(ii)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。
44.条款29-43中任一项的方法，其中步骤(ii)在约60℃至约280℃下进行。
45.条款29-44中任一项的方法，其中在步骤(iii)中的碱是无机碱。
46.条款45的方法，其中在步骤(iii)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、氢氧化铵和氢氧化镁。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括碳原子链，其任选是支链的，并且含有1-20个碳原子或代替的范围，例如1-8个碳或1-6个碳等。例证性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。将理解，烷基基团可以是未取代的或取代的，如本文所述。在本文所述的各种实施方案中，烷基基团可以被任何取代基取代，包括一个或多个这样的取代基。
如本文所用，术语“烯基”包括碳原子链，其任选是支链的，含有2-20个碳原子或代替的范围，例如2-8个碳或2-6个碳等以及一个或多个碳-碳双键(即π键)。例证性的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基等。将理解，烯基基团可以是未取代的或取代的，如本文所述。在本文所述的各种实施方案中，烯基基团可以被任何取代基取代，包括一个或多个这样的取代基。
如本文所用，术语“炔基”包括碳原子链，其任选是支链的，含有2-20个碳原子或代替的范围，例如2-8个碳或2-6个碳等以及一个或多个碳-碳三键。例证性的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。将理解，炔基基团可以是未取代的或取代的，如本文所述。在本文所述的各种实施方案中，炔基基团可以被任何取代基取代，包括一个或多个这样的取代基。
如本文所用，术语“芳基”是指单价全碳单环或稠环多环基团，其具有6-14个碳原子(C6-C14芳基)或可选地6-10个碳原子(C6-C10芳基)和完全共轭的π电子系统。芳基基团的非限制性实例是苯基、萘基和蒽基。将理解，芳基基团可以是未取代的或取代的，如本文所述。在本文所述的各种实施方案中，芳基基团可以被任何取代基取代，包括一个或多个这样的取代基。
详细描述
在进一步描述本公开内容之前，要理解本公开内容不限于所述的具体实施方案，因为此类实施方案理当可以改变。还要理解，本文使用的术语仅为描述具体实施方案的目的，并且不意图是限制性的，因为本公开内容的范围将仅由随附的权利要求来限定。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文提及的所有专利、申请、公布的申请和其它出版物通过引用以其整体并入。如果本章中所述的定义与通过引用并入本文的专利、申请或其它出版物中阐述的定义相反或以其它方式不一致，本章中所述的定义优先于通过引用并入本文的定义。
如本文和随附的权利要求中所用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数对象，除非上下文另外清楚地指明。进一步注意，权利要求可撰写为排除任何可选的要素。因此，本声明意图用作使用排除性术语例如“仅仅”、“仅”等与权利要求要素的叙述的结合或使用“否定”限制的先行基础。
代表性的实施方案
本文描述了从三氟-乙酰乙酸酯衍生物，例如三氟乙酰乙酸乙酯和乙烯醛衍生物，例如丙烯醛开始合成烟酸衍生物，例如2-三氟甲基烟酸的碳高效方法。本文描述的方法提供了新的二氢吡喃衍生物，其可用于通过进一步转化来制备烟酸衍生物。根据本公开内容的方法，二氢吡喃衍生物在第二步骤中通过在氧化剂的存在下与氮源添加剂，例如乙酸铵反应，容易转变为吡啶酯衍生物。最后，在第三步骤中，在温和条件下使用碱完成吡啶酯衍生物的酯水解，以产生目标产物烟酸衍生物。本公开内容的方法可根据方案1来描述。
将理解，本公开内容提供了用于制备上文和下文的段落中描述的具有式V的化合物的方法，包括步骤(i)以及所述步骤(ii)和(iii)中的一个或一个以上。因此，本公开内容提供了一种用于制备具有式V的化合物的方法，包括步骤(i)。或者，本公开内容提供了一种用于制备具有式V的化合物的方法，包括步骤(i)和(ii)。或者，本公开内容提供了一种用于制备具有式V的化合物的方法，包括步骤(i)、(ii)和(iii)。或者，本公开内容提供了一种用于制备具有式III的化合物的方法，包括步骤(ii)。或者，本公开内容提供了一种用于制备具有式IV的化合物的方法，包括步骤(i)和(ii)。
在步骤(i)中，在碱的存在下将具有式I的化合物，
其中
其中R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与具有式II的化合物接触，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R2是C1-C8烷基；以提供具有式III的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
在步骤(i)中，所述碱可以是任何合适的碱，例如有机碱或无机碱。在一些实施方案中，在步骤(i)中的碱可以是有机碱，例如胺碱。合适的胺碱包括但不限于三乙胺(TEA)、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)和2,6-二叔丁基吡啶。步骤(i)可在任选的溶剂的存在下进行。所述溶剂可以是任何合适的溶剂，例如有机溶剂。在一些实施方案中，在步骤(i)中的溶剂可以是基于醇的溶剂。合适的基于醇的溶剂包括但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。将理解，步骤(i)可在通常与使用迈克尔加成化学过程的环形成结合使用的任何温度下进行，例如室温、在冷却下或在升温条件下。在一些实施方案中，步骤(i)可在约0℃至约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)可通过在约0℃至约25℃的温度下将具有式I的化合物添加至具有式II的化合物进行。在一些实施方案中，在将具有式I的化合物添加至具有式II的化合物之后，可将反应加热至高于室温的温度，例如在与步骤(i)结合使用的溶剂的回流温度下。在一些实施方案中，步骤(i)可在约60℃至约280℃的温度下进行。
在步骤(i)的一些实施方案中，具有式I的化合物可以是丙烯醛(即propenal)，并且具有式II的化合物可以是4,4,4-三氟-3-氧代丁酸的一种或多种酯。将理解，4,4,4-三氟-3-氧代丁酸的一种或多种酯可以是由下式描述的4,4,4-三氟-3-氧代丁酸的C1-C8烷基酯的混合物，
其中R2是C1-C8烷基。在一些实施方案中，当具有式I的化合物是丙烯醛(即propenal)和具有式II的化合物是4,4,4-三氟-3-氧代丁酸的一种或多种酯时，步骤(i)的产物可由下式描述，
其中R2是C1-C8烷基。
在步骤(ii)中，具有式III的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；可与氧化剂和添加剂，例如氮源添加剂接触，以提供具有式IV的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
在步骤(ii)中，氧化剂可以是在任选催化剂的存在下的任何合适的氧化剂，例如氧气(O2)。任选的催化剂可以是任何合适的催化剂，例如金属催化剂。合适的金属催化剂包括但不限于乙酸铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸锰(II)、乙酸铜(II)、氯化铜(II)、氧化铜(II)和乙酸铁(III)。在步骤(ii)中的添加剂可以是氮源添加剂，例如氨、乙酸铵、氢氧化铵、氯化铵、碳酸铵和硝酸铵。可能有利的是使用相对于具有式III的化合物等摩尔量或相对于具有式III的化合物摩尔过量的氮源。在一些实施方案中，氮源，例如乙酸铵，可以相对于具有式III的化合物摩尔过量使用。步骤(ii)可在任选溶剂的存在下进行。溶剂可以是任何合适的溶剂，例如有机溶剂。在一些实施方案中，在步骤(ii)中的溶剂可以是基于醇的溶剂。合适的基于醇的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。将理解，步骤(ii)可在通常与氧化化学过程结合使用的任何温度下进行，例如室温、在冷却下或在升温条件下。在一些实施方案中，步骤(ii)可加热至高于室温的温度，例如在与步骤(ii)结合使用的溶剂的回流温度下。在一些实施方案中，步骤(ii)可在约60℃至约280℃的温度下进行。具有式IV的化合物可例如通过汽馏纯化，或具有式IV的化合物可无需纯化而继续用于进一步的合成。
在步骤(ii)的一些实施方案中，具有式III的化合物可具有下式
其中R2是C1-C8烷基，并且具有式IV的产物化合物可以是
其中R2是C1-C8烷基。
在步骤(iii)中，具有式IV的化合物
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；可与碱接触以提供具有式V的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
在步骤(iii)中，所述碱可以是任何合适的碱，例如有机碱或无机碱。在一些实施方案中，在步骤(iii)中的碱可以是无机碱，例如氢氧化物碱。合适的氢氧化物碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、氢氧化铵和氢氧化镁。在一些实施方案中，所述碱可以是氢氧化钠。在一些实施方案中，所述碱可以是25％的氢氧化钠溶液。步骤(iii)可在任选溶剂的存在下进行。溶剂可以是任何合适的溶剂，例如有机溶剂。在一些实施方案中，在步骤(iii)中的溶剂可以是基于醇的溶剂。合适的基于醇的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。将理解，步骤(iii)可在通常与氧化化学过程结合使用的任何温度下进行，例如室温、在冷却下或在升温条件下。在一些实施方案中，步骤(iii)可通过使用浓度范围为约10％氢氧化物碱至约40％氢氧化物碱的氢氧化物碱溶液在较低温度下进行。在一些实施方案中，步骤(i)可在约0℃至约25℃的温度下进行。在一些实施方案中，将反应冷却至低于室温，在约0℃至约25℃的温度下，并且将碱添加至冷却的反应，在添加完成后允许反应升温至室温。将理解，碱水解反应可被停止，并且通过用例如无机酸(例如硫酸)的溶液将反应酸化，接着过滤最终产物来分离产物。
在步骤(iii)的一些实施方案中，具有式IV的化合物可具有下式，
其中R2是C1-C8烷基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式III的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
在一些实施方案中，R1是甲基、三氟甲基或二氟甲基。在一些实施方案中，R4是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。在一些实施方案中，R3是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，具有式III的化合物选自
实施例
下文提供的实施例和制备进一步说明和举例了本公开内容的实施方案的具体方面。应理解，本公开内容的范围不以任何方式受到以下实施例的范围的限制。
实施例1：
步骤1–2-羟基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-5-甲酸乙酯：
将甲醇(200mL)和三氟乙酰乙酸乙酯(37.0g，0.199mol)装入锅中，并搅拌和保持低于5-10℃。加入三乙胺(2.1g，0.021mol)，接着经1h加入丙烯醛(11.6g，0.201mol)在甲醇(50mL)中的溶液，并在23℃下将整个混合物搅拌35min。反应混合物直接用于步骤2。汽提溶剂后，获得作为琥珀色液体的产物。使用GCMSMw240和氟NMR(-85.8ppm)进行表征。
步骤2–2-(三氟甲基)烟酸乙酯：
将乙酸铵(30.8g，0.400mol)和乙酸铜一水合物(4.1g，0.021mol)加入上述反应混合物，并回流加热(67℃)，同时引入表面下氧气(50％)。加入水(100mL)以增加回流温度至73℃。通过NMR追踪反应进展。通过汽馏分离产物，其中所有甲醇先出来，然后是产物和水。观察到41％产率的最终产物。产物也可使用蒸馏分离。使用GCMSMw219和氟NMR(-75.5ppm)表征产物。
步骤3–2-(三氟甲基)烟酸：
将2-(三氟甲基)烟酸乙酯(14.6g，0.063mol)和甲醇(10mL)装入锅中，并冷却至10-15℃。经5分钟向该反应混合物中加入氢氧化钠(25％，11.4g，0.071mol)。加入后，然后在25℃搅拌1h。通过加入水(17g)和硫酸(3.7g)处理反应混合物至pH2。搅拌30min后，通过过滤分离产物并用水(3x20mL)洗涤，干燥并以产率85％得到最终产物2-(三氟甲基)烟酸。质子NMR(丙酮-d6)8.9(d,1H),8.3(d,1H),7.8(dd,1H)；和氟NMR(-65.2ppm)。
实施例2：
5-丙基-2-三氟甲基-烟酸：
根据实施例1中描述的方法制备5-丙基-2-三氟甲基-烟酸，除了使用2-丙基-丙烯醛替换丙烯醛之外。最终产物5-丙基-2-三氟甲基-烟酸通过质子NMR(丙酮-d6)8.7(s,1H),8.1(s,1H),2.7(t,2H),1.6(m,2H),0.9(t,3H)；和氟NMR(-62.8ppm)表征。
实施例3
5-(1-丙烯基)-2-三氟甲基-烟酸：
根据实施例1中描述的方法制备5-(1-丙烯基)-2-三氟甲基-烟酸，除了2-(2-丙烯基)-丙烯醛替换丙烯醛之外。在使用氢氧化钠水解酯基团的第三步骤期间，丙烯基基团的双键从2位(2-丙烯基)异构化至1位(1-丙烯基)。最终产物5-(1-丙烯基)-2-三氟甲基-烟酸通过质子NMR(丙酮-d6)8.8(s,1H),8.2(s,1H),6.7-6.5(m,2H),1.9(d,3H)；和氟NMR(-62.8ppm)表征。
Claims (46)
1.具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基或二氟甲基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R3是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
5.权利要求3所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
6.权利要求1所述的化合物，其选自
7.一种用于制备具有下式的化合物的方法，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
所述方法包括：
i.在碱的存在下使具有下式的化合物，
其中R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与具有下式的化合物接触，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R2是C1-C8烷基；以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
8.一种用于制备具有下式的化合物的方法，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
所述方法包括
ii.使具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与氧化剂和添加剂接触以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
9.一种用于制备具有下式的化合物的方法，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
所述方法包括
i.在碱的存在下使具有下式的化合物，
其中R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与具有下式的化合物接触，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R2是C1-C8烷基；以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
ii.使在步骤(i)中制备的具有下式的化合物，
与氧化剂和添加剂接触以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
10.权利要求7-9中任一项所述的方法，进一步包括
iii.使具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；
R2是C1-C8烷基；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；与碱接触以提供具有下式的化合物，
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代；和
R3和R4各自独立地选自H、氘、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C6-C10芳基，其中在C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或C6-C10芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、-OC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2或-SC1-C8烷基取代。
11.权利要求10所述的方法，其中在步骤(i)中的碱是有机碱。
12.权利要求11所述的方法，其中在步骤(i)中的碱是胺碱。
13.权利要求12所述的方法，其中在步骤(i)中的碱选自三乙胺(TEA)、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)和2,6-二叔丁基吡啶。
14.权利要求10所述的方法，其中步骤(i)在醇溶剂的存在下进行。
15.权利要求14所述的方法，其中在步骤(i)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。
16.权利要求10所述的方法，其中步骤(i)通过在约0℃至约25℃的温度下将丙烯醛添加至三氟乙酰乙酸乙酯进行。
17.权利要求10所述的方法，其中在步骤(ii)中的氧化剂是在金属催化剂的存在下的O2。
18.权利要求17所述的方法，其中所述金属催化剂选自乙酸铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸锰(II)、乙酸铜(II)、氯化铜(II)、氧化铜(II)和乙酸铁(III)。
19.权利要求10所述的方法，其中在步骤(ii)中的添加剂选自乙酸铵、氢氧化铵、氯化铵、碳酸铵和硝酸铵。
20.权利要求10所述的方法，其中步骤(ii)在醇溶剂中进行。
21.权利要求20所述的方法，其中在步骤(ii)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。
22.权利要求10所述的方法，其中步骤(ii)在约60℃至约280℃下进行。
23.权利要求10所述的方法，其中在步骤(iii)中的碱是无机碱。
24.权利要求23所述的方法，其中在步骤(iii)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、氢氧化铵和氢氧化镁。
25.权利要求10所述的方法，其中R1是甲基、三氟甲基或二氟甲基。
26.权利要求25所述的方法，其中R4是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
27.权利要求26所述的方法，其中R3是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。
28.权利要求27所述的方法，其中R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
29.一种用于制备2-三氟甲基烟酸的方法，所述方法包括
i.在碱的存在下使4,4,4-三氟-3-氧代丁酸的一种或多种酯与丙烯醛接触以提供具有下式的化合物，
其中R2是C1-C8烷基。
30.一种用于制备2-三氟甲基烟酸的方法，所述方法包括
ii.使具有下式的化合物，
其中R2是C1-C8烷基，与氧化剂和任选的添加剂接触以提供2-三氟甲基烟酸的一种或多种酯。
31.一种用于制备2-三氟甲基烟酸的方法，所述方法包括
i.在碱的存在下使4,4,4-三氟-3-氧代丁酸的一种或多种酯与丙烯醛接触，以提供具有下式的化合物，
其中R2是C1-C8烷基；和
ii.使具有下式的化合物，
其中R2是C1-C8烷基，与氧化剂和任选的添加剂接触，以提供2-三氟甲基烟酸的一种或多种酯。
32.权利要求29-31中任一项所述的方法，所述方法进一步包括iii.使2-三氟甲基烟酸的一种或多种酯与碱接触，以提供2-三氟甲基烟酸。
33.权利要求32所述的方法，其中在步骤(i)中的碱是有机碱。
34.权利要求33所述的方法，其中在步骤(i)中的碱是胺碱。
35.权利要求34所述的方法，其中在步骤(i)中的碱选自三乙胺(TEA)、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)和2,6-二叔丁基吡啶。
36.权利要求32所述的方法，其中步骤(i)在醇溶剂的存在下进行。
37.权利要求36所述的方法，其中在步骤(i)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。
38.权利要求32所述的方法，其中步骤(i)通过在约0℃至约25℃的温度下将丙烯醛添加至三氟乙酰乙酸乙酯进行。
39.权利要求32所述的方法，其中在步骤(ii)中的氧化剂是在金属催化剂的存在下的O2。
40.权利要求39所述的方法，其中所述金属催化剂选自乙酸铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、乙酸锰(II)、乙酸铜(II)、氯化铜(II)、氧化铜(II)、乙酸铁(III)。
41.权利要求32所述的方法，其中在步骤(ii)中的添加剂选自乙酸铵、氢氧化铵、氯化铵、碳酸铵和硝酸铵。
42.权利要求32所述的方法，其中步骤(ii)在醇溶剂中进行。
43.权利要求42所述的方法，其中在步骤(ii)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、仲戊醇、异戊醇、乙二醇、甲基异丁基甲醇和丙二醇。
44.权利要求32所述的方法，其中步骤(ii)在约60℃至约280℃下进行。
45.权利要求32所述的方法，其中在步骤(iii)中的碱是无机碱。
46.权利要求45所述的方法，其中在步骤(iii)中的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、氢氧化铵和氢氧化镁。
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