ES2882526T3 - Procedimiento para la preparación de un derivado de N-¬2-(2-piridinil)etil|carboxamida - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento caracterizado porque es para la preparación de un derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida de la fórmula general (I) o una sal del mismo **(Ver fórmula)** en el cual: - p es un número entero igual a 1, 2 o 3; - X es igual o diferente y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-C8, un halogenoalquilo C1-C8 con entre 1 y 5 átomos de halógeno; - Hal1 representa un átomo de halógeno; - R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C8, un halogenoalquilo C1-C8 con entre 1 y 5 átomos de halógeno o un alcoxicarbonilo C1-C8; - R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo ciclopropilo; y - A representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente uno de otro como un átomo de halógeno, un alquilo C1-C8, un halogenoalquilo C1-C8 con entre 1 y 5 átomos de halógeno; en cuanto a los N-óxidos de la 2-piridina de los mismos; comprendiendo dicho procedimiento: (A)- un primer paso de acuerdo con el esquema 1 de reacción: Esquema 1 **(Ver fórmula)** en el cual: A y R2 son según lo definido anteriormente; X y p son según lo definido anteriormente; y Hal1 o Hal2 representan independientemente uno del otro un átomo de halógeno; R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un alquilo C1-C6; que comprende la reacción de un derivado de halogenopiridilo de la fórmula (II) con un dialquil éster malónico de la fórmula (III) en presencia de una base y un disolvente polar para proporcionar un derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV); (B)- un segundo paso de acuerdo con el esquema 2 de reacción: Esquema 2 **(Ver fórmula)** en el cual: X, R1, R2, R3, R4, Hal1, p y A son según lo definido anteriormente; Ac representa un grupo acetilo; y Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+; que comprende la reacción de un derivado de N-acetoximetilcarboxamida de la fórmula (V) con un derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV) o sales del mismo en un disolvente para proporcionar un derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula (VI); (C)- un tercer paso de acuerdo con el esquema 3: **(Ver fórmula)** en el cual: R1, R2, R3 y R4, Hal1, A, X, p son según lo definido anteriormente; Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+; que comprende la saponificación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula (VI) obtenido en el paso B de acuerdo con el esquema 2 en presencia de una base en un compuesto de la fórmula general (VII) (D)- un cuarto paso de acuerdo con el esquema 4: **(Ver fórmula)** en el cual: R1, R2, Hal1, A, X, p son según lo definido anteriormente; Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+, que comprende la descarboxilación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula general (VII) obtenido en el paso C de acuerdo con el esquema 4 en un compuesto de la fórmula general (I).
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de un derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación del derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida que es útil como un compuesto pesticida, comenzando con un derivado de halogenobenzoilo para producir un derivado de N-acetoximetilcarboxamida y posteriormente acoplándolo con un derivado de acetato de 2-piridilo.
La solicitud de patente WO 2004/016088 describe la preparación de derivados de N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida a partir de derivados de 2-halogenopiridina para producir derivados de 2-etilaminopiridina y posteriormente unir estos derivados de 2-etilaminopiridina con un derivado de halogenobenzoilo.
La solicitud de patente WO2006/067103 describe la preparación de derivados de N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida a partir de un derivado de halogenobenzoilo para producir un derivado de N-acetoximetilcarboxamida y posteriormente acoplarlo con un derivado de acetato de 2-piridilo. La preparación de derivados de éster malónico a partir de derivados de halogeno-piridilo requiere disolventes muy polares. El agua resultante en la reacción puede conducir a la formación de varios componentes laterales como derivados hidroxi-piridilo, derivados alcoxi-piridilo o derivados N-dimetilaminopiridilo, lo que afecta la selectividad de la reacción y el rendimiento global. Además, en un procedimiento de producción a escala industrial es necesario eliminar el agua resultante. Esto puede requerir un paso adicional en la producción o esfuerzos adicionales para eliminar el agua, lo que aumenta aún más los costos y afecta el rendimiento.
En segundo lugar, la saponificación se refiere al procedimiento de hidrólisis de un éster en presencia de una solución acuosa de hidróxido. Si el éster no es soluble en agua o solo lo hace en pequeñas cantidades, esto llevaría a una tasa de conversión baja para el éster, ya que la solución acuosa de hidróxido se forma con el éster no soluble en agua, opcionalmente en presencia de un sistema de dos fases de disolvente. Por lo tanto, existe la necesidad de buscar otra opción que permita una reacción más rápida y eficiente de la solución acuosa de hidróxido con un éster no soluble en agua.
Actualmente hemos encontrado un procedimiento alternativo para preparar el derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida que supera estos problemas y que es aplicable a la operación a escala industrial.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida de la fórmula general (I) o una sal del mismo,
en el cual:
- p es un número entero igual a 1, 2 o 3;
- X es igual o diferente y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C-i-Ca, un halogenoalquilo C 1 -Ca con entre 1 y 5 átomos de halógeno;
- R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1 -C 8 , un halogenoalquilo C 1 -C 8 con entre 1 y 5 átomos de halógeno o un alcoxicarbonilo C-i-Ca;
- R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo ciclopropilo;
- Hal1 representa un átomo de halógeno; y
- A representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente uno de otro como un átomo de halógeno, un alquilo C 1 -C 8 , un halogenoalquilo CrCacon entre 1 y 5 átomos de halógeno;
en cuanto a los N-óxidos de la 2-piridina de los mismos; comprendiendo dicho procedimiento:
(A)- un primer paso de acuerdo con el esquema 1 de reacción:
Esquema 1
en el cual:
A y R2 son según lo definido anteriormente;
X y p son según lo definido anteriormente; y
Hal1 o Hal2 representan independientemente uno del otro un átomo de halógeno;
R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un alquilo C 1 -C 6 ;
que comprende la reacción de un derivado de halogenopiridilo de la fórmula (II) con un dialquil éster malónico de la fórmula (III) en presencia de una base y un disolvente polar para proporcionar un derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV);
(B)- un segundo paso de acuerdo con el esquema 2 de reacción:
Esquema 2
en el cual:
X, R1, R2, R3, R4, Hal1, X, p y A son según lo definido anteriormente;
Ac representa un grupo acetilo; y
Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+;
que comprende la reacción de un derivado de N-acetoximetilcarboxamida de la fórmula (V) con un derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV) o sales del mismo en un disolvente para proporcionar un derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula (VI);
(C)- un tercer paso de acuerdo con el esquema 3:
Esquema 3
R1, R2, R3 y R4, Hal1, A, X, p son según lo definido anteriormente;
Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+;
que comprende la saponificación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula (VI) obtenido en el paso B de acuerdo con el esquema 2 en presencia de una base en un compuesto de la fórmula general (VII)
(D)- un cuarto paso de acuerdo con el esquema 4:
Esquema 4
En el cual:
R1, R2, Hal1, A, X, p son según lo definido anteriormente;
Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+.
que comprende la descarboxilación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula general (VII) obtenido en el paso C de acuerdo con el esquema 4 en un compuesto de la fórmula general (I).
Para los fines de la presente invención:
- un átomo de halógeno puede ser un átomo de bromo, un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de flúor.
Preferiblemente, un átomo de halógeno significa un átomo de cloro o flúor;
- carboxi significa -C(=O)OH;
- carbonilo significa -C(=O)-;
- carbamoil significa -C(=O)NH 2 ;
- N-hidroxicarbamoilo significa -C(=O)NHOH;
- un grupo alquilo, un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, así como los restos que contienen estos términos, pueden ser lineales o ramificados; y
- un compuesto utilizado en una “cantidad catalítica” significa que un compuesto se usa en una cantidad de 0,01 a 0,2 equivalentes molares, preferiblemente de 0,01 a 0,1 equivalentes molares del respectivo reactivo o compuesto intermedio.
De acuerdo con la presente invención, el resto 2-piridilo puede estar sustituido en cualquier posición con (X)p, en el que X y p son según lo definido anteriormente. Preferiblemente, la presente invención se refiere a la preparación del derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida de la fórmula general (I), en la que las diferentes características pueden elegirse solas o en combinación como:
- con respecto a p, p es 1, 2 o 3. Preferiblemente, p es 1.
- con respecto a X, X se elige, independientemente de los demás, para que sea un átomo de halógeno, un alquilo C 1 -C 4 o un halogenoalquilo C 1 -C 4 con entre 1 y 5 átomos de halógeno. Más preferiblemente, X se elige, independientemente de los demás, para que sea cloro o CF 3 ;
- con respecto a las posiciones en las que el resto 2-piridilo está sustituido con X, el resto 2-piridilo está sustituido con X en las posiciones 4 y/o 5. Preferiblemente, el resto 2-piridilo está sustituido con X en la posición 5.
- Hal1 puede ser un átomo de bromo, un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de flúor. Preferiblemente, Hal1 significa un átomo de cloro o flúor.
Hal2 puede ser un átomo de bromo, un átomo de cloro, un átomo de yodo o un átomo de flúor. Preferiblemente, Hal2 significa un átomo de cloro o flúor.
La parte “etilamida” del compuesto de la fórmula (I) está sustituida por R1 y R2, en el que R1 y R2 son según lo definido anteriormente. Preferiblemente, la presente invención se refiere a la preparación del derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]benzamida de la fórmula general (I), en la que las diferentes características pueden elegirse solas o en combinación como:
- con respecto a R1, R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, CF 3 , CHF 2 , CCF 2 o CCh. Más preferiblemente, R1 es un átomo de hidrógeno;
- con respecto a R2, R2 es un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a la preparación del derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida de la fórmula general (I), en el que A es un grupo fenilo y en el que las diferentes características pueden elegirse solas o en combinación como:
- A está sustituido con 1 o 2 sustituyentes. Más preferiblemente, A está sustituido con 1 sustituyente.
- cada sustituyente se elige, independientemente de los demás, para que sea un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C 1 -C 4 o un halogenoalquilo C 1 -C 4 con entre 1 y 5 átomos de halógeno. Más preferiblemente, cada sustituyente se elige, independientemente de los demás, para que sea cloro o CF 3 ;
- el resto fenilo está sustituido en la posición orto.
El procedimiento de la presente invención es particularmente adecuado para la preparación del compuesto de acuerdo con la fórmula (I-a)
con el nombre N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(trifluorometil)benzamida.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (II) y (III) están disponibles comercialmente.
La preparación del compuesto de acuerdo con la fórmula (V) se describe en WO2006/067103.
El primer paso (paso A) del procedimiento de acuerdo con la presente invención comprende la reacción de un derivado de halogenopiridilo de la fórmula (II) con un dialquil éster malónico de la fórmula (III) en presencia de una base y un disolvente polar para proporcionar un derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV).
Preferiblemente, el paso A se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación: La relación del derivado de halogenopiridilo de la fórmula (II) al dialquil éster malónico de la fórmula (III) puede ser 1:10, preferiblemente 1:5, más preferiblemente 1:2, lo más preferiblemente entre 1:1 y 1:1.2.
El derivado de dialquil éster malónico también puede estar presente como una sal.
El disolvente se elige como una mezcla de agua y de un disolvente orgánico. El disolvente orgánico adecuado incluye N,N-dimetilacetamida (DMAC), N-metil pirrolidinona (NMP) o tolueno, o mezclas de los mismos.
La base se elige como una base de metal alcalinotérreo, una base de hidróxido, una base de alcoholato, una base de acetato, una base de carbonato, una base de hidrogenocarbonato o una base orgánica. Preferiblemente, la base se elige para que sea hidrogenocarbonato de litio, carbonato de litio, bicarbonato de litio, metanolato de litio, etanolato de litio, acetato de litio, hidróxido de litio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, acetato de potasio, hidróxido de potasio, hidrogenocarbonato de amonio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, metanolato de amonio, etanolato de amonio, acetato de amonio, hidróxido de amonio, hidrogenocarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, bicarbonato de magnesio, metanolato de magnesio, etanolato de magnesio, acetato de magnesio, hidróxido de magnesio, hidrogenocarbonato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, metanolato de calcio, etanolato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, hidrogenocarbonato de aluminio, carbonato de aluminio, bicarbonato de aluminio, metanolato de aluminio, etanolato de aluminio, acetato de aluminio, hidróxido de aluminio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio.
Más preferiblemente, la base se elige para que sea hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, acetato de potasio,
hidróxido de potasio, hidrogenocarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, bicarbonato de magnesio, metanolato de magnesio, etanolato de magnesio, acetato de magnesio, hidróxido de magnesio, hidrogenocarbonato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, metanolato de calcio, etanolato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, hidrogenocarbonato de aluminio, carbonato de aluminio, bicarbonato de aluminio, metanolato de aluminio, etanolato de aluminio, acetato de aluminio, hidróxido de aluminio.
Más preferiblemente, la base se elige para que sea carbonato de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, acetato de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de magnesio, metanolato de magnesio, etanolato de magnesio, acetato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, metanolato de calcio, etanolato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de aluminio, metanolato de aluminio, etanolato de aluminio, acetato de aluminio, hidróxido de aluminio.
Incluso más preferiblemente, la base se elige para que sea hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio.
En una modalidad, se pueden usar diferentes bases en combinación entre sí, por ejemplo, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonato de sodio y carbonato de potasio.
La temperatura del paso A se elige de 0°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 150°C, y lo más preferiblemente de 0°C a 100°C. Se prefiere una temperatura de 20°C a 90°C.
Preferiblemente, la reacción del paso (A) se realiza a presión reducida.
El segundo paso (paso B) del procedimiento de acuerdo con la presente invención comprende la reacción de un derivado de N-acetoximetilcarboxamida de la fórmula (V) con un derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV) o sales del mismo en un disolvente para proporcionar un derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula (VI);
Preferiblemente, el paso B se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación: El derivado de N-acetoximetilcarboxamida de la fórmula (V) se puede añadir a la solución de reacción in situ o en solución. Alternativamente, el derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV) o sales del mismo en un disolvente se puede añadir al derivado de N-acetoximetilcarboxamida de la fórmula (V).
El solvente del paso B puede ser igual o diferente al solvente del paso A.
Un ácido puede estar presente en el paso B.
La relación del derivado de N-acetoximetilcarboxamida de la fórmula (V) al derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV) puede ser de 10:1, preferiblemente 5:1, más preferiblemente 2:1, y lo más preferiblemente 1:1.
El ácido puede elegirse para que sea ácido acético o ácido fórmico.
El disolvente se elige para que sea un disolvente alifático, un disolvente alicíclico, un disolvente de hidrocarburo aromático, un disolvente de hidrocarburo halogenado, un disolvente de éter, un disolvente de amida o un disolvente de urea. Más preferiblemente, el disolvente orgánico se elige para que sea éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, decalina, cloro-benceno, dicloro-benceno, trifluorometilbenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil terc-butílico, éter etil terc-amílico, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-di-metoxietano, 1,2-di-etoxietano, anisol, N,N-dimetil-formamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, 1,3-dioxolan-2-ona (carbonato de etileno), 4-metil-1,3-dioxolan-2-ona (carbonato de propileno), triamida hexametilfosfórica o 1,3-dimetil-2-2-imidazolinona, o N,N-dimetilacetamida (DMAC).
Se prefieren los disolventes orgánicos elegidos del grupo que comprende N,N-dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidona, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, 1,3-dioxolan-2-ona (carbonato de etileno), 4-metil-1,3-dioxolan-2-one (carbonato de propileno).
Más preferiblemente, el disolvente orgánico del grupo que comprende N-metil-pirrolidona o N,N-dimetilacetamida (DMAC).
En una modalidad, los disolventes en el paso (B) se pueden usar en una mezcla con otros disolventes, por ejemplo, tolueno.
La temperatura del paso B se elige de 0°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 175°C, y lo más preferiblemente de 0°C a 150°C. Se prefiere una temperatura entre 20°C y 130°C.
La reacción del paso B se puede realizar a presión reducida.
El tercer paso (paso C) del procedimiento de acuerdo con la presente invención comprende la saponificación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula (VI) obtenido en el paso B para proporcionar el compuesto de acuerdo con la fórmula (VII).
Preferiblemente, el paso C se puede llevar a cabo en las siguientes condiciones, elegidas solas o en combinación: La relación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida de acuerdo con la fórmula (VI) a la relación molar básica es de 1:20, preferiblemente 1:10, más preferiblemente 1:5, y lo más preferiblemente 1:2.
La saponificación se puede realizar en a) un sistema de dos fases, b) un sistema de una fase o c) en ausencia de disolvente.
El sistema de dos fases puede comprender la solución acuosa de la base y el compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) en un disolvente apolar, estando presentes la solución acuosa y la solución apolar como una sola fase cada una.
El sistema de una fase puede comprender la base y el compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) dentro de una fase.
En una modalidad, la reacción en el paso C puede usar la sal del compuesto de acuerdo con la fórmula (VII) como catalizador o emulgente.
En otra modalidad, la reacción en el paso C puede convertir el compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) al compuesto de acuerdo con la fórmula (VII) en un estado fundido.
El estado fundido se refiere al compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) en ausencia de un solvente a una temperatura superior al punto de fusión del compuesto de acuerdo con la fórmula (VI).
La temperatura del paso C, variante a) se elige de 0°C a 100°C, preferiblemente de 10°C a 100°C, y lo más preferiblemente de 10°C a 50°C.
La temperatura del paso C, variante b) se elige de 0°C a 100°C, preferiblemente de 10°C a 100°C, y lo más preferiblemente de 10°C a 50°C.
La temperatura del paso C, variante c) se elige de 20°C a 150°C, preferiblemente de 20°C a 100°C, y más preferiblemente de 20°C a 80°C. En una modalidad, la temperatura se elige entre 40 y 100°C.
La base se elige como una base de metal alcalinotérreo, una base de hidróxido, una base de alcoholato, una base de acetato, una base de carbonato, una base de hidrogenocarbonato o una base orgánica. Preferiblemente, la base se elige para que sea hidrogenocarbonato de litio, carbonato de litio, bicarbonato de litio, metanolato de litio, etanolato de litio, acetato de litio, hidróxido de litio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, acetato de potasio, hidróxido de potasio, hidrogenocarbonato de amonio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, metanolato de amonio, etanolato de amonio, acetato de amonio, hidróxido de amonio, hidrogenocarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, bicarbonato de magnesio, metanolato de magnesio, etanolato de magnesio, acetato de magnesio, hidróxido de magnesio, hidrogenocarbonato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, metanolato de calcio, etanolato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, hidrogenocarbonato de aluminio, carbonato de aluminio, bicarbonato de aluminio, metanolato de aluminio, etanolato de aluminio, acetato de aluminio, hidróxido de aluminio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio.
Más preferiblemente, la base se elige para que sea hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, acetato de potasio, hidróxido de potasio, hidrogenocarbonato de magnesio, carbonato de magnesio, bicarbonato de magnesio, metanolato de magnesio, etanolato de magnesio, acetato de magnesio, hidróxido de magnesio, hidrogenocarbonato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, metanolato de calcio, etanolato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, hidrogenocarbonato de aluminio, carbonato de aluminio, bicarbonato de aluminio, metanolato de aluminio, etanolato de aluminio, acetato de aluminio, hidróxido de aluminio.
Más preferiblemente, la base se elige para que sea carbonato de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, metanolato de potasio, etanolato de potasio, acetato de potasio, hidróxido de potasio, carbonato de magnesio, metanolato de magnesio, etanolato de magnesio, acetato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, metanolato de calcio, etanolato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de aluminio, metanolato de aluminio, etanolato de aluminio, acetato de aluminio, hidróxido de aluminio.
Incluso más preferiblemente, la base se elige para que sea hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de magnesio o hidróxido de calcio.
En una modalidad se pueden usar mezclas de bases.
En una modalidad, se pueden usar diferentes bases en combinación entre sí, por ejemplo, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonato de sodio y carbonato de potasio.
El disolvente orgánico se elige para que sea un disolvente alifático, un disolvente alicíclico, un disolvente de hidrocarburo aromático, un disolvente de hidrocarburo halogenado, un disolvente de éter, un disolvente de amida, disolventes de nitrilo, alcoholes, agua o un disolvente de urea.
Más preferiblemente, el disolvente orgánico se elige para que sea éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, decalina, cloro-benceno, dicloro-benceno, trifluorometilbenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, tricloroetano, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil terc-butílico, éter etil terc-amílico, ciclopentil-metil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-di-etoxi-etano, anisol, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-formanilida, acetonitrilo, butironitrilo, metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, 2-metoxi etanol, terbutanol, 1-butanol, 2-butanol, ciclohexanol, etandiol, etilenglicol, N-metil-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica o 1,3-dimetil-2-2-imidazolinona, o N,N-dimetilacetamida (DMAC).
Incluso más preferiblemente, el disolvente orgánico se elige para que sea tetrahidrofurano (THF) o N,N-dimetil acetamida (DMAC).
El cuarto paso (paso D) del procedimiento de acuerdo con la presente invención comprende la descarboxilación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida obtenido en el paso C en un compuesto de la fórmula general (I) según lo definido anteriormente. Dicha reacción de descarboxilación se puede realizar mediante procedimientos conocidos. Dicha reacción de descarboxilación se puede llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo con la reacción de Krapcho descrita en A.P. Synthesis, 1982, 805, 893, que se incorpora en la presente a modo de referencia.
El compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente. Sin embargo, se entenderá que, con base en su conocimiento general y las publicaciones disponibles, un experto podrá adaptar este procedimiento de acuerdo con las características específicas de cada uno de los compuestos que se desea sintetizar.
La presente invención se ilustrará ahora con referencia a los siguientes ejemplos.
Preparación de N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometM)-2-piridmN]etM}-2-trífluorometNbenzamida
Paso A:
Síntesis de [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetilo
El hidróxido de potasio se mezcló con el disolvente dimetilacetamida a temperatura ambiente y se calentó a 62 grados centígrados.
Se añadieron dimetilmalonato y 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina de la fórmula (II-a)
en una relación molar de 1:1 a la mezcla de dimetilacetamida/hidróxido de potasio (KOH) hasta que se formó un precipitado del producto [3-cloro-5-(trifluorometil) piridin-2-il]malonato de dimetilo de la fórmula (IV-a)
La conversión y la formación del producto de acuerdo con la fórmula (IV-a) se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (“HPLC”, por sus siglas en inglés).
Paso B: Síntesis de [2-(benzoMammo)etM][3-doro-5-(trifluorometM)piridm-2-M]malonato de dimetilo
Se añadió ácido acético a una suspensión de [3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetilo de la fórmula (IV-a) del paso (A) a una temperatura de 60 grados centígrados.
Se añadió acetato de {[2-(trifluorometil)benzoil]amino}metilo de la fórmula (V-a)
a la suspensión, se incubó adicionalmente y la temperatura se elevó a 80 grados centígrados. El disolvente DMAC se eliminó mediante destilación. El residuo, que consiste principalmente en [2-(benzoilamino)etil][3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetilo de la fórmula (VI-a)
y sales inorgánicas, se disolvió en agua y éter metil terc-butílico (“MTBE”, por sus siglas en inglés). Después de la separación de fases, la fase acuosa que comprende sales inorgánicas se descargó y la fase de MTBE que contiene el producto se usa en el paso (C).
Paso C: Saponificación de [2-(benzoilamino)etil][3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetilo de la fórmula (VI-a)
De ser necesario, se añadió agua adicional a la fase de MTBE [2-(benzoilamino) etil][3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetilo de la fórmula (VI-a). Para realizar la saponificación de hidróxido de sodio en una relación de 3,5 a 1, se añadió [2-(benzoilamino)etil][3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]malonato de dimetilo de la fórmula (VI-a) a la fase de MTBE y se agitó durante varias horas, generando así el producto.
Se monitoreó la tasa de formación de 2-[3-cloro-5-(trifluorometil) piridin-2-il]-3-{[2(trifluorometil)benzoil]amino}propanoato de sodio de acuerdo con la fórmula (VII-a)
El 2-[3-cloro-5-(trifluorometil) piridin-2-il]-3-{[2(trifluorometil)benzoil]amino}propanoato, aquí como la sal de sodio, se puede usar como catalizador en el procedimiento de saponificación.
Para cantidades adicionales del producto del paso (B) como la solución de MTBE junto con hidróxido de sodio adicional y agua, se añaden a la mezcla de reacción que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula (VII-a) a 35 grados centígrados. Se añade agua para disolver la sal de sodio del compuesto (VII-a), el MTBE se elimina mediante destilación a presión reducida.
Paso D: Síntesis de N-{2-[3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(trifluorometil)benzamida de la fórmula (I-a)
Se añade metanol a la mezcla de reacción del paso (C), seguido de la adición de ácido clorhídrico hasta que se alcanza un pH inferior a 3. Se precipitó el producto N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}-2-(trifluorometil)benzamida de acuerdo con la fórmula (I-a)
La temperatura se redujo por debajo de 20 grados y se agitó continuamente. El precipitado se lavó varias veces con una mezcla de metanol y agua, y finalmente se secó. El producto se analizó mediante HPLC. Se logró una pureza del 98,4%; el rendimiento global fue del 86,56%.
Claims (15)
1. Un procedimiento caracterizado porque es para la preparación de un derivado de N-[2-(2-piridinil)etil]carboxamida de la fórmula general (I) o una sal del mismo
en el cual:
- p es un número entero igual a 1, 2 o 3;
- X es igual o diferente y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C 1 -C 8 , un halogenoalquilo C 1 -C 8 con entre 1 y 5 átomos de halógeno;
- Hal1 representa un átomo de halógeno;
- R1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1 -C 8 , un halogenoalquilo C 1 -C 8 con entre 1 y 5 átomos de halógeno o un alcoxicarbonilo C 1 -C 8 ;
- R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo ciclopropilo; y
- A representa un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente uno de otro como un átomo de halógeno, un alquilo C 1 -C 8 , un halogenoalquilo C 1 -C 8 con entre 1 y 5 átomos de halógeno;
en cuanto a los N-óxidos de la 2-piridina de los mismos;
comprendiendo dicho procedimiento:
(A)- un primer paso de acuerdo con el esquema 1 de reacción:
Esquema 1
en el cual:
A y R2 son según lo definido anteriormente;
X y p son según lo definido anteriormente; y
Hal1 o Hal2 representan independientemente uno del otro un átomo de halógeno;
R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un alquilo C 1 -C 6 ;
que comprende la reacción de un derivado de halogenopiridilo de la fórmula (II) con un dialquil éster malónico de la fórmula (III) en presencia de una base y un disolvente polar para proporcionar un derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV);
(B)- un segundo paso de acuerdo con el esquema 2 de reacción:
Esquema 2
en el cual:
X, R1, R2, R3, R4, Hal1, p y A son según lo definido anteriormente;
Ac representa un grupo acetilo; y
Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+;
que comprende la reacción de un derivado de N-acetoximetilcarboxamida de la fórmula (V) con un derivado de piridilo de dialquil éster malónico de la fórmula (IV) o sales del mismo en un disolvente para proporcionar un derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula (VI);
(C)- un tercer paso de acuerdo con el esquema 3:
squema
en el cual:
R1, R2, R3 y R4, Hal1, A, X, p son según lo definido anteriormente;
Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+;
que comprende la saponificación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula (VI) obtenido en el paso B de acuerdo con el esquema 2 en presencia de una base en un compuesto de la fórmula general (VII)
(D)- un cuarto paso de acuerdo con el esquema 4:
Esquema 4
en el cual:
R1, R2, Hal1, A, X, p son según lo definido anteriormente;
Catión+ representa Li+, Na+, K+, Mg 2+, Ca2+, Al3+,
que comprende la descarboxilación del derivado de 2-piridiletilcarboxamida de la fórmula general (VII) obtenido en el paso C de acuerdo con el esquema 4 en un compuesto de la fórmula general (I).
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X se elige, independientemente de los otros, para que sea cloro o CF 3 .
4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el resto 2-piridilo está sustituido con X en la posición 5.
5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, CF 3 , CHF 2 , CCF 2 o CCh.
6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno.
7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A es un grupo fenilo.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque A está sustituido con uno o dos sustituyentes, el sustituyente de A se elige, independientemente uno de otro, para que sea cloro o CF 3 .
9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque A está sustituido en la posición orto.
10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es: - N-{2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil}-2-trifluorometilbenzamida.
11. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el paso A se realiza en presencia de un disolvente orgánico o mezclas del mismo.
12. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el paso A se realiza a una presión reducida.
13. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el paso C se realiza en un sistema de dos fases, en ausencia de disolvente.
14. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el paso C se realiza en un sistema de una fase.
15. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el paso C se realiza en ausencia de disolvente en un estado fundido.
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