KR102314669B1 - 니트릴의 촉매 수소화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체, 특히 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [= Py-CN]을 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재하에 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체, 특히 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민 [= Py-에탄아민] 또는 그의 염으로 촉매 수소화하는 신규 방법에 관한 것이다.

Description

니트릴의 촉매 수소화{CATALYTIC HYDROGENATION OF NITRILES}
본 발명은 치환체가 피리딘 환 상에 존재하는 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체의 새로운 촉매 수소화, 특히 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [= Py-CN]을 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재하에 상응하는 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체, 특히 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민 [= Py-에탄아민] 또는 그의 염으로 수소화하는 것에 관한 것이다.
치환체가 피리딘 환 상에 존재하는 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체, 예컨대 특히 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴은 상업적으로 입수가능한 살진균제인 하기 화학식 (Ia)에 따른 플루오피람 (N-[2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드)의 제조를 위한 중요한 중간체이다:
Figure 112016045535441-pct00001
플루오피람의 제조가 WO-A 2004/16088호에 개시되어 있다.
일반적으로 니트릴의 촉매 수소화는 문헌에 잘 알려져 있으며, 산성 또는 염기성 조건 하에서 상이한 촉매로 수행될 수 있다 (Nishimura in "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", pp. 254 - 285, John Wiley and Sons, New York, 2001). 또한, 목적하는 일차 아민으로의 니트릴의 촉매 수소화는 일반적으로 목적하는 일차 아민을 오염시키는 상당한 양의 이차 및 삼차 아민의 형성을 수반하는데, 이는 분리가 매우 복잡하고 비용이 많이 들고 비효율이기 때문에 공업적 규모로 사용하기에는 적합하지 않은 것으로 알려져 있다.
치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체를 양성자성 용매 중, 금속 촉매의 존재하에 수소 압력하에서 화학식 (III)에 따른 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체 또는 그의 상응하는 암모늄 염으로 촉매 수소화하는 것은 WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호에 기재되어 있다. WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호에는 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [= Py-CN]을 차콜 상의 팔라듐 촉매의 존재하에 아세트산인 양성자성 용매 중에서 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민 [= Py-에탄아민]으로 촉매 수소화하는 것에 대해 구체적으로 개시되어 있다. WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호에 기술된 방법은 N-아세틸 중간체의 [Py-에탄아민]으로의 가수분해가 이어지는 [Py-CN]의 수소화 반응 수율이 낮다는 단점을 가진다. 이 방법의 또 다른 난제는 부산물이 최종 생성물의 60%에 달할 수 있을 정도로 다량 형성됨으로써 촉매 불활성화 가능성이 있다는 것이다. 부산물은 탈염소화 화합물, 특히 2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 목적 생성물에 대한 낮은 선택성 및 다른 부산물의 형성은 화학식 (III)에 따른 화합물의 경제적인 분리를 공업적 규모로 허용할 수 없게 한다.
니트릴을 아실화제의 존재하에 상응하는 아민으로 수소화하는 것을 개선하는 것은 종래 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, EP-A 1 674 455호는 용매 중, 아실화제 및 촉매의 존재하에 수소 압력하에서 2-메틸시아노피리딘 유도체 반응의 촉매 환원으로 각각의 2-에틸아미노피리딜 유도체를 제공하는 것을 포함하는, 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체의 2 단계 합성을 개시한다.
촉매 수소화 단계는 과량의 4 당량 아세트산 무수물 (Ac2O)의 존재하에 수행된다. 중간체의 가수분해 후 목적 생성물이 상당량의 부산물과 함께 형성된다. 또한, 이 방법은 고가의 팔라듐 촉매에 대한 어떠한 후처리 절차나 재순환 과정도 개시하지 않았다. 게다가, 반응 혼합물은 다량의 염산을 함유하고 있어서 부식성이 매우 크다. 메탄올 용매는 염산과 반응하여 독성이어서 분리될 필요가 있는 클로르메탄 가스를 형성 한다. 따라서 기재된 방법은 경제적, 환경적 및 안전성 관점에서 불리하다.
WO 2004/041210호는 박테리아 감염의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 여기에는, 치환된 피리디닐 카바메이트의 제조가 언급되었으며, BH3·THF 및 HCl의 첨가 후 NaOH를 첨가한 뒤, EtOAc로 추출하여 THF 중에서 치환된 피리디닐 아세토니트릴 화합물을 반응시켜 상응하는 치환된 피리디닐 아민 화합물을 제공하는 단계를 포함한다. 그러나, 이곳에는 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재가 언급되지 않았다.
WO 2008/125839호는 특정 피리미딘 화합물 및 그의 약학 용도에 관한 것이다. 여기에는, THF에서 보란 디메틸 설파이드 복합체를 첨가하고, 이어서 HCl을 첨가하여 THF 중에서 피리딘-2-일 아세토니트릴로부터 상응하는 2-(6-메틸-피리딘-2-일)에탄아민을 제조하는 것이 언급되었다. 그러나, 이곳에는 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재가 언급되지 않았다.
WO 2011/047156호는 세피아프테린 리덕타아제의 소분자 헤테로사이클릭 억제제 및 그의 의학 용도에 관한 것이다. 여기에는, BH3·DMS를 첨가하여 THF 중에서 염소 치환된 피리디닐 아세토니트릴 화합물을 반응시켜 상응하는 염소 치환된 피리디닐 에탄아민 화합물을 제공하는 것이 기재되었다. 그러나, 이곳에는 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재가 언급되지 않았다.
스컬지(Skerlj) 등에 의한 (Journal of Organic Chemistry, Vol. 67, No. 4, 2002, pages 1407 - 1410)은 환 질소가 위치선택적 작용성인 아자마크로사이클의 합성에 관한 것이다. 여기에서는, 작용기화된 브로모피리딘과의 유기아연 팔라듐 촉매화 커플링이 수행된다. 그러나, 이곳에서는 보란 환원 후 소위 네히시(Nehishi) 커플링만이 수행되며 촉매 수소화는 수행되지 않는다. 이곳에 기술된 보란 환원 반응은 그를 이용하여 목적하지 않는 반응 생성물을 초래하고 경비가 많이 들기 때문에 어떤 경우도 공업적 규모의 생산에는 적합하지 않다.
상술한 종래 기술의 방법 어떤 것도 대규모 생산에 적합하지 않다. 이에 반해, 본 발명의 새로운 방법은, 이하 상세히 설명된 바와 같이, 원치않는 독성의 부산물의 형성을 상당히 감소시키고, 특히 원치않는 탈 할로겐화 부산물의 형성을 감소시키고, 목적하는 반응 생성물의 수율을 현저히 증가시킴으로써 경제적인 방법을 제공한다.
X 치환체중 적어도 하나가 할로겐인, 후술하는 화학식 (II)에 따른 니트릴의 화학선택적 촉매 수소화는 일반적으로 문제가 있다. 이러한 화합물은 촉매 수소화 동안 쉽게 탈할로겐화되어 목적하지 않는 탈할로겐화된 부산물을 형성한다.
적어도 하나의 X 치환체가 할로겐, 바람직하게 염소인 화학식 (II)에 따른 각각의 2-메틸 시아노피리딜 유도체는 하기 화학식 (II')로 정의될 수 있다. 촉매 수소화 과정동안 탈할로겐화 시에, 하기 정의되는 바와 같은 상응하는 화학식 (II'')의 탈할로겐화 화합물이 형성될 수 있다.
Figure 112016045535441-pct00002
촉매 수소화 동안 할로겐-함유 화합물의 탈할로겐화 경향은 브롬-함유 화합물이 염소-함유 화합물에 대한 것보다 크고, 2- 또는 그 이상으로 치환된 화합물이 일치환된 화합물에 대한 것보다 크다. (참조: Nishimura in "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", pp. 623 - 637, John Wiley and Sons, New York, 2001). 방향족 화합물의 하이드로탈할로겐화를 감소화시키기 위해 상이한 첨가제를 이용한 다수의 방법이 개발되었다. 이들 첨가제의 대부분은 낮은 화학선택성, 목적하지 않는 부산물, 비용 및 독성이라는 결점을 가진다.
따라서 본 발명의 한가지 목적은 아래 정의된 바와 같이, 화학식 (II)의 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체로부터 화학식 (III)의 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체를 제조하기 위해 새롭고 안전하고 보다 더 경제적이며 환경적으로 유용한 공업적 규모에 적합한 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 따라, 단계 (A1)에서 화학식 (II)에 따른 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체를 금속 촉매, 촉매 개질제, 및 산의 존재하에 수소화시킴을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체 및 상응하는 그의 염을 제조하는 방법 (A)에 의해 달성되었다:
Figure 112016045535441-pct00003
Figure 112016045535441-pct00004
상기 식에서,
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
각 치환체 X는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 중에서 선택된다.
방법 (A)는 단계 (A1) 후 추가의 단계 (A2)를 포함할 수 있으며, 여기서는 화학식 (III)에 따른 2-에틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 용액의 용매가 제거되고;
방법 (A)는 단계 (A1) 및 (A2) 후 추가의 단계 (A3)을 포함할 수 있으며, 여기서는 염기가 단계 (A2)의 잔류 잔사에 첨가되고;
방법 (A)는 단계 (A1), (A2), 및 (A3) 후 추가의 단계 (A4)를 포함할 수 있으며, 여기서는 유기상 (비-수용성)이 수상으로부터 분리되고;
방법 (A)는 단계 (A1), (A2), (A3), 및 (A4) 후 추가의 단계 (A5)를 포함할 수 있으며, 여기서는 화학식 (III)에 따른 침전 생성물이 화학식 (III)에 따른 2-에틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 현탁액으로부터 분리되고;
방법 (A)는 단계 (A1), (A2), (A3), (A4) 및 (A5) 후 추가의 단계 (A6)을 포함할 수 있으며, 여기서는 분리된 화학식 (III)에 따른 생성물과 화학식 (IV)에 따른 벤조일 할라이드의 반응으로 화학식 (I)에 따른 화합물이 수득된다:
Figure 112016045535441-pct00005
Figure 112016045535441-pct00006
상기 식에서,
Hal은 불소, 염소 또는 브롬이고;
q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
각 치환체 Y는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 중에서 선택된다.
임의로, 단계 (A1) 및 (A3)에서 용매가 첨가될 수 있다.
임의로, 단계 (A4)에서 산이 유기상에 첨가될 수 있다.
임의로, 단계 (A4)에서 잔류 물이 제거될 수 있다.
임의로, 단계 (A5)에서 반응 현탁액은 추가량의 용매에 취해진다.
p는 바람직하게는 1 또는 2이다.
p는 매우 바람직하게는 2이다.
각 경우, X는 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1-C2 알킬 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
각 경우, X는 더 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
각 경우, X는 특히 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고;
각 경우, X는 매우 특히 바람직하게 서로 독립적으로 염소, 또는 트리플루오로메틸이다.
2-피리딜 부분이 X로 치환되는 경우 위치와 관련하여, 2-피리딜 부분은 바람직하게는 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된다. 바람직하게, 2-피리딜 부분은 3- 및 5-위치에서 X로 치환된다.
q는 바람직하게 1 또는 2이다.
q는 매우 바람직하게는 1이다.
Y는 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1-C2 알킬 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
Y는 더 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
Y는 특히 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고;
Y는 매우 특히 바람직하게 트리플루오로메틸이고;
Y는 매우 특히 바람직하게 염소이다.
페닐 부분이 Y로 치환되는 경우 위치와 관련하여, 페닐 부분은 바람직하게는 2- 및/또는 6-위치에서 Y로 치환된다. 바람직하게, 페닐 부분은 2-위치에서 Y로 치환된다.
매우 특히 바람직하게 화학식 (II)에 따른 화합물은 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴이고, 화학식 (III)에 따른 화합물은 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민이다. 매우 바람직하게 화학식 (IV)에 따른 화합물은 2-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드이다.
매우 바람직하게 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (Ia)에서 정의한 바와 같은 플루오피람이다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 상응하는 염은 바람직하게는 황산수소염, 황산염, 염화물, 인산염, 포르산염, 또는 아세트산염이다.
바람직하게 단계 (A6)는 염기의 존재하에 수행된다.
본 발명에 따른 방법, 예컨대 특히 단계 (A3) 및/또는 (A6)에서 사용될 수 있는 유용한 염기는 무기 또는 유기 염기, 예컨대 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸아민이다.
단계 (A3)에 대해 다음의 염기가 특히 바람직하다: Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2 . NaOH, KOH, Ca(OH)2가 더 바람직하다. NaOH, KOH가 가장 바람직하다. 바람직하게, 단계 (A3)에서 본원에 정의된 바와 같은 염기는 반응 용액의 pH 값이 pH 4 내지 14, 바람직하게는 pH 6 내지 13으로 조절될 때까지 첨가된다.
단계 (A6)에 대해 다음의 염기가 특히 바람직하다: Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2 . NaOH, KOH, Ca(OH)2가 더 바람직하다.NaOH, KOH가 가장 바람직하다. 바람직하게, 단계 (A6)에서 본원에 정의된 바와 같은 염기는 반응 용액의 pH 값이 pH 4 내지 14, 바람직하게는 pH 6 내지 13으로 조절될 때까지 첨가된다.
화학식 (III)에 따른 화합물의 상응하는 염은 바람직하게는 황산수소염, 황산염, 염화물, 인산이수소염, 인산수소염, 인산염, 메실레이트, 시트르산염, 포르산염, 또는 아세트산염이다.
금속 촉매는 팔라듐, 백금, 루테늄, 및 로듐 촉매의 그룹으로부터 선택되는 임의의 수소화 촉매이다. 일 구체예에서 금속 촉매는 팔라듐, 백금, 및 루테늄 촉매의 그룹으로부터 선택되는 임의의 수소화 촉매이다. 일 구체예에서 금속 촉매는 팔라듐, 백금, 및 로듐 촉매의 그룹으로부터 선택되는 임의의 수소화 촉매이다. 촉매로서 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt) 또는 이들의 조합이 바람직한 촉매적 활성 금속 촉매이다. 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt) 또는 이들의 조합 또는 로듐 촉매가 바람직한 촉매적 활성 금속 촉매이다. 팔라듐 촉매가 특히 바람직하다. 팔라듐 원소 및 본 발명의 방법에 적용되는 수소화 조건에서 수소 또는 임의의 다른 환원 시약 (예컨대 포름산나트륨, 히드라진)에 의해 원소 팔라듐으로 환원될 수 있는 팔라듐 화합물, 및 그의 혼합물로 구성된 그룹으로부터의 팔라듐 촉매가 더욱 더 바람직하다.
금속 촉매는 킬레이트와 같은 착화제와 함께, 임의의 화학적 형태, 예를 들어 원소, 콜로이드, 염 또는 수산화물, 산화물 형태로 존재할 수 있다. 금속 촉매는 지지 형태, 즉 임의의 지지체, 바람직하게는 유기 또는 무기 지지체에 적용된 형태로 존재할 수 있다. 적합한 지지체의 예는 탄소 (차콜 또는 활성탄), 산화알루미늄, 이산화규소, 이산화지르코늄, 이산화티탄, 탄산칼슘, 황산바륨 및 제올라이트이다. 바람직한 지지체는 차콜 및 활성탄 등의 탄소이다.
이러한 지지체 상의 금속 적재량은 0.01% 내지 100%, 더 바람직하게는 0.5% 내지 50%의 범위 및 더욱 더 바람직하게는 0.5% 내지 25%의 범위, 및 가장 바람직하게는 1% 내지 20%의 범위 및 5% 내지 20%의 범위이다. 추가의 바람직한 범위는 0.5% 내지 10%, 0.5% 내지 20%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 1% 내지 3%, 3% 내지 10%, 3% 내지 20%, 및 5% 내지 10%의 상기 지지체 상의 금속 적재량을 더 포함한다.
바람직한 지지된 형태의 촉매는 팔라듐 및 백금 촉매로부터 선택되며, 지지된 형태의 팔라듐 촉매가 특히 바람직하다.
이로부터, 지지된 형태로 존재하는 바람직한 촉매는 Pd/C, Pd(OH)2/C, 팔라듐 산화물/C, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 팔라듐 산화물/Al2O3, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3, 팔라듐 산화물/SiO2, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2 , Pd/CaCO3, Pd/C-디페닐설파이드, Pd/Al2O3, Pd/SiO2, Pd/BaSO4, Pd(II)아세테이트-폴리메틸하이드로실록산, Pd (Fe)/C, Pd/C 5% 황, Pt/C, Pt/C-5% 황, Pt/Al2O3이다.
추가의 적합한 촉매는 5% Pd/0.5% V와 같은 Pd/V 촉매, 4% Pd/1% Pt와 같은 Pd/Pt 촉매이다.
지지된 형태로 존재하는 특히 바람직한 촉매는 Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, 팔라듐 산화물/C, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 팔라듐 산화물/Al2O3, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 팔라듐 산화물/SiO2, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2 , Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 금속 적재량이 0.5% 내지 25% 범위, 바람직하게는 0.5% 내지 25% 범위, 더 바람직하게는 1% 내지 20% 범위, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 20% 범위, 가장 바람직하게는 5 내지 20% 범위인 Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, 팔라듐 산화물/C, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 팔라듐 산화물/Al2O3, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3, 팔라듐 산화물/SiO2, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2 , Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 다음:
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% Pd/C,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% Pd/Al2O3,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% Pd(OH)2/C,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% 팔라듐 산화물/C,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% 팔라듐 산화물/Al2O3,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% 팔라듐 산화물/SiO2,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2,
1% 내지 25%, 바람직하게 2% 내지 20%, 바람직하게 3% 내지 20%, 바람직하게 5% 내지 20% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 1% Pd/C, 1% Pd/Al2O3, 1% Pd(OH)2/C, 1% 팔라듐 산화물/C, 1% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 1% 팔라듐 산화물/Al2O3, 1% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 1% 팔라듐 산화물/SiO2, 1% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 1% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 2% Pd/C, 2% Pd/Al2O3, 2% Pd(OH)2/C, 2% 팔라듐 산화물/C, 2% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 2% 팔라듐 산화물/Al2O3, 2% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 2% 팔라듐 산화물/SiO2, 2% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 2% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 3% Pd/C, 3% Pd/Al2O3, 3% Pd(OH)2/C, 3% 팔라듐 산화물/C, 3% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 3% 팔라듐 산화물/Al2O3, 3% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 3% 팔라듐 산화물/SiO2, 3% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 3% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 4% Pd/C, 4% Pd/Al2O3, 4% Pd(OH)2/C, 4% 팔라듐 산화물/C, 4% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 4% 팔라듐 산화물/Al2O3, 4% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 4% 팔라듐 산화물/SiO2, 4% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 4% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 5% Pd/C, 5% Pd/Al2O3, 5% Pd(OH)2/C, 5% 팔라듐 산화물/C, 5% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 5% 팔라듐 산화물/Al2O3, 5% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 5% 팔라듐 산화물/SiO2, 5% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 5% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 7% Pd/C, 7% Pd/Al2O3, 7% Pd(OH)2/C, 7% 팔라듐 산화물/C, 7% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 7% 팔라듐 산화물/Al2O3, 7% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 7% 팔라듐 산화물/SiO2, 7% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 7% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 10% Pd/C, 10% Pd/Al2O3, 10% Pd(OH)2/C, 10% 팔라듐 산화물/C, 10% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 10% 팔라듐 산화물/Al2O3, 10% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 10% 팔라듐 산화물/SiO2, 10% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 10% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 15% Pd/C, 15% Pd/Al2O3, 15% Pd(OH)2/C, 15% 팔라듐 산화물/C, 15% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 15% 팔라듐 산화물/Al2O3, 15% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 15% 팔라듐 산화물/SiO2, 15% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 15% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 20% Pd/C, 20% Pd/Al2O3, 20% Pd(OH)2/C, 20% 팔라듐 산화물/C, 20% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 20% 팔라듐 산화물/Al2O3, 20% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 20% 팔라듐 산화물/SiO2, 20% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 20% Pd/SiO2이다.
매우 특히 바람직한 촉매는 25% Pd/C, 25% Pd/Al2O3, 25% Pd(OH)2/C, 25% 팔라듐 산화물/C, 25% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 25% 팔라듐 산화물/Al2O3, 25% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3 , 25% 팔라듐 산화물/SiO2, 25% 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, 25% Pd/SiO2이다.
촉매는 BASF, Acros, Evonik 회사 등의 상업적 공급처로부터 입수할 수 있다.
촉매는 임의의 형태, 예를 들어 건조 또는 습윤 (물-습윤) 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 촉매는 수 회 사용된다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 2회 초과로 사용된다. 가장 바람직하게는, 촉매는 2 내지 10회 사용된다. 촉매는 배치, 반배치 또는 고정층 수소화 반응뿐만 아니라 연속 수소화 공정으로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 촉매는 배치 또는 고정층 수소화 반응으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 촉매는 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 mol% 내지 약 50 mol% 촉매의 농도로 사용된다, 촉매는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mol%의 농도, 더 바람직하게는 촉매는 약 0.5 mol% 내지 약 3 mol%의 농도로 사용된다.
촉매 개질제는 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II'')의 상응하는 화합물을 형성함으로써 촉매 개질제가 없는 반응에 비해 할로겐 치환, 특히 염소 치환된 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II) 및 (II')에 따른 2-메틸 시아노피리딜 유도체의 탈할로겐화, 특히 탈염소화를 감소시키는 방식으로 촉매의 활성을 개질할 수 있는 화합물이다. 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 방법에서 개질제는 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 활성에 영향을 미쳐, 특히 감쇠시켜 원치않는 탈할로겐화, 특히 탈염소화 부산물의 형성을 감소시킨다. 한편으로, 이는 독성을 감소시키고, 다른 한편으로는 목적하는 반응 생성물의 수율을 향상시킨다.
본 발명의 방법에 촉매 개질제를 사용함으로써 바람직하게는 25% 이하, 더 바람직하게는 20% 이하, 더욱 더 바람직하게는 15% 이하, 특히 더 바람직하게는 10% 이하, 보다 특히 더 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 3% 이하, 가장 특히 바람직하게는 1% 이하의 탈할로겐화, 특히 탈염소화 부산물의 감소가 이뤄질 수 있다. 특히 개질제를 사용하지 않은 각 반응에 비해 탈할로겐화, 특히 탈염소화 부산물의 양을 적어도 6배, 바람직하게는 적어도 10배, 더 바람직하게는 적어도 30배 감소시키는 것이 가능하다.
적합한 촉매 개질제는 유기 또는 무기 황-함유 화합물, 예컨대 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na2S2O3-xH2O, Na2S, 아민, 예컨대 알킬아민, 벤질아민, 피리딘, 모르폴린, 폴리아민, 아미딘 (예를 들어 키놀린); 인 함유 무기 또는 유기 화합물, 예를 들어 PPh3; 몰리브덴 함유 화합물, 예를 들어 Mo(CO)6 바나듐 산화물 또는 황화물, 예를 들어 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), NH4VO3; 루이스산 (예를 들어 ZnBr2, ZnCl2, MgBr2 , MgO, Fe 함유 염, 예를 들어 FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2); 테트라알킬암모늄 염 (예를 들어 요오드화물, 브롬화물 및 염화물), 예컨대 n-테트라메틸암모늄 요오다이드, n-테트라에틸암모늄 요오다이드, n-테트라부틸암모늄 요오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드; 무기 염, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어 NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr) 또는 MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2이다.
적합한 촉매 개질제는 유기 또는 무기 황-함유 화합물, 예컨대 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na2S2O3-xH2O, Na2S; 아민, 예컨대 키놀린, 인 함유 무기 또는 유기 화합물, 예를 들어 PPh3; 몰리브덴 함유 화합물, 예를 들어 Mo(CO)6, 바나듐 산화물 또는 황화물, 예를 들어 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), NH4VO3; 루이스산 (예를 들어 ZnBr2, ZnCl2, MgBr2 , MgO, 염 포함하는 Fe, 예를 들어 FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2); 테트라알킬암모늄 염 (예를 들어 요오드화물, 브롬화물 및 염화물), 예컨대 n-테트라메틸암모늄 요오다이드, n-테트라에틸암모늄 요오다이드, n-테트라부틸암모늄 요오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄 클로라이드; 무기 염, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어 NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr KI, LiBr) 또는 MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2이다.
유기 황-함유 화합물로서 적합한 촉매 개질제는 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na2S2O3-xH2O, Na2S로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
유기 황-함유 화합물로서 바람직한 적합한 촉매 개질제는 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 티오우레아로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
인 함유 무기 또는 유기 화합물로서 바람직한 적합한 촉매 개질제는 PPh3으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
몰리브덴 함유 화합물로서 바람직한 적합한 촉매 개질제는 Mo(CO)6으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바나듐 산화물 또는 황화물로서 바람직한 적합한 촉매 개질제는 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), NH4VO3으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
루이스산으로서 적합한 촉매 개질제는 ZnBr2, ZnCl2, MgBr2 , MgO, Fe, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
루이스산으로서 바람직한 적합한 촉매 개질제는 ZnBr2, FeCl3, Fe(OAc)2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
테트라알킬암모늄 염으로서 적합한 촉매 개질제는 테트라메틸암모늄 요오다이드, n-테트라에틸암모늄 요오다이드, n-테트라부틸암모늄 요오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
테트라알킬암모늄 염으로서 바람직한 적합한 촉매 개질제는 n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
무기 염으로서 적합한 촉매 개질제는 NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
무기 염으로서 바람직한 적합한 촉매 개질제는 NaBr, NaI, KBr, KI, CuI로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
아민으로서 적합한 촉매 개질제는 알킬아민, 벤질아민, 피리딘, 모르폴린, 폴리아민, 아미딘 (예를 들어 키놀린)이다.
아민으로서 바람직한 적합한 촉매 개질제는 키놀린이다.
더 바람직한 촉매 개질제는 다음으로부터 선택된다:
a) 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na2S2O3-xH2O, Na2S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유기 황-함유 화합물;
b) 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), NH4VO3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바나듐 산화물 또는 황화물;
c) PPh3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 인 함유 무기 또는 유기 화합물;
d) ZnBr2, ZnCl2, MgBr2 , MgO, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 루이스산;
e) 테트라메틸암모늄 요오다이드, n-테트라에틸암모늄 요오다이드, n-테트라부틸암모늄 요오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 테트라알킬암모늄 염;
f) NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 무기 염;
g) Mo(CO)6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 몰리브덴 함유 화합물;
h) 키놀린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아민.
더욱 더 바람직한 촉매 개질제는 다음으로부터 선택된다:
a) 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 티오우레아, Na2S2O3-xH2O, Na2S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유기 황-함유 화합물;
b) 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), NH4VO3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바나듐 산화물 또는 황화물;
c) PPh3으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 인 함유 무기 또는 유기 화합물,
d) ZnBr2, MgO, FeCl3, Fe(OAc)2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 루이스산;
e) n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 테트라알킬암모늄 염;
f) NaBr, NaI, KBr, KI, CuI로 구성된 그룹으로부터 선택되는 무기 염;
g) Mo(CO)6으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 몰리브덴 함유 화합물;
h) 키놀린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아민.
바람직한 촉매 개질제는 황-함유 화합물, 테트라알킬암모늄 할로겐화물, 알칼리 할로겐화물 및 기타 금속 할로겐화물이다. 추가의 바람직한 촉매 개질제는 할라이드 함유 화합물, 특히, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 할라이드 함유 촉매 개질제 화합물로부터 선택되는 것이다. 촉매 개질제가 비양성자성 화합물, 즉 수소를 줄 수 없는 본원에 기술된 화합물의 그룹으로부터 선택되는 것이 또한 바람직하다.
더바람직한 촉매 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, 키놀린, n-테트라메틸암모늄 요오다이드, n-테트라에틸암모늄 요오다이드, n-테트라부틸암모늄 요오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 티오우레아, 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), ZnBr2이다.
더욱 더 바람직한 촉매 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2 , KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, 키놀린, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 티오우레아, 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), ZnBr2이다. 더 더욱 바람직한 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NH4VO3, 키놀린, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 산화V(V), 산화V(IV), ZnBr2이다.
일 구체예에서 적합한 개질제는 유기 황-함유 화합물 (예를 들어 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, MgO, 아민, 예컨대 알킬아민, 벤질아민, 피리딘, 모르폴린, 폴리아민, 아미딘, 포스포러스산 및 그의 유도체, 금속 이온 및 염, 또는 무기/유기 인과 바나듐 또는 몰리브덴 화합물, 바나듐 산화물 또는 황화물의 조합물, NH4VO3, 루이스산 (예를 들어 ZnBr2, ZnCl2, MgBr2 , Fe 또는 염, 예를 들어 FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2), 테트라알킬암모늄 염 (예를 들어 요오드화물, 브롬화물 및 염화물) 무기 염, 예컨대 알칼리 할로겐화물 (예를 들어 NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr KI, LiBr, ) 또는 MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2이다.
다른 구체예에서 개질제는 황-함유 화합물, 테트라알킬암모늄 할로겐화물, 알칼리 할로겐화물 및 기타 금속 할로겐화물이다.
다른 구체예에서 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, n-테트라메틸암모늄 요오다이드, n-테트라에틸암모늄 요오다이드, n-테트라부틸암모늄 요오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 티오우레아, 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), ZnBr2이다.
다른 구체예에서 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 티오우레아, 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III), ZnBr2이다. 더 바람직한 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2 , KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NH4VO3, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 산화V(V), 산화V(IV), ZnBr2이다.
일 구체예에서 개질제의 바람직한 농도는 반응에 사용된 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.0000001 당량 내지 약 10 당량의 범위, 더 바람직하게는 0.001 당량 내지 2 당량의 범위 및 가장 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.1 당량의 범위이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 촉매 개질제의 정의에서 유기 및 무기산은 제외된다. 여기에서는, 특히, 유기산이 제외되며, 더욱 특히 아세트산 및 황산뿐만 아니라 아황산이 제외된다. 본 발명에 따른 촉매 개질제의 정의로부터 아세트산이 제외되는 것이 더욱 더 바람직하다.
또, 황-함유 화합물, 테트라알킬암모늄 할로겐화물, 알칼리 할로겐화물 및 다른 금속 할로겐화물을 포함하는 상기 바람직한 촉매 개질제 그룹으로부터 유기 및 무기산, 특히 황-함유 산이 제외되는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 촉매 개질제는 유기 및/또는 무기산과 함께 사용되고/되거나, CuI, NaI, KI, 티오우레아 및 및 황화V(III)로 구성된 그룹중 하나 이상의 화합물은 제외된다.
촉매 개질제의 바람직한 농도는 반응에 사용된 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.0000001 당량 내지 약 10 당량의 범위, 더 바람직하게는 0.0001 당량 내지 2 당량의 범위 및 가장 바람직하게는 0.0001 당량 내지 0.1 당량의 범위이다.
이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 방법에서, 산이 촉매, 특히 팔라듐 촉매를 마스킹하고 보호하는데 사용된다. 수소화 반응 동안, 촉매독으로 작용하는 유리 아민 화합물이 형성되고 거의 즉각적으로 촉매를 불능화 및 불활성화함으로써 목적하는 반응 생성물의 수율을 현저히 떨어뜨린다. 본 발명의 수소화 공정에 산을 사용함으로써, 촉매의 높은 재순환률이 가능해지고 이는 수율 및 경제적인 공정 관리를 더 강화시킨다.
본 발명에 따른 수소화 반응에 사용하기에 적합한 산은 양성자 공여 화합물이다. 유기산, 예컨대 아세트산 (CH3CO2H), 트리플루오로아세트산 (CF3CO2H), 시트르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 포름산 또는 무기 산, 예컨대 황산 (H2SO4), 인산 (H3PO4) 및 염산 (HCl)이 바람직하다. 염산은 수성 및/또는 가스상 염산으로 사용될 수 있다.
단계 (A1)의 수소화 반응을 위해 바람직한 산은 아세트산 (CH3CO2H), 메탄설폰산, (수성 및/또는 가스상) HCl 및 H2SO4로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
단계 (A1)의 수소화 반응을 위해 더 바람직한 산은 아세트산 (CH3CO2H), (수성 및/또는 가스상) HCl 및 H2SO4로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
수소화 반응을 위해 더 바람직한 산은 메탄설폰산, (수성 및/또는 가스상) HCl 및 H2SO4로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
수소화 반응을 위해 더 바람직한 산은 아세트산 (CH3CO2H), (수성 및/또는 가스상) HCl 및 H2SO4로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
수소화 반응을 위해 가장 바람직한 산은 (수성 및/또는 가스상) HCl 및 H2SO4로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 수소화 반응에서 첨가제로서 유기 또는 무기산을 반응에 사용된 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.1 당량 내지 약 100 당량의 범위, 더 바람직하게는 2 당량 내지 약 10 당량의 범위 및 가장 바람직하게는 0.5 당량 내지 2 당량 범위의 산의 농도로 사용하는 것이 바람직하다.
추가 단계에서 단계 (A1)의 수소화 반응 후 산이 또한 첨가될 수 있다. 특히, 단계 (A4)에서 임의로, 산이 유기상에 첨가될 수 있다. 여기에서, 상기 정의된 바와 같은 산은 단독으로 또는 그의 혼합물로 사용될 수 있다. 바람직하게, 단계 (A4)에서 HCl 또는 H2SO4는 수성 및/또는 가스상 형태로 사용된다. 여기에서는, 산을 0.1 당량 내지 약 100 당량의 범위, 더 바람직하게는 0.2 당량 내지 약 10 당량의 범위, 가장 바람직하게는 0.5 당량 내지 약 5 당량의 범위의 농도로 첨가하는 것이 바람직하다.
수소화 반응은 임의의 적합한 반응 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로 수소화 반응은 배치, 반/배치 또는 고정층 조건하에서 뿐만 아니라, 연속 수소화 반응 공정으로 수행될 것이다.
일 구체예에서 수소화 반응은 배치 또는 고정층 조건하에 수행될 것이다.
여기에서, 수소화 반응은 배치, 반-배치 또는 연속 슬러리 반응기에서 수행된다. 반-배치 수소화는 니트릴을 (산의 존재 또는 부재 및 개질제의 존재 또는 부재하에) 용매 중 (또는 용매 없이) 촉매 슬러리에 공급하는 단계를 포함한다. 이러한 방식에서 니트릴 대 촉매의 비는 배치 방법에 비해 낮다. 배치 또는 반-배치 방법과 달리 연속 방식에서 생성물은 니트릴 첨가와 동일한 속도로 제거된다.
본 발명에 따라 하기의 촉매, 개질제 및 산의 조합이 채용될 수 있다:
Figure 112016045535441-pct00007
Figure 112016045535441-pct00008
Figure 112016045535441-pct00009
c1+m1+a1, c1+m2+a1, c1+m3+a1, c1+m4+a1, c1+m5+a1, c1+m6+a1, c1+m7+a1, c1+m8+a1, c1+m9+a1, c1+m10+a1, c1+m11+a1, c1+m12+a1, c1+m13+a1, c1+m14+a1, c1+m15+a1, c1+m16+a1, c1+m17+a1, c1+m18+a1, c1+m19+a1, c1+m20+a1, c1+m21+a1, c1+m22+a1, c1+m23+a1, c1+m24+a1, c1+m25+a1, c1+m26+a1, c1+m27+a1, c1+m28+a1, c1+m29+a1, c1+m30+a1, c1+m31+a1, c1+m32+a1, c1+m33+a1, c1+m34+a1, c1+m35+a1, c1+m36+a1, c1+m37+a1, c1+m38+a1, c1+m39+a1, c1+m40+a1, c1+m41+a1, c1+m42+a1, c1+m43+a1, c1+m44+a1, c1+m45+a1, c1+m46+a1, c1+m47+a1, c1+m48+a1, c1+m49+a1, c1+m50+a1, c1+m51+a1, c1+m1+a2, c1+m2+a2, c1+m3+a2, c1+m4+a2, c1+m5+a2, c1+m6+a2, c1+m7+a2, c1+m8+a2, c1+m9+a2, c1+m10+a2, c1+m11+a2, c1+m12+a2, c1+m13+a2, c1+m14+a2, c1+m15+a2, c1+m16+a2, c1+m17+a2, c1+m18+a2, c1+m19+a2, c1+m20+a2, c1+m21+a2, c1+m22+a2, c1+m23+a2, c1+m24+a2, c1+m25+a2, c1+m26+a2, c1+m27+a2, c1+m28+a2, c1+m29+a2, c1+m30+a2, c1+m31+a2, c1+m32+a2, c1+m33+a2, c1+m34+a2, c1+m35+a2, c1+m36+a2, c1+m37+a2, c1+m38+a2, c1+m39+a2, c1+m40+a2, c1+m41+a2, c1+m42+a2, c1+m43+a2, c1+m44+a2, c1+m45+a2, c1+m46+a2, c1+m47+a2, c1+m48+a2, c1+m49+a2, c1+m50+a2, c1+m51+a2, c1+m1+a3, c1+m2+a3, c1+m3+a3, c1+m4+a3, c1+m5+a3, c1+m6+a3, c1+m7+a3, c1+m8+a3, c1+m9+a3, c1+m10+a3, c1+m11+a3, c1+m12+a3, c1+m13+a3, c1+m14+a3, c1+m15+a3, c1+m16+a3, c1+m17+a3, c1+m18+a3, c1+m19+a3, c1+m20+a3, c1+m21+a3, c1+m22+a3, c1+m23+a3, c1+m24+a3, c1+m25+a3, c1+m26+a3, c1+m27+a3, c1+m28+a3, c1+m29+a3, c1+m30+a3, c1+m31+a3, c1+m32+a3, c1+m33+a3, c1+m34+a3, c1+m35+a3, c1+m36+a3, c1+m37+a3, c1+m38+a3, c1+m39+a3, c1+m40+a3, c1+m41+a3, c1+m42+a3, c1+m43+a3, c1+m44+a3, c1+m45+a3, c1+m46+a3, c1+m47+a3, c1+m48+a3, c1+m49+a3, c1+m50+a3, c1+m51+a3, c1+m1+a4, c1+m2+a4, c1+m3+a4, c1+m4+a4, c1+m5+a4, c1+m6+a4, c1+m7+a4, c1+m8+a4, c1+m9+a4, c1+m10+a4, c1+m11+a4, c1+m12+a4, c1+m13+a4, c1+m14+a4, c1+m15+a4, c1+m16+a4, c1+m17+a4, c1+m18+a4, c1+m19+a4, c1+m20+a4, c1+m21+a4, c1+m22+a4, c1+m23+a4, c1+m24+a4, c1+m25+a4, c1+m26+a4, c1+m27+a4, c1+m28+a4, c1+m29+a4, c1+m30+a4, c1+m31+a4, c1+m32+a4, c1+m33+a4, c1+m34+a4, c1+m35+a4, c1+m36+a4, c1+m37+a4, c1+m38+a4, c1+m39+a4, c1+m40+a4, c1+m41+a4, c1+m42+a4, c1+m43+a4, c1+m44+a4, c1+m45+a4, c1+m46+a4, c1+m47+a4, c1+m48+a4, c1+m49+a4, c1+m50+a4, c1+m51+a4,
c2+m1+a1, c2+m2+a1, c2+m3+a1, c2+m4+a1, c2+m5+a1, c2+m6+a1, c2+m7+a1, c2+m8+a1, c2+m9+a1, c2+m10+a1, c2+m11+a1, c2+m12+a1, c2+m13+a1, c2+m14+a1, c2+m15+a1, c2+m16+a1, c2+m17+a1, c2+m18+a1, c2+m19+a1, c2+m20+a1, c2+m21+a1, c2+m22+a1, c2+m23+a1, c2+m24+a1, c2+m25+a1, c2+m26+a1, c2+m27+a1, c2+m28+a1, c2+m29+a1, c2+m30+a1, c2+m31+a1, c2+m32+a1, c2+m33+a1, c2+m34+a1, c2+m35+a1, c2+m36+a1, c2+m37+a1, c2+m38+a1, c2+m39+a1, c2+m40+a1, c2+m41+a1, c2+m42+a1, c2+m43+a1, c2+m44+a1, c2+m45+a1, c2+m46+a1, c2+m47+a1, c2+m48+a1, c2+m49+a1, c2+m50+a1, c2+m51+a1, c2+m1+a2, c2+m2+a2, c2+m3+a2, c2+m4+a2, c2+m5+a2, c2+m6+a2, c2+m7+a2, c2+m8+a2, c2+m9+a2, c2+m10+a2, c2+m11+a2, c2+m12+a2, c2+m13+a2, c2+m14+a2, c2+m15+a2, c2+m16+a2, c2+m17+a2, c2+m18+a2, c2+m19+a2, c2+m20+a2, c2+m21+a2, c2+m22+a2, c2+m23+a2, c2+m24+a2, c2+m25+a2, c2+m26+a2, c2+m27+a2, c2+m28+a2, c2+m29+a2, c2+m30+a2, c2+m31+a2, c2+m32+a2, c2+m33+a2, c2+m34+a2, c2+m35+a2, c2+m36+a2, c2+m37+a2, c2+m38+a2, c2+m39+a2, c2+m40+a2, c2+m41+a2, c2+m42+a2, c2+m43+a2, c2+m44+a2, c2+m45+a2, c2+m46+a2, c2+m47+a2, c2+m48+a2, c2+m49+a2, c2+m50+a2, c2+m51+a2, c2+m1+a3, c2+m2+a3, c2+m3+a3, c2+m4+a3, c2+m5+a3, c2+m6+a3, c2+m7+a3, c2+m8+a3, c2+m9+a3, c2+m10+a3, c2+m11+a3, c2+m12+a3, c2+m13+a3, c2+m14+a3, c2+m15+a3, c2+m16+a3, c2+m17+a3, c2+m18+a3, c2+m19+a3, c2+m20+a3, c2+m21+a3, c2+m22+a3, c2+m23+a3, c2+m24+a3, c2+m25+a3, c2+m26+a3, c2+m27+a3, c2+m28+a3, c2+m29+a3, c2+m30+a3, c2+m31+a3, c2+m32+a3, c2+m33+a3, c2+m34+a3, c2+m35+a3, c2+m36+a3, c2+m37+a3, c2+m38+a3, c2+m39+a3, c2+m40+a3, c2+m41+a3, c2+m42+a3, c2+m43+a3, c2+m44+a3, c2+m45+a3, c2+m46+a3, c2+m47+a3, c2+m48+a3, c2+m49+a3, c2+m50+a3, c2+m51+a3, c2+m1+a4, c2+m2+a4, c2+m3+a4, c2+m4+a4, c2+m5+a4, c2+m6+a4, c2+m7+a4, c2+m8+a4, c2+m9+a4, c2+m10+a4, c2+m11+a4, c2+m12+a4, c2+m13+a4, c2+m14+a4, c2+m15+a4, c2+m16+a4, c2+m17+a4, c2+m18+a4, c2+m19+a4, c2+m20+a4, c2+m21+a4, c2+m22+a4, c2+m23+a4, c2+m24+a4, c2+m25+a4, c2+m26+a4, c2+m27+a4, c2+m28+a4, c2+m29+a4, c2+m30+a4, c2+m31+a4, c2+m32+a4, c2+m33+a4, c2+m34+a4, c2+m35+a4, c2+m36+a4, c2+m37+a4, c2+m38+a4, c2+m39+a4, c2+m40+a4, c2+m41+a4, c2+m42+a4, c2+m43+a4, c2+m44+a4, c2+m45+a4, c2+m46+a4, c2+m47+a4, c2+m48+a4, c2+m49+a4, c2+m50+a4, c2+m51+a4,
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c19+m1+a1, c19+m2+a1, c19+m3+a1, c19+m4+a1, c19+m5+a1, c19+m6+a1, c19+m7+a1, c19+m8+a1, c19+m9+a1, c19+m10+a1, c19+m11+a1, c19+m12+a1, c19+m13+a1, c19+m14+a1, c19+m15+a1, c19+m16+a1, c19+m17+a1, c19+m18+a1, c19+m19+a1, c19+m20+a1, c19+m21+a1, c19+m22+a1, c19+m23+a1, c19+m24+a1, c19+m25+a1, c19+m26+a1, c19+m27+a1, c19+m28+a1, c19+m29+a1, c19+m30+a1, c19+m31+a1, c19+m32+a1, c19+m33+a1, c19+m34+a1, c19+m35+a1, c19+m36+a1, c19+m37+a1, c19+m38+a1, c19+m39+a1, c19+m40+a1, c19+m41+a1, c19+m42+a1, c19+m43+a1, c19+m44+a1, c19+m45+a1, c19+m46+a1, c19+m47+a1, c19+m48+a1, c19+m49+a1, c19+m50+a1, c19+m51+a1, c19+m1+a2, c19+m2+a2, c19+m3+a2, c19+m4+a2, c19+m5+a2, c19+m6+a2, c19+m7+a2, c19+m8+a2, c19+m9+a2, c19+m10+a2, c19+m11+a2, c19+m12+a2, c19+m13+a2, c19+m14+a2, c19+m15+a2, c19+m16+a2, c19+m17+a2, c19+m18+a2, c19+m19+a2, c19+m20+a2, c19+m21+a2, c19+m22+a2, c19+m23+a2, c19+m24+a2, c19+m25+a2, c19+m26+a2, c19+m27+a2, c19+m28+a2, c19+m29+a2, c19+m30+a2, c19+m31+a2, c19+m32+a2, c19+m33+a2, c19+m34+a2, c19+m35+a2, c19+m36+a2, c19+m37+a2, c19+m38+a2, c19+m39+a2, c19+m40+a2, c19+m41+a2, c19+m42+a2, c19+m43+a2, c19+m44+a2, c19+m45+a2, c19+m46+a2, c19+m47+a2, c19+m48+a2, c19+m49+a2, c19+m50+a2, c19+m51+a2, c19+m1+a3, c19+m2+a3, c19+m3+a3, c19+m4+a3, c19+m5+a3, c19+m6+a3, c19+m7+a3, c19+m8+a3, c19+m9+a3, c19+m10+a3, c19+m11+a3, c19+m12+a3, c19+m13+a3, c19+m14+a3, c19+m15+a3, c19+m16+a3, c19+m17+a3, c19+m18+a3, c19+m19+a3, c19+m20+a3, c19+m21+a3, c19+m22+a3, c19+m23+a3, c19+m24+a3, c19+m25+a3, c19+m26+a3, c19+m27+a3, c19+m28+a3, c19+m29+a3, c19+m30+a3, c19+m31+a3, c19+m32+a3, c19+m33+a3, c19+m34+a3, c19+m35+a3, c19+m36+a3, c19+m37+a3, c19+m38+a3, c19+m39+a3, c19+m40+a3, c19+m41+a3, c19+m42+a3, c19+m43+a3, c19+m44+a3, c19+m45+a3, c19+m46+a3, c19+m47+a3, c19+m48+a3, c19+m49+a3, c19+m50+a3, c19+m51+a3, c19+m1+a4, c19+m2+a4, c19+m3+a4, c19+m4+a4, c19+m5+a4, c19+m6+a4, c19+m7+a4, c19+m8+a4, c19+m9+a4, c19+m10+a4, c19+m11+a4, c19+m12+a4, c19+m13+a4, c19+m14+a4, c19+m15+a4, c19+m16+a4, c19+m17+a4, c19+m18+a4, c19+m19+a4, c19+m20+a4, c19+m21+a4, c19+m22+a4, c19+m23+a4, c19+m24+a4, c19+m25+a4, c19+m26+a4, c19+m27+a4, c19+m28+a4, c19+m29+a4, c19+m30+a4, c19+m31+a4, c19+m32+a4, c19+m33+a4, c19+m34+a4, c19+m35+a4, c19+m36+a4, c19+m37+a4, c19+m38+a4, c19+m39+a4, c19+m40+a4, c19+m41+a4, c19+m42+a4, c19+m43+a4, c19+m44+a4, c19+m45+a4, c19+m46+a4, c19+m47+a4, c19+m48+a4, c19+m49+a4, c19+m50+a4, c19+m51+a4.
압력
본 발명에 따른 촉매 수소화는 바람직하게는 승압 (즉 약 600　bar 까지) 하에, 바람직하게는 오토클레이브에서 수소 기체 분위기로, 바람직하게는 반 배치 수소화 방법으로 수행된다. 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤의 공급으로 (추가적인) 압력 증가가 일어날 수 있다. 본 발명에 따른 수소화는 바람직하게는 약 0 내지 약 300　bar 범위의 수소 압력, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 200　bar 범위의 수소 압력에서 행해진다. 바람직한 수소 압력 범위는 또한 약 0.5 내지 약 150　bar이다.
일 구체예에서 본 발명에 따른 촉매 수소화는 바람직하게는 승압 (즉 약 200　bar 까지) 하에 수행된다.
본 발명에 따른 수소 압력은 또한 공정중에 변할 수 있다.
필요에 따라, 발열 반응으로부터의 열을 발산하기에 적합한 수단이 적용될 수 있다.
온도
본 발명에 따른 촉매 수소화는 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위의 온도, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 5 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
용매
촉매 수소화는 또한 용매 없이 수행될 수도 있다. 그러나, 일반적으로는 본 발명에 따른 방법을 용매 (희석제)의 존재하에 수행하는 것이 유리하다. 용매는 유리하게는 반응 혼합물이 전 공정에 걸쳐 효율적으로 교반가능하게 유지되는 양으로 사용된다. 유리하게는, 사용된 니트릴에 대해, 1 내지 50배 량의 용매, 바람직하게는 2 내지 40배 량의 용매 및 더 바람직하게는 2 내지 30배 량의 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 수소화 방법을 수행하는데 유용한 용매는 물 및 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매를 포함하며, 사용되는 용매 유형은 반응 절차 타입, 더욱 특히 사용된 촉매 및/또는 수소 공급원 (가스상 수소 도입 또는 동소에서 발생)에 따라 달라진다. 본 발명에 있어서 용매는 또한 순수한 용매의 혼합물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 적합한 용매는 물, 산, 예컨대 아세트산, 아세트산 무수물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-아밀 알콜, 벤질 알콜, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2-부톡시에탄올, 사이클로헥산올, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 2-에톡시에탄올, 에탄올아민, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 헥산올, 헥실렌 글리콜, 이소아밀 알콜, 이소부탄올, 2-메톡시에탄올, 1-옥탄올, 펜탄올, 프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸 테트라하이드로푸란, 메틸 사이클로펜틸에테르, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르, 석유 에테르, 리그로인 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 사이클로헥사논, 3-펜타논, 아민, 예컨대 트리메틸-, 트리에틸-, 트리프로필-, 및 트리부틸아민, tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), N-메틸 모르폴린, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 메틸 사이클로헥산 헵탄, 옥탄, 노난, 및 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 공업 등급의 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 예를 들어 비점 범위 40 ℃ 내지 250 ℃의 성분을 가지는 화이트 스피릿, 시멘, 비점 범위가 70 ℃ 내지 190 ℃ 내인 석유 분획, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠. 에스테르, 예컨대 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 카보네이트, 예컨대 프로필렌 카보네이트, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트; N,N-디메틸아세트이미드, N,N-디메틸포름아미드, 2-피롤리돈 및 N-메틸피롤리돈이다.
본 발명에 따른 방법에서는 알콜 또는 사이클릭 에테르를 용매로 사용하는 것이 바람직하다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 테트라하이드푸란, 또는 메틸테트라하이드로푸란이 바람직하다. 전술한 용매 중에서 메탄올이 바람직하다. 수소화 반응에 사용되는 적합한 용매 중에서 아세트산 및 아세트산 무수물과 같은 산을 제외시키는 것이 또한 바람직하다.
수소화 단계 (A1) 후 추가의 공정 단계에 사용될 수 있는 용매는 수소화 단계 (A1)에 대해 상기 정의한 바와 같은 용매로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
단계 (A1), (A3) 및 (A5)에 사용될 수 있는 용매는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 각 경우 용매 혼합물, 특히 물을 포함하는 혼합물 또는 단 하나의 성분으로만 이루어진 용매로서 사용될 수 있다.
경로 B
다른 양태에서, 본 발명은
제1 단계 (B1)에서, 화학식 (II)에 따른 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체를 금속 촉매, 촉매 개질제, 및 산의 존재하에 화학식 (III)에 따른 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체 또는 상응하는 그의 염으로 수소화하고,
제2 단계 (B2)에서, 상기 단계 (B1)에 정의된 바와 같은 화학식 (III)에 따른 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체를 화학식 (IV)에 따른 벤조일 할라이드와 반응시켜 화학식 (I)에 따른 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는,
화학식 (I)에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법 (B)를 설명한다:
Figure 112016045535441-pct00010
Figure 112016045535441-pct00011
Figure 112016045535441-pct00012
Figure 112016045535441-pct00013
상기 식에서,
p 및 X 는 상기 정의된 바와 같고;
q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
각 치환체 Y는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬중에서 선택되고;
Hal은 불소, 염소 또는 브롬이다.
바람직하게 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물인 플루오피람 (N-[2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드이다.
임의로, 제3 단계 (B3)에서 용매 및 산이 침전된 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 반응 혼합물에 첨가된다.
임의로, 제3 단계 (B3)에서 수성상이 반응 혼합물로부터 제거될 수 있다.
임의로, 제4 단계 (B4)에서 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 유기상이 물을 포함하는 상으로부터 분리된다.
q는 바람직하게 1 또는 2이다.
q는 매우 바람직하게는 1이다.
각 경우, Y는 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1-C2 알킬 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
각 경우, Y는 더 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
각 경우, Y는 특히 바람직하게 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고;
각 경우, Y는 매우 특히 바람직하게 트리플루오로메틸이고;
각 경우, Y는 매우 특히 바람직하게 염소이다.
페닐 부분이 Y로 치환되는 경우 위치와 관련하여, 페닐 부분은 바람직하게는 2- 및/또는 6-위치에서 Y로 치환된다. 바람직하게, 페닐 부분은 2-위치에서 Y로 치환된다.
매우 특히 바람직하게 화학식 (II)에 따른 화합물은 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴이고, 화학식 (III)에 따른 화합물은 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민이다. 매우 바람직하게 화학식 (IV)에 따른 화합물은 2-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드이다.
매우 바람직하게 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (Ia)에서 정의한 바와 같은 플루오피람이다.
화학식 (III)에 따른 화합물의 상응하는 염은 바람직하게는 황산수소염, 황산염, 염화물, 인산염, 포름산염, 또는 아세트산염이다.
단계 (B1)에 사용되는 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산과 관련하여서는 단계 (A1)에 대해 상기 제공된 바와 같은 정의 및 양이 언급된다.
바람직하게 단계 (B2)는 염기의 존재하에 수행된다.
단계 (B2)에서 사용되는 유용한 염기는 무기 및/또는 유기 염기, 예컨대 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸아민이다.
단계 (B2)에 대해 다음의 염기가 특히 바람직하다: Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2 . NaOH, KOH, Ca(OH)2가 더 바람직하다. NaOH, KOH가 가장 바람직하다. 바람직하게, 단계 (B2)에서 본원에 정의된 바와 같은 염기는 반응 용액의 pH 값이 pH 4 내지 14, 바람직하게는 pH 6 내지 13으로 조절될 때까지 첨가된다.
단계 (B2)에 대해 다음의 염기가 특히 바람직하다: Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2 . NaOH, KOH, Ca(OH)2가 더 바람직하다.NaOH, KOH가 가장 바람직하다. 바람직하게, 단계 (A6)에서 본원에 정의된 바와 같은 염기는 반응 용액의 pH 값이 pH 4 내지 14, 바람직하게는 pH 6 내지 13으로 조절될 때까지 첨가된다.
단계 (B1)의 수소화 반응 후 추가 단계, 특히 단계 (B3)에서 사용될 수 있는 산, 및 여기에서 사용되는 산의 양은 공정 단계 (A4)에 대해서 상술한 바와 같다.
단계 (B1), (B2), 및 (B3)에서 사용되는 용매 및 용매의 양은 방법 (A)에 대해서 상술한 바와 같다.
단계 (B1)에서 사용되는 수소 압력은 방법 (A)에 대해서 상술한 바와 같다.
온도
본 발명에 따른 공정 방법 단계 (B1)은 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 250 ℃ 범위의 온도, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 175 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 0 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 방법 단계 (B2)는 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 250 ℃ 범위의 온도, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 175 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 0 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 방법 단계 (B3)은 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 250 ℃ 범위의 온도, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 175 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 0 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정 방법 단계 (B4)는 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 250 ℃ 범위의 온도, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 175 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 0 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 제한없이 추가로 설명한다.
방법 (A)에 관한 실시예:
실시예 1: 상이한 촉매, 상이한 개질제 및 황산에 의한 수소화
오토클레이브에 용매 중 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [Py-CN], [PyCN]의 양에 대해 0.0001 내지 0.1 당량 농도의 개질제 및 산의 용액을 채우고 이어 촉매를 첨가하였다. 촉매, 개질제, 산, 및 용매는 하기 표 1a, 1b, 1c 및 1d로부터 선택될 수 있다.
이어 내용물을 5 bar 초과의 높은 수소 압력하에 20 ℃에서 4 시간동안 교반하였다 - 3 시간 후 수소 흡수를 중단시키고, 1 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 여과에 의해 제거하였다. 재순환의 경우에는 상술된 절차를 상술한 것과 동일한 조건하에서 반복하였다. 제거한 반응 혼합물을 HPLC로 분석하여 아민 함량을 정량하였다.
Figure 112016045535441-pct00014
Figure 112016045535441-pct00015
Figure 112016045535441-pct00016
표 1a, 1b, 1c 및 1d로부터 촉매, 개질제, 산 및 용매의 임의의 조합 c1m1a1s1 내지 c19m51a4s6이 선택될 수 있다.
실시예 2: 상이한 촉매, 상이한 개질제 및 황산에 의한 수소화
오토클레이브에 메탄올 중 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [Py-CN], [PyCN]의 양에 대해 0.0001 내지 0.1 당량 농도의 하기 표 2a 및 2b에 기재된 개질제 및 황산의 용액을 채우고 이어 하기 표 2a 및 2b에 기재된 촉매를 첨가하였다. 촉매는 BASF, Acros, Evonik 로부터 상업적으로 입수가능한 촉매이다. 이어 내용물을 5 bar 초과의 높은 수소 압력하에 20 ℃에서 4 시간동안 교반하였다 - 3 시간 후 수소 흡수를 중단시키고, 1 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 여과에 의해 제거하였다. 재순환의 경우에는 상술된 절차를 상술한 것과 동일한 조건하에서 반복하였다. 제거한 반응 혼합물을 HPLC로 분석하여 아민 함량을 정량하였다. 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민의 HPLC 수율은 하기 표 2a 및 2b에 나타낸 바와 같다.
Figure 112016045535441-pct00017
Figure 112016045535441-pct00018
실시예 3: 팔라듐 촉매, 상이한 개질제 및 황산에 의한 수소화
오토클레이브에 메탄올 중 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [Py-CN], 하기 표 3에 기재된 개질제 및 황산의 용액을 채우고 이어 탄소상 Pd(OH)2를 첨가하였다. 이어 내용물을 5 bar 초과의 높은 수소 압력하에 20 ℃에서 1-4 시간동안 교반하였다 - 1-3 시간 후 수소 흡수를 중단시키고, 1 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 여과에 의해 제거하였다. 제거한 반응 혼합물을 HPLC로 분석하여 아민 함량을 정량하였다. 촉매 여과 후 메탄올성 용액을 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 다시 증발시켜 잔류 메탄올을 제거하였다. 혼합물을 10 ℃로 식히고 염기를 첨가하여 pH를 7 - 14로 조절하였다. 이어 용매 (예를 들어 톨루엔, 크실렌, 메틸사이클로헥산, 테트라하이드로푸란, 메틸tert부틸에테르)를 용액에 첨가할 수 있고 유기상을 분리하였다. 수상을 적합한 용매로 재추출하였다. 이 혼합물에 산 (예를 들어 염산 (가스상 또는 수성)을 천천히 첨가할 수 있으며, 임의로, 증류 단계가 이어질 수 있다. 아민 염, 예를 들어 아민 하이드로클로라이드가 침전되었다. 필요에 따라 소정량의 물 및 유기 용매를 용액에 첨가할 수 있다. 고체를 여과하여 예를 들어 톨루엔으로 세척한 뒤, 감압하에 건조하였다.
상이한 개질제에 대한 결과를 하기 표 3a 및 3b에 나타내었다.
Figure 112016045535441-pct00019
비교 실시예
본 발명의 특정 조합물의 효과를 입증하기 위해, 수소화 반응을 실시예 3에 기술된 바와 같이 수행하였으며, 여기서는 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [Py-CN]이 다음과 같이 수소화되었다:
a) 산 첨가 없이, 개질제 첨가 없이 (표 3b, Entry 1),
b) 산의 존재하에 개질제 첨가 없이 (표 3b, Entry 2),
c) 촉매 개질제의 존재하에 산 첨가 없이 (표 3b, Entry 3), 및
d) 개질제 및 산의 존재하에 - 본 발명에 따른 것 (표 3b, Entry 4).
결과를 하기 표 3b에 나타내었다:
Figure 112016045535441-pct00020
비교 실시예는 명백히 팔라듐 촉매, 촉매 개질제 및 산을 포함하는 본 발명의 특정 조합물 만이 수율을 개선하고 탈염소화 부산물인 2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민의 함량을 감소시켰음을 보여준다.
실시예 4: 촉매 Pd(OH) 2 /C, 상이한 용매 및 황산에 의한 수소화
오토클레이브에 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [Py-CN], [PyCN]의 양에 대해 1 내지 5 w/w% 농도의 TBAB 또는 TMAB 및 후술하는 용매의 용액을 채우고 이어 탄소상 Pd(OH)2를 첨가하였다. 내용물을 5 bar 초과의 높은 수소 압력하에 20 ℃에서 4 시간동안 교반하였다 - 3 시간 후 수소 흡수를 중단시키고, 1 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 여과에 의해 제거하였다. 제거한 반응 혼합물을 HPLC로 분석하여 아민 함량을 정량하였다. 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민의 HPLC 수율은 하기 표 4에 나타낸 바와 같다.
Figure 112016045535441-pct00021
실시예 5: MeOH 중 촉매 Pd(OH) 2 /C 또는 Pd/C, 및 상이한 산에 의한 수소화
오토클레이브에 메탄올 중 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [Py-CN], [PyCN]의 양에 대해 1 내지 5 w/w% 농도의 TBAB 또는 TMAB 및 후술하는 산의 용액을 채우고 이어 탄소상 Pd(OH)2 또는 Pd/C를 첨가하였다. 내용물을 5 bar 초과의 높은 수소 압력하에 20 ℃에서 4 시간동안 교반하였다 - 3 시간 후 수소 흡수를 중단시키고, 1 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 여과에 의해 제거하였다. 재순환의 경우에는 상술된 절차를 상술한 것과 동일한 조건하에서 반복하였다. 제거한 반응 혼합물을 HPLC로 분석하여 아민 함량을 정량하였다. 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민의 HPLC 수율은 하기 표 5에 나타낸 바와 같다.
Figure 112016045535441-pct00022
방법 (B)에 관한 실시예:
실시예 6
단계 B1을 실시예 1 내지 5에 주어진 실시예에 따라 수행하였다.
촉매 여과 후 메탄올성 용액을 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 물에 재용해시키고 다시 증발시켜 잔류 메탄올을 제거하였다. 용액을 식혔다. 산 클로라이드, 즉 2-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 pH 7-8에서 첨가하였다. 벤조일 클로라이드의 첨가 완료 후, 용매 (예를 들어 톨루엔, 크실렌, 메틸사이클로헥산, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 물) 첨가 전에 현탁액을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 85 ℃ 까지 가열하였다. 수상을 분리하고, 산 (예를 들어 수성 HCl, 황산, 아세트산)을 혼합물에 첨가한 후, 15 분간 교반하였다. 생성물이 침전되었다. 케이크를 먼저 물로 세척한 후, 이어서 용매로 세척하고 진공하에 건조시켰다.

Claims (22)

  1. 단계 (A1)에서 화학식 (II)에 따른 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체를 금속 촉매, 촉매 개질제, 및 산의 존재하에 수소화하는 것을 특징으로 하며,
    상기 금속 촉매는 Pd/C, Pd(OH)2/C, 팔라듐 산화물/C, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/C, 팔라듐 산화물/Al2O3, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/Al2O3, 팔라듐 산화물/SiO2, 혼합 팔라듐 산화물-수산화물/SiO2, Pd/CaCO3, Pd/C-디페닐설파이드, Pd/Al2O3, Pd/SiO2, Pd/BaSO4, Pd(II)아세테이트-폴리메틸하이드로실록산, Pd (Fe)/C, Pd/C 5% 황, Pt/C, Pt/C-5% 황 및 Pt/Al2O3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 팔라듐 촉매이고,
    상기 촉매 개질제는, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na2S2O3-xH2O, Na2S, 아민, 예컨대 알킬아민, 벤질아민, 피리딘, 모르폴린, 폴리아민 및 키놀린으로부터 선택되는 유기 또는 무기 황-함유 화합물; PPh3인 인 함유 무기 또는 유기 화합물; 산화V(V), 산화V(IV), 황화V(III) 및 NH4VO3로부터 선택되는 Mo(CO)6 바나듐 산화물 또는 황화물; ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO 및 FeCl2, FeCl3 및 Fe(OAc)2로부터 선택되는 Fe 함유 염으로부터 선택되는 루이스산; n-테트라메틸암모늄 요오다이드, n-테트라에틸암모늄 요오다이드, n-테트라부틸암모늄 요오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드 및 n-테트라부틸암모늄클로라이드로부터 선택되는 테트라알킬암모늄 염; 또는 NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI 및 CuBr2로부터 선택되는 무기 염인,
    화학식 (III)의 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체 및 상응하는 그의 염을 제조하기 위한 방법 (A):
    Figure 112021039657423-pct00023

    Figure 112021039657423-pct00024

    상기 식에서,
    p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    각 치환체 X는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (A1) 후 추가의 단계 (A2)에서 화학식 (III)에 따른 2-에틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 용액의 용매가 제거되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계 (A1) 및 (A2) 후 추가의 단계 (A3)에서 염기가 단계 (A2)의 잔류 잔사에 첨가되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 (A1), (A2), 및 (A3) 후 추가의 단계 (A4)에서 유기상이 수상으로부터 분리되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 (A1), (A2), (A3), 및 (A4) 후 추가의 단계 (A5)에서 화학식 (III)에 따른 침전 생성물이 화학식 (III)에 따른 2-에틸아미노피리딘 유도체 또는 그의 상응하는 염을 포함하는 반응 현탁액으로부터 분리되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계 (A1), (A2), (A3), (A4) 및 (A5) 후 추가의 단계 (A6)에서, 화학식 (III)에 따른 분리 생성물을 화학식 (IV)에 따른 벤조일 할라이드와 반응시켜 화학식 (I)에 따른 화합물을 수득하는 방법:
    Figure 112016045535441-pct00025

    Figure 112016045535441-pct00026

    상기 식에서,
    Hal은 불소, 염소 또는 브롬이고;
    q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    각 치환체 Y는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 중에서 선택되고;
    X는 제1항에 상기 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, p가 1 또는 2이고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이며; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  8. 제2항에 있어서, p가 1 또는 2이고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이며; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  9. 제3항에 있어서, p가 1 또는 2이고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이며; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  10. 제4항에 있어서, p가 1 또는 2이고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이며; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  11. 제5항에 있어서, p가 1 또는 2이고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이며; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  12. 제6항에 있어서, p가 1 또는 2이고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이며; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)에 따른 화합물이 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민인 방법.
  14. 제1 단계 (B1)은 제1항의 단계 (A1)에서 정의한 바와 같고,
    제2 단계 (B2)에서 상기 단계 (B1)에서 정의한 바와 같은 화학식 (III)에 따른 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체를 화학식 (IV)에 따른 벤조일 할라이드와 반응시켜 화학식 (I)에 따른 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는,
    화학식 (I)에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법 (B):
    Figure 112021039657423-pct00027

    Figure 112021039657423-pct00028

    Figure 112021039657423-pct00029

    Figure 112021039657423-pct00030

    상기 식에서,
    p 및 X는 제1항에 상기 정의된 바와 같고;
    q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    각 치환체 Y는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 중에서 선택되고;
    Hal은 불소, 염소 또는 브롬이다.
  15. 제14항에 있어서, 제3 단계 (B3)에서 용매 및 산이 침전된 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 반응 혼합물에 첨가되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계 (B4)에서 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 유기상이 수상으로부터 분리되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 제2 단계 (B2)에서 염기가 반응 혼합물에 첨가되는 방법.
  18. 제14항에 있어서, p가 1 또는 2이고; q는 1이고; Y는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고; 페닐 부분은 2- 및/또는 6-위치에서 Y로 치환되고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, p가 1 또는 2이고; q는 1이고; Y는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고; 페닐 부분은 2- 및/또는 6-위치에서 Y로 치환되고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, p가 1 또는 2이고; q는 1이고; Y는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고; 페닐 부분은 2- 및/또는 6-위치에서 Y로 치환되고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, p가 1 또는 2이고; q는 1이고; Y는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고; 페닐 부분은 2- 및/또는 6-위치에서 Y로 치환되고; X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고; 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된 것인 방법.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물이 (N-[2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드)인 방법.
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