JP2019210293A - ニトリルの接触水素化 - Google Patents
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Abstract
Description
各置換基Xは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
を調製する方法(A)による本発明であって、
ステップ(A1)で、式(II)
各置換基Xは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
による置換2−メチルシアノピリジル誘導体を、金属触媒、触媒修飾剤(catalystmodifier)および酸の存在下で水素化することを特徴とする、
本発明により達成された。
Halはフッ素、塩素または臭素であり;
qは1、2、3または4に等しい整数であり;
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
によるハロゲン化ベンゾイルと反応させて、式(I)
qは1、2、3または4に等しい整数であり;
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
による化合物にする、ステップ(A1)、(A2)、(A3)、(A4)および(A5)の後の追加のステップ(A6)を含んでもよい。
a)チオフェン、テトラヒドロチオフェン、2−メルカプトフェノール、システイン、3,6−ジチア1,8オクタジオール、2,2’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Na2S2O3−xH2O、Na2Sからなる群から選択される有機硫黄含有化合物である;
b)酸化V(V)、酸化V(IV)、硫化V(III)、NH4VO3からなる群から選択される酸化バナジウムまたは硫化バナジウムである;
c)PPh3からなる群から選択されるリンを含む無機または有機化合物である;
d)ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2からなる群から選択されるルイス酸である;
e)テトラメチルアンモニウムヨージド、n−テトラエチルアンモニウムヨージド、n−テトラブチルアンモニウムヨージド、n−テトラメチルアンモニウムブロミド(TMAB)、n−テトラエチルアンモニウムブロミド、n−テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)、n−テトラメチルアンモニウムクロリド、n−テトラエチルアンモニウムクロリド、n−テトラブチルアンモニウムクロリドからなる群から選択されるテトラアルキルアンモニウム塩である;
f)NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2からなる群から選択される無機塩である;
g)Mo(CO)6からなる群から選択されるモリブデン含有化合物である;
h)キノリンからなる群から選択されるアミンである
から選択される。
a)テトラヒドロチオフェン、2−メルカプトフェノール、システイン、3,6−ジチア1,8オクタジオール、チオ尿素、Na2S2O3−xH2O、Na2Sからなる群から選択される有機硫黄含有化合物である;
b)酸化V(V)、酸化V(IV)、硫化V(III)、NH4VO3からなる群から選択される酸化バナジウムまたは硫化バナジウムである;
c)PPh3からなる群から選択されるリンを含む無機または有機化合物である;
d)ZnBr2、MgO、FeCl3、Fe(OAc)2からなる群から選択されるルイス酸である;
e)n−テトラメチルアンモニウムブロミド(TMAB)、n−テトラブチルアンモニウムブロミド(TBAB)からなる群から選択されるテトラアルキルアンモニウム塩である;
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h)キノリンからなる群から選択されるアミンである
から選択される。
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c17+m33+a4,c17+m34+a4,c17+m35+a4,c17+m36+a4,c17+m37+a4,c17+m38+a4,c17+m39+a4,c17+m40+a4,c17+m41+a4,c17+m42+a4,c17+m43+a4,c17+m44+a4,c17+m45+a4,c17+m46+a4,c17+m47+a4,c17+m48+a4,c17+m49+a4,c17+m50+a4,c17+m51+a4,
c18+m1+a1,c18+m2+a1,c18+m3+a1,c18+m4+a1,c18+m5+a1,c18+m6+a1,c18+m7+a1,c18+m8+a1,c18+m9+a1,c18+m10+a1,c18+m11+a1,c18+m12+a1,c18+m13+a1,c18+m14+a1,c18+m15+a1,c18+m16+a1,c18+m17+a1,c18+m18+a1,c18+m19+a1,c18+m20+a1,c18+m21+a1,c18+m22+a1,c18+m23+a1,c18+m24+a1,c18+m25+a1,c18+m26+a1,c18+m27+a1,c18+m28+a1,c18+m29+a1,c18+m30+a1,c18+m31+a1,c18+m32+a1,c18+m33+a1,c18+m34+a1,c18+m35+a1,c18+m36+a1,c18+m37+a1,c18+m38+a1,c18+m39+a1,c18+m40+a1,c18+m41+a1,c18+m42+a1,c18+m43+a1,c18+m44+a1,c18+m45+a1,c18+m46+a1,c18+m47+a1,c18+m48+a1,c18+m49+a1,c18+m50+a1,c18+m51+a1,c18+m1+a2,c18+m2+a2,c18+m3+a2,c18+m4+a2,c18+m5+a2,c18+m6+a2,c18+m7+a2,c18+m8+a2,c18+m9+a2,c18+m10+a2,c18+m11+a2,c18+m12+a2,c18+m13+a2,c18+m14+a2,c18+m15+a2,c18+m16+a2,c18+m17+a2,c18+m18+a2,c18+m19+a2,c18+m20+a2,c18+m21+a2,c18+m22+a2,c18+m23+a2,c18+m24+a2,c18+m25+a2,c18+m26+a2,c18+m27+a2,c18+m28+a2,c18+m29+a2,c18+m30+a2,c18+m31+a2,c18+m32+a2,c18+m33+a2,c18+m34+a2,c18+m35+a2,c18+m36+a2,c18+m37+a2,c18+m38+a2,c18+m39+a2,c18+m40+a2,c18+m41+a2,c18+m
42+a2,c18+m43+a2,c18+m44+a2,c18+m45+a2,c18+m46+a2,c18+m47+a2,c18+m48+a2,c18+m49+a2,c18+m50+a2,c18+m51+a2,c18+m1+a3,c18+m2+a3,c18+m3+a3,c18+m4+a3,c18+m5+a3,c18+m6+a3,c18+m7+a3,c18+m8+a3,c18+m9+a3,c18+m10+a3,c18+m11+a3,c18+m12+a3,c18+m13+a3,c18+m14+a3,c18+m15+a3,c18+m16+a3,c18+m17+a3,c18+m18+a3,c18+m19+a3,c18+m20+a3,c18+m21+a3,c18+m22+a3,c18+m23+a3,c18+m24+a3,c18+m25+a3,c18+m26+a3,c18+m27+a3,c18+m28+a3,c18+m29+a3,c18+m30+a3,c18+m31+a3,c18+m32+a3,c18+m33+a3,c18+m34+a3,c18+m35+a3,c18+m36+a3,c18+m37+a3,c18+m38+a3,c18+m39+a3,c18+m40+a3,c18+m41+a3,c18+m42+a3,c18+m43+a3,c18+m44+a3,c18+m45+a3,c18+m46+a3,c18+m47+a3,c18+m48+a3,c18+m49+a3,c18+m50+a3,c18+m51+a3,c18+m1+a4,c18+m2+a4,c18+m3+a4,c18+m4+a4,c18+m5+a4,c18+m6+a4,c18+m7+a4,c18+m8+a4,c18+m9+a4,c18+m10+a4,c18+m11+a4,c18+m12+a4,c18+m13+a4,c18+m14+a4,c18+m15+a4,c18+m16+a4,c18+m17+a4,c18+m18+a4,c18+m19+a4,c18+m20+a4,c18+m21+a4,c18+m22+a4,c18+m23+a4,c18+m24+a4,c18+m25+a4,c18+m26+a4,c18+m27+a4,c18+m28+a4,c18+m29+a4,c18+m30+a4,c18+m31+a4,c18+m32+a4,
c18+m33+a4,c18+m34+a4,c18+m35+a4,c18+m36+a4,c18+m37+a4,c18+m38+a4,c18+m39+a4,c18+m40+a4,c18+m41+a4,c18+m42+a4,c18+m43+a4,c18+m44+a4,c18+m45+a4,c18+m46+a4,c18+m47+a4,c18+m48+a4,c18+m49+a4,c18+m50+a4,c18+m51+a4,
c19+m1+a1,c19+m2+a1,c19+m3+a1,c19+m4+a1,c19+m5+a1,c19+m6+a1,c19+m7+a1,c19+m8+a1,c19+m9+a1,c19+m10+a1,c19+m11+a1,c19+m12+a1,c19+m13+a1,c19+m14+a1,c19+m15+a1,c19+m16+a1,c19+m17+a1,c19+m18+a1,c19+m19+a1,c19+m20+a1,c19+m21+a1,c19+m22+a1,c19+m23+a1,c19+m24+a1,c19+m25+a1,c19+m26+a1,c19+m27+a1,c19+m28+a1,c19+m29+a1,c19+m30+a1,c19+m31+a1,c19+m32+a1,c19+m33+a1,c19+m34+a1,c19+m35+a1,c19+m36+a1,c19+m37+a1,c19+m38+a1,c19+m39+a1,c19+m40+a1,c19+m41+a1,c19+m42+a1,c19+m43+a1,c19+m44+a1,c19+m45+a1,c19+m46+a1,c19+m47+a1,c19+m48+a1,c19+m49+a1,c19+m50+a1,c19+m51+a1,c19+m1+a2,c19+m2+a2,c19+m3+a2,c19+m4+a2,c19+m5+a2,c19+m6+a2,c19+m7+a2,c19+m8+a2,c19+m9+a2,c19+m10+a2,c19+m11+a2,c19+m12+a2,c19+m13+a2,c19+m14+a2,c19+m15+a2,c19+m16+a2,c19+m17+a2,c19+m18+a2,c19+m19+a2,c19+m20+a2,c19+m21+a2,c19+m22+a2,c19+m23+a2,c19+m24+a2,c19+m25+a2,c19+m26+a2,c19+m27+a2,c19+m28+a2,c19+m29+a2,c19+m30+a2,c19+m31+a2,c19+m32+a2,c19+m33+a2,c19+m34+a2,c19+m35+a2,c19+m36+a2,c19+m37+a2,c19+m38+a2,c19+m39+a2,c19+m40+a2,c19+m41+a2,c19+m
42+a2,c19+m43+a2,c19+m44+a2,c19+m45+a2,c19+m46+a2,c19+m47+a2,c19+m48+a2,c19+m49+a2,c19+m50+a2,c19+m51+a2,c19+m1+a3,c19+m2+a3,c19+m3+a3,c19+m4+a3,c19+m5+a3,c19+m6+a3,c19+m7+a3,c19+m8+a3,c19+m9+a3,c19+m10+a3,c19+m11+a3,c19+m12+a3,c19+m13+a3,c19+m14+a3,c19+m15+a3,c19+m16+a3,c19+m17+a3,c19+m18+a3,c19+m19+a3,c19+m20+a3,c19+m21+a3,c19+m22+a3,c19+m23+a3,c19+m24+a3,c19+m25+a3,c19+m26+a3,c19+m27+a3,c19+m28+a3,c19+m29+a3,c19+m30+a3,c19+m31+a3,c19+m32+a3,c19+m33+a3,c19+m34+a3,c19+m35+a3,c19+m36+a3,c19+m37+a3,c19+m38+a3,c19+m39+a3,c19+m40+a3,c19+m41+a3,c19+m42+a3,c19+m43+a3,c19+m44+a3,c19+m45+a3,c19+m46+a3,c19+m47+a3,c19+m48+a3,c19+m49+a3,c19+m50+a3,c19+m51+a3,c19+m1+a4,c19+m2+a4,c19+m3+a4,c19+m4+a4,c19+m5+a4,c19+m6+a4,c19+m7+a4,c19+m8+a4,c19+m9+a4,c19+m10+a4,c19+m11+a4,c19+m12+a4,c19+m13+a4,c19+m14+a4,c19+m15+a4,c19+m16+a4,c19+m17+a4,c19+m18+a4,c19+m19+a4,c19+m20+a4,c19+m21+a4,c19+m22+a4,c19+m23+a4,c19+m24+a4,c19+m25+a4,c19+m26+a4,c19+m27+a4,c19+m28+a4,c19+m29+a4,c19+m30+a4,c19+m31+a4,c19+m32+a4,
c19+m33+a4,c19+m34+a4,c19+m35+a4,c19+m36+a4,c19+m37+a4,c19+m38+a4,c19+m39+a4,c19+m40+a4,c19+m41+a4,c19+m42+a4,c19+m43+a4,c19+m44+a4,c19+m45+a4,c19+m46+a4,c19+m47+a4,c19+m48+a4,c19+m49+a4,c19+m50+a4,c19+m51+a4.
本発明による接触水素化を、好ましくは高圧(すなわち、最大約600bar)下、好ましくは水素ガス雰囲気下オートクレーブで、好ましくは半回分式水素化工程で行う。窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを供給することによって、(追加の)圧力上昇を引き起こすことができる。本発明による水素化を、好ましくは約0〜約300barの範囲の水素圧で、より好ましくは約5〜約200barの範囲の水素圧で行う。水素圧の好ましい範囲はまた、約0.5〜約150barである。
本発明による接触水素化を、好ましくは約−20℃〜約200℃の範囲の温度、より好ましくは約0℃〜約100℃の範囲、最も好ましくは約5〜70℃の範囲の温度で行う。
接触水素化を溶媒を用いないで行うこともできる。しかしながら、溶媒(希釈剤)の存在下で本発明による方法を行うことが一般的に有利である。溶媒を、有利には反応混合物が工程全体にわたって効率的に攪拌可能なままである量で使用する。有利には、使用するニトリル基準で、1〜50倍の量の溶媒、好ましくは2〜40倍の量の溶媒、より好ましくは2〜30倍の量の溶媒を使用する。
本発明の別の態様は、式(I)
qは1、2、3または4に等しい整数であり;
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
による化合物を製造するための方法(B)であって;
第1のステップ(B1)で、
式(II)
による置換2−メチルシアノピリジル誘導体を、金属触媒、触媒修飾剤および酸の存在下で水素化して式(III)による置換2−エチルアミノピリジン誘導体またはその対応する塩
にし;
第2のステップ(B2)で、ステップ(B1)で定義される式(III)による置換2−エチルアミノピリジン誘導体を、式(IV)
Halはフッ素、塩素または臭素であり;
qは1、2、3または4に等しい整数であり;
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
によるハロゲン化ベンゾイルと反応させて式(I)による化合物にする方法(B)を記載する。
本発明による工程ステップ(B1)を、好ましくは約−20℃〜約250℃の範囲の温度、より好ましくは約0℃〜約175℃の範囲、最も好ましくは約0〜150℃の範囲の温度で行う。
[実施例1:異なる触媒、異なる修飾剤および硫酸による水素化]
オートクレーブに、[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アセトニトリル[Py−CN]、[PyCN]の量に対して0.0001〜0.1当量の間の濃度の修飾剤および酸の溶媒中溶液を装入し、引き続いて触媒を添加する。触媒、修飾剤、酸および溶媒は、以下の表1a、1b、1cおよび1dから選択され得る。
オートクレーブに、[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アセトニトリル[Py−CN]、[PyCN]の量に対して0.0001〜0.1当量の間の濃度の以下の表2aおよび2bに列挙される修飾剤ならびに硫酸のメタノール中溶液を装入し、引き続いて以下の表2aおよび2bに列挙される触媒を添加した。触媒は企業(例えば、BASF、Acros、Evonik)から商業的に入手可能な触媒である。次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で4時間攪拌した−3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続した。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出した。リサイクル化の場合、上記手順を上記と同じ条件下で繰り返した。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化した。2−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エタンアミンのHPLC収率を以下の表2aおよび2bに示す。
オートクレーブに、[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アセトニトリル[Py−CN]、表3で以下に列挙される修飾剤および硫酸のメタノール中溶液を装入し、引き続いてPd(OH)2/炭素を添加した。次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で1〜4時間攪拌した−1〜3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続した。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出した。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化した。触媒の濾過後、メタノール溶液を真空中で蒸発させる。残渣を水に再溶解し、再度蒸発させて残りのメタノールを除去した。混合物を10℃に冷却させ、引き続いて塩基を添加してpHを7〜14に調整する。次いで、溶媒(例えば、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサン、テトラヒドロフラン、メチルtertブチルエーテル)を溶液に添加し、有機相を分離する。水相を適当な溶媒で再度抽出する。この混合物に、酸(例えば、塩酸(気体または水溶液))をゆっくり添加し、場合により蒸留ステップを続けることができる。アミン塩、例えば、アミン塩酸塩が沈殿した。次いで、規定量の水および有機溶媒を、必要に応じて、溶液に添加することができる。固体を濾過し、例えば、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
本発明の特定の組み合わせの効果を示すために、水素化反応を実施例3に記載されるように行った;ここでは、[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アセトニトリル[Py−CN]を
a)酸を添加しないで、修飾剤を添加しないで(表3b、登録1)、
b)酸の存在下で、修飾剤を添加しないで(表3b、登録2)、
c)触媒修飾剤の存在下で、酸を添加しないで(表3b、登録3)、および
d)本発明による修飾剤および酸の存在下で(表3b、登録4)
水素化した。
オートクレーブに、[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アセトニトリル[Py−CN]、[Py−CN]の量に対して1〜5w/w%の間の濃度のTBABまたはTMABおよび以下に列挙される溶媒の溶液を装入し、引き続いてPd(OH)2/炭素を添加した。次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で4時間攪拌した−3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続した。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出した。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化した。2−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エタンアミンのHPLC収率を以下の表4に示す。
オートクレーブに、[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アセトニトリル[Py−CN]、[Py−CN]の量に対して1〜5w/w%の間の濃度のTBABまたはTMABおよび以下に列挙される酸のメタノール中溶液を装入し、引き続いてPd(OH)2/炭素またはPd/Cを添加した。次いで、内容物を5bar超の高水素圧、20℃で4時間攪拌した−3時間後に水素取り込みが止み、攪拌をさらに1時間継続した。反応混合物をオートクレーブから濾過によって取り出した。リサイクル化の場合、上記手順を上記と同じ条件下で繰り返した。取り出した反応混合物をHPLCによって分析してアミン含量を定量化した。2−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エタンアミンのHPLC収率を以下の表5に示す。
[実施例6]
ステップB1を実施例1〜5に示される実施例にしたがって行った。
Claims (14)
- ステップ(A1)の後の追加のステップ(A2)で、式(III)による2−エチルアミノピリジン誘導体を含む反応溶液の溶媒を除去する、請求項1に記載の方法。
- ステップ(A1)および(A2)の後の追加のステップ(A3)で、塩基をステップ(A2)の残りの残渣に添加する、請求項2に記載の方法。
- ステップ(A1)、(A2)および(A3)の後の追加のステップ(A4)で、有機相を水相から分離する、請求項3に記載の方法。
- ステップ(A1)、(A2)、(A3)および(A4)の後の追加のステップ(A5)で、式(III)による沈殿した生成物を、式(III)による2−エチルアミノピリジン誘導体またはその対応する塩を含む反応懸濁液から単離する、請求項4に記載の方法。
- ステップ(A1)、(A2)、(A3)、(A4)および(A5)の後の追加のステップ(A6)で、
式(III)による単離生成物を式(IV)
Halはフッ素、塩素または臭素であり;
qは1、2、3または4に等しい整数であり;
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
によるハロゲン化ベンゾイルと反応させて、式(I)
qは1、2、3または4に等しい整数であり;
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
による化合物にする、請求項5に記載の方法。 - pが1または2であり;
Xが他と独立に、フッ素、塩素またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルであり;
2−ピリジル部分が、3位および/または5位でXによって置換されている、
請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。 - 式(III)による化合物が2−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エタンアミンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)
qは1、2、3または4に等しい整数であり;
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
による化合物を製造するための方法(B)であって;
第1のステップ(B1)で、
式(II)
による置換2−メチルシアノピリジル誘導体を、金属触媒、触媒修飾剤および酸の存在下で水素化して式(III)による置換2−エチルアミノピリジン誘導体またはその対応する塩
にし;
第2のステップ(B2)で、ステップ(B1)で定義される式(III)による置換2−エチルアミノピリジン誘導体を、式(IV)
Halはフッ素、塩素または臭素であり;
qは1、2、3または4に等しい整数であり;
各置換基Yは、他と独立に、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4ハロアルキルとして選択される)
によるハロゲン化ベンゾイルと反応させて式(I)による化合物にする方法。 - 第3のステップ(B3)で、溶媒および酸を、式(I)による沈殿した化合物を含む反応混合物に添加する、請求項9に記載の方法。
- 第4のステップ(B4)で、式(I)による化合物を含む有機相を、水相から分離する、請求項10に記載の方法。
- 第2のステップ(B2)で、塩基を反応混合物に添加する、請求項11に記載の方法。
- pが1または2であり、
qが1であり;
Yが他と独立に、フッ素、塩素またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルであり;
フェニル部分が、2位および/または6位でYによって置換されており;
Xが他と独立に、フッ素、塩素またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルであり;
2−ピリジル部分が、3位および/または5位でXによって置換されている、
請求項9から12のいずれか一項に記載の方法。 - 式(I)による化合物が(N−[2−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]エチル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)である、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
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