CN105745194B - 腈的催化氢化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在金属催化剂，特别是钯催化剂的存在下，将取代的2‑甲基氰基吡啶基衍生物，特别是3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]乙腈[＝Py‑CN]转化为取代的2‑乙基氨基吡啶衍生物，特别是2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]乙胺[＝Py‑乙胺]或其盐的新的催化氢化方法。

Description

腈的催化氢化
本发明涉及一种在金属催化剂，例如特别是在钯催化剂的存在下，将取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物(其中取代基存在于吡啶环上)，特别是3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[＝Py-CN]转化为相应取代的2-乙基氨基吡啶衍生物，特别是2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺[＝Py-乙胺]或其盐的新的催化氢化方法。
背景技术
取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物(其中取代基存在于吡啶环上)，例如特别是3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈，为制备下文所示式(Ia)的氟吡菌酰胺(N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺)——一种市售可得的杀真菌剂——的重要中间体。
氟吡菌酰胺的制备公开于WO-A 2004/16088中。
一般而言，腈的催化氢化众所周知于文献中并可用不同的催化剂在酸性或碱性条件下进行(Nishimura的“Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation forOrganic Synthesis”，第254-285页，John Wiley和Sons，New York，2001)。还已知的是，将腈催化氢化为所期望的伯胺，通常伴随着形成显著量的仲胺和叔胺，污染所期望的伯胺并使得分离非常复杂、成本高且效率低，因此不适于用于工业规模。
在氢压力下，在金属催化剂的存在下，在质子溶剂中，将取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物催化氢化为式(III)的取代的2-乙基氨基吡啶衍生物或其相应的铵盐记载于WO2004/016088和EP-A 1674455中。WO-A 2004/016088和EP-A 1674455具体公开了在炭载钯催化剂的存在下，在乙酸质子溶剂中，将[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[Py-CN]催化还原为[3-氯-5-(三氟甲基吡啶-2-基]乙胺[Py-乙胺]。在WO-A 2004/016088和EP-A1674455中记载的方法的缺点在于，[Py-CN]在N-乙酰基中间体水解之后接着氢化反应为[Py-乙胺]的收率低。该方法的另一难点在于，催化剂有可能被形成的可共计最高达最终产物的60％的大量副产物去活化。副产物包括但不限于脱氯化合物，特别是2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的脱氯化合物。对所期望产物的低选择性和不同副产物的形成，使得在工业规模下不可接受式(III)的化合物的经济分离。
在酰化剂的存在下改善腈氢化成相应的胺是现有技术中已知的。例如，EP-A1674455公开了取代的2-乙基氨基吡啶衍生物的两步合成，其包括2-甲基氰基吡啶衍生物在酰化剂和催化剂的存在下，在溶剂中，在氢压力下的催化还原反应，以提供相应的2-乙基氨基吡啶衍生物。
催化氢化步骤在过量的四当量的乙酸酐(Ac2O)的存在下进行。中间产物水解后，形成所期望的产物，伴随形成大量的副产物。此外，该方法没有公开任何的后处理步骤和昂贵的钯催化剂的回收方法。另外，反应混合物包含大量的盐酸，因此是高腐蚀性的。溶剂甲醇与盐酸反应形成气体氯甲烷，所述气体氯甲烷是有毒的并且需要分离。因此，所记载的方法从经济、环境和安全角度而言是不利的。
WO 2004/041210涉及在处理细菌感染中有用的化合物。其中，提及了取代的吡啶基氨基甲酸酯的制备，包括：在THF中，在加入BH3·THF和HCl下，使取代的吡啶基乙腈化合物反应形成相应取代的吡啶基胺化合物；随后加入NaOH并用EtOAc萃取的步骤。但是，其中并未提及存在金属催化剂，特别是钯催化剂。
WO 2008/125839涉及特定的吡啶化合物及其医药用途。其中，提及在THF中在加入于THF中的硼烷二甲硫醚复合物并随后加入HCl下由相应的吡啶-2-基乙腈制备2-(6-甲基-吡啶-2-基)乙胺。但是，并未提及存在金属催化剂，特别地未提及存在钯催化剂。
WO 2011/047156涉及墨蝶呤(sepiapterin)还原酶的小分子杂环抑制剂及其医疗用途。其中，在THF中，在加入BH3·DMS下氯取代的吡啶基乙腈化合物反应形成相应的氯取代的吡啶基乙胺化合物。但是，其中既未提及加入酸也未提及存在金属催化剂，特别是钯催化剂。
Skerlj等人(Journal of Organic Chemistry，卷67，第4期，2002，第1407–1410页)涉及氮杂大环的合成，其中环氮被区域选择性地官能化。其中，进行有机锌与官能化的溴吡啶的钯催化偶合。但是，其中仅进行硼烷还原，随后进行所谓的Nehishi偶合，而未进行催化氢化。无论如何，其中记载的硼烷还原反应不适于大规模生产，因为其使用并产生不想要的反应产物并且是昂贵的。
所记载的现有技术方法中没有一个适合用于大规模生产。相比之下，如下详述的本发明的新方法，提供一种经济方法，显著降低不想要的有毒副产物的形成，特别是降低不想要的脱卤副产物的形成，并显著增加所期望的反应产物的收率。
如下公开的式(II)的腈(其中X取代基中的至少一个是卤素)的化学选择性催化氢化通常是有问题的。这样的化合物在催化氢化期间很容易脱卤，从而形成不期望的脱卤副产物。
式(II)相应的2-甲基氰基吡啶基衍生物(其中至少一个X取代基是卤素，优选氯)，可通过下文的下式(II′)来定义。在催化氢化过程中脱卤素时，可形成相应的如下定义的式(II″)的脱卤化合物。
含卤素的化合物在催化氢化期间脱卤的倾向性是这样的：含溴的化合物比含氯的化合物更高且二取代或多取代的化合物比一取代的化合物更高(参见Nishimura的“Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis”，第623–637页，John Wiley和Sons，New York，2001)。使用不同添加剂的大量方法已被开发出，以降低芳族化合物的氢化脱卤。这些添加剂的大多数是有缺陷的，例如低化学选择性、不期望的副产物、高成本和毒性。
因此，本发明的目的是提供适于工业规模的由如下定义的式(II)的取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物制备式(III)的取代的2-乙基氨基吡啶衍生物的新的、更安全、更经济且环境可行的方法。
发明内容
根据本发明，所述目的通过制备式(III)的取代的2-乙基氨基吡啶衍生物及其相应的盐的方法(A)来实现，
其中p是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基X彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其特征在于
在步骤(A1)中，在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下将式(II)的取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物氢化，
其中p是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基X彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
在步骤(A1)之后，方法(A)可包括另一步骤(A2)，
其中除去包含式(III)的2-乙基氨基吡啶衍生物的反应溶液的溶剂；
在步骤(A1)和(A2)之后，方法(A)可包括另一步骤(A3)，
其中将碱加入步骤(A2)的剩余残留物中；
在步骤(A1)、(A2)和(A3)之后，方法(A)可包括另一步骤(A4)，
其中将有机相(非水溶的)与水相分离；
在步骤(A1)、(A2)、(A3)和(A4)之后，方法(A)可包括另一步骤(A5)，
其中将沉淀的式(III)的产物从包含式(III)的2-乙基氨基吡啶衍生物的反应悬浮液中分离出来；
在步骤(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(A5)之后，方法(A)可包括另一步骤(A6)，
其中使经分离的式(III)的产物与式(IV)的苯甲酰基卤化物反应形成式(I)的化合物
其中
Hal是氟、氯或溴；
q是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基Y彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其中p和X如上定义；
q是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基Y彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
任选地，在步骤(A1)和(A3)中可加入溶剂。
任选地，在步骤(A4)中可将酸加入有机相中。
任选地，在步骤(A4)中可除去残余的水。
任选地，在步骤(A5)中将反应悬浮液溶于另外量的溶剂中。
P优选为1或2。
P非常优选为2。
在各种情况下，X彼此独立地优选为氟、氯、溴、C1-C2烷基或具有1至5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
在各种情况下，X彼此独立地更优选为氟、氯、甲基、乙基或具有1至5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
在各种情况下，X彼此独立地特别优选为氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；
在各种情况下，X彼此独立地非常特别优选为氯或三氟甲基。
关于2-吡啶基部分被X取代的位置，2-吡啶基部分优选在3位和/或5位被X取代。优选地，2-吡啶基部分在3位和5位被X取代。
q优选为1或2。
q非常优选为1。
Y彼此独立地优选为氟、氯、溴或C1-C2烷基或具有1至5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
Y彼此独立地更优选为氟、氯、甲基、乙基或具有1至5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
Y彼此独立地特别优选为氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；
Y非常特别优选为三氟甲基。
Y非常特别优选为氯。
关于苯基部分被Y取代的位置，苯基部分优选在2位和/或6位被Y取代。优选地，苯基部分在2位被Y取代。
非常特别优选地，式(II)的化合物是3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈且式(III)的化合物是2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。非常优选地，式(IV)的化合物是2-三氟甲基-苯甲酰基氯化物。
非常优选地，式(I)的化合物是如式(Ia)中所定义的氟吡菌酰胺。
式(I)化合物对应的盐优选为硫酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、甲酸盐或乙酸盐。
优选地，步骤(A6)在碱的存在下进行。
可用于本发明方法中，例如特别是在步骤(A3)和/或(A6)中的有用的碱是无机碱或有机碱，如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
对于步骤(A3)，特别优选下列碱：Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2。更优选NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选NaOH、KOH。优选地，在步骤(A3)中加入如此处定义的碱，直至实现将反应溶液的pH值调节至pH 4至14、优选pH 6至13。
对于步骤(A6)，特别优选下列碱：Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2。更优选NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选NaOH、KOH。优选地，在步骤(A6)中加入如此处定义的碱，直至实现将反应溶液的pH值调节至pH 4至14、优选pH 6至13。
式(III)化合物对应的盐优选为硫酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、磷酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐或乙酸盐。
金属催化剂是选自钯催化剂、铂催化剂、钌催化剂和铑催化剂的任意氢化催化剂。在一个实施方案中，金属催化剂是选自钯催化剂、铂催化剂和钌催化剂的任意氢化催化剂。在一个实施方案中，金属催化剂是选自钯催化剂、铂催化剂和铑催化剂的任意氢化催化剂。钯(Pd)、铂(Pt)或其组合作为催化剂是优选的催化活性金属催化剂。钯(Pd)催化剂、铂(Pt)催化剂或其组合或铑催化剂是优选的催化活性金属催化剂。特别优选钯催化剂。甚至更优选选自元素钯和在本发明的方法中采用的氢化条件下可被氢或任意其他的还原剂(如甲酸钠、肼)还原为元素钯的钯化合物，及其混合物。
金属催化剂可以以任何的化学形式(例如以元素、胶体、盐或氢氧化物、氧化物形式)与络合剂一起作为螯合物存在。金属催化剂可以以负载的形式存在，即将其施加于任何载体，优选有机载体或无机载体上。合适的载体的实例为碳(木炭或活性炭)、氧化铝、二氧化硅、二氧化锆、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡和沸石。优选的载体为碳，例如木炭和活性炭。
在这种载体上的金属负载量为0.01％至100％，更优选在0.5％至50％范围内且甚至更优选在0.5％至25％范围内，且最优选在1％至20％和5％至20％范围内。在这种载体上的金属负载量的进一步优选的范围还包括0.5％至10％、0.5％至20％、1％至10％、1％至5％、1％至3％、3％至10％、3％至20％和5％至10％。
负载形式的优选催化剂选自钯催化剂和铂催化剂，特别优选负载形式的钯催化剂。
由此，以负载形式存在的优选催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、Pd/CaCO3、Pd/C-二苯硫醚、Pd/Al2O3、Pd/SiO2、Pd/BaSO4、乙酸Pd(II)-聚甲基氢硅氧烷、Pd(Fe)/C、Pd/C 5％硫、Pt/C、Pt/C-5％硫、Pt/Al2O3。
其他合适的催化剂为Pd/V催化剂，如5％Pd/0.5％V；Pd/Pt催化剂，如4％Pd/1％Pt。
以负载形式存在的特别优选的催化剂为Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、金属负载量在0.5％至25％、优选0.5％至25％、更优选1％至20％、甚至更优选3至20％、最优选在5至20％范围内的Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的Pd/C，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的Pd/Al2O3，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的Pd(OH)2/C，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的氧化钯/C，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的混合的氧化钯-氢氧化钯/C，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的氧化钯/Al2O3，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的氧化钯/SiO2，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为1％Pd/C、1％Pd/Al2O3、1％Pd(OH)2/C、1％氧化钯/C、1％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、1％氧化钯/Al2O3、1％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、1％氧化钯/SiO2、1％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、1％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为2％Pd/C、2％Pd/Al2O3、2％Pd(OH)2/C、2％氧化钯/C、2％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、2％氧化钯/Al2O3、2％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、2％氧化钯/SiO2、2％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、2％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为3％Pd/C、3％Pd/Al2O3、3％Pd(OH)2/C、3％氧化钯/C、3％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、3％氧化钯/Al2O3、3％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、3％氧化钯/SiO2、3％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、3％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为4％Pd/C、4％Pd/Al2O3、4％Pd(OH)2/C、4％氧化钯/C、4％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、4％氧化钯/Al2O3、4％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、4％氧化钯/SiO2、4％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、4％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为5％Pd/C、5％Pd/Al2O3、5％Pd(OH)2/C、5％氧化钯/C、5％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、5％氧化钯/Al2O3、5％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、5％氧化钯/SiO2、5％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、5％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为7％Pd/C、7％Pd/Al2O3、7％Pd(OH)2/C、7％氧化钯/C、7％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、7％氧化钯/Al2O3、7％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、7％氧化钯/SiO2、7％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、7％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为10％Pd/C、10％Pd/Al2O3、10％Pd(OH)2/C、10％氧化钯/C、10％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、10％氧化钯/Al2O3、10％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、10％氧化钯/SiO2、10％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、10％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为15％Pd/C、15％Pd/Al2O3、15％Pd(OH)2/C、15％氧化钯/C、15％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、15％氧化钯/Al2O3、15％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、15％氧化钯/SiO2、15％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、15％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为20％Pd/C、20％Pd/Al2O3、20％Pd(OH)2/C、20％氧化钯/C、20％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、20％氧化钯/Al2O3、20％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、20％氧化钯/SiO2、20％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、20％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为25％Pd/C、25％Pd/Al2O3、25％Pd(OH)2/C、25％氧化钯/C、25％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、25％氧化钯/Al2O3、25％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、25％氧化钯/SiO2、25％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、25％Pd/SiO2。
催化剂可由商业途径获得，如BASF、Acros、Evonik公司。
催化剂可以以任意形式，如干形式或湿(水湿)形式使用。优选地，催化剂使用数次。更优选地，催化剂使用两次以上。最优选地，催化剂使用两次至10次。除了连续的氢化反应方法外，催化剂可以用于间歇式、半间歇式或固定床氢化反应方法中。更优选地，催化剂可以用于间歇式或固定床氢化反应中。
在本发明的方法中，相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量，催化剂的使用浓度为约0.01mol％至约50mol％的催化剂。催化剂的使用浓度优选为约0.1至约50mol％，更优选地，催化剂的使用浓度为约0.5mol％至约3mol％。
催化剂改进剂是这样的化合物：其能够以以下方式改进催化剂的活性，使得与不使用催化剂改进剂的反应相比，如上定义的式(II)和(II′)的卤素取代(特别是氯取代)的2-甲基氰基吡啶基衍生物脱卤素(特别是脱氯)形成如上定义的式(II″)的脱卤(特别是脱氯)的相应化合物减少。不囿于理论，在本发明的方法中，改进剂影响，特别是减弱金属催化剂，特别是钯催化剂的活性，从而减少不想要的脱卤素(特别是脱氯)的副产物的形成。一方面，这减少了毒性，且另一方面提高了所期望反应产物的收率。
在本发明的方法中，通过使用催化剂改进剂实现了脱卤素(特别是脱氯)的副产物的减少，可以达到优选等于或小于25％，更优选等于或小于20％，甚至更优选等于或小于15％，特别更优选等于或小于10％，甚至特别更优选等于或小于5％，最优选等于或小于3％，最特别优选等于或小于1％。特别地，与不使用改进剂的各个反应相比，脱卤素(特别是脱氯)的副产物的量可以减少到至少1/6，优选至少1/10，更优选至少1/30。
合适的催化剂改进剂为：有机或无机的含硫化合物，如噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2′-巯基双乙醇、二苯硫醚、苯硫酚、苯硫基甲烷、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S；胺类，如烷基胺、苄胺、吡啶、吗啉、多胺、脒(例如喹啉)；含磷的无机或有机化合物，例如PPh3；含钼的化合物，例如Mo(CO)6；氧化矾或硫化矾，例如氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、NH4VO3；路易斯酸(例如ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、含Fe的盐如FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2)；四烷基铵盐(例如碘化物、溴化物和氯化物)，如正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵；无机盐，如卤化物(例如NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr)或MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2。
合适的催化剂改进剂为：有机或无机的含硫化合物，如噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2′-巯基双乙醇、二苯硫醚、苯硫酚、苯硫基甲烷、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S；胺类，如喹啉；含磷的无机或有机化合物，例如PPh3；含钼的化合物，例如Mo(CO)6；氧化矾或硫化矾，例如氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、NH4VO3；路易斯酸(例如ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、含Fe的盐如FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2)；四烷基铵盐(例如碘化物、溴化物和氯化物)，如正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵；无机盐，如卤化物(例如NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr)或MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2。
合适的有机含硫化合物催化剂改进剂选自噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2′-巯基双乙醇、二苯硫醚、苯硫酚、苯硫基甲烷、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S。
优选合适的有机含硫化合物催化剂改进剂选自四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、硫脲。
优选合适的含磷的无机或有机化合物催化剂改进剂选自PPh3。
优选合适的含钼化合物催化剂改进剂选自Mo(CO)6。
优选合适的氧化矾或硫化矾催化剂改进剂选自氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、NH4VO3。
合适的路易斯酸催化剂改进剂选自ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、Fe、FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2。
优选合适的路易斯酸催化剂改进剂选自ZnBr2、FeCl3、Fe(OAc)2。
合适的四烷基铵盐催化剂改进剂选自四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵。
优选合适的四烷基铵盐催化剂改进剂选自正四甲基溴化铵(TMAB)、正四丁基溴化铵(TBAB)。
合适的无机盐催化剂改进剂选自NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2。
优选合适的无机盐催化剂改进剂选自NaBr、NaI、KBr、KI、CuI。
合适的胺类催化剂改进剂为烷基胺、苄胺、吡啶、吗啉、多胺、脒(例如喹啉)。
优选合适的胺类催化剂改进剂为喹啉。
更优选的催化剂改进剂选自
a)有机含硫化合物，其选自噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2′-巯基双乙醇、二苯硫醚、苯硫酚、苯硫基甲烷、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S；
b)氧化矾或硫化矾，其选自氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、NH4VO3；
c)含磷的无机或有机化合物，其选自PPh3；
d)路易斯酸，其选自ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2；
e)四烷基铵盐，其选自四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵；
f)无机盐，其选自NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2；
g)含钼化合物，其选自Mo(CO)6；
h)胺类，其选自喹啉。
甚至更优选的催化剂改进剂选自
a)有机含硫化合物，其选自四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S；
b)氧化矾或硫化矾，其选自氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、NH4VO3；
c)含磷的无机或有机化合物，其选自PPh3；
d)路易斯酸，其选自ZnBr2、MgO、FeCl3、Fe(OAc)2；
e)四烷基铵盐，其选自正四甲基溴化铵(TMAB)、正四丁基溴化铵(TBAB)；
f)无机盐，其选自NaBr、NaI、KBr、KI、CuI；
g)含钼的化合物，其选自Mo(CO)6；
h)胺类，其选自喹啉。
优选的催化剂改进剂为含硫的化合物、四烷基卤化铵、碱金属卤化物和其他的金属卤化物。其他优选的催化剂改进剂为含卤化合物，特别是例如选自上文定义的含卤化物的催化剂改进剂化合物。还优选的是，催化剂改进剂选自不能提供氢的非质子化合物，即选自此处列出的化合物。
更优选的催化剂改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NaI、NH4VO3、喹啉、正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵、四氢噻吩、巯基乙醇、硫脲、氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、ZnBr2。
更优选的催化剂改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NaI、NH4VO3、喹啉、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、巯基乙醇、硫脲、氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、ZnBr2。更优选的改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NH4VO3、喹啉、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、巯基乙醇、氧化矾(V)、氧化矾(IV)、ZnBr2。
在一个实施方案中，合适的改进剂为：有机含硫化合物(例如噻吩、四氢噻吩、2,2′-巯基双乙醇、二苯硫醚、苯硫酚、苯硫基甲烷、环丁砜，硫脲)；MgO；胺类，如烷基胺、苄胺、吡啶、吗啉、多胺、脒；磷酸及其衍生物、金属离子及盐；或无机/有机磷与矾化合物或钼化合物的结合物；氧化矾或硫化矾、NH4VO3；路易斯酸(例如ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、铁盐如FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2)；四烷基铵盐(例如碘化物、溴化物和氯化物)；无机盐，如碱金属卤化物(例如NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr)或MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2。
在另一实施方案中，改进剂为含硫化合物、四烷基卤化铵、碱金属卤化物和其他金属卤化物。
在另一实施方案中，改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NaI、NH4VO3、正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵、四氢噻吩、巯基乙醇、硫脲、氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、ZnBr2。
在另一实施方案中，改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr，NaI、NH4VO3、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、巯基乙醇、硫脲、氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、ZnBr2。更优选的改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NH4VO3、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、巯基乙醇、氧化矾(V)、氧化矾(IV)、ZnBr2。
在一个实施方案中，改进剂的优选浓度相对于反应中所用的式(II)的氰基吡啶基衍生物的量计在约0.0000001当量至约约10当量范围内，更优选在0.001当量至2当量范围内且最优选在0.01当量至0.1当量范围内。
在本发明的另一优选实施方案中，从催化剂改进剂的定义中排除有机酸和无机酸。其中，特别地，排除有机酸，更特别地，排除乙酸和硫酸以及亚硫酸。甚至更优选地，从本发明的催化剂改进剂的定义中排除乙酸。
还优选的是，从前述包含含硫的化合物、四烷基卤化铵、碱金属卤化物和其他金属卤化物的催化剂改进剂的优选的集合中，排除有机酸和无机酸，特别是含硫的酸。
在本发明的另一优选实施方案中，使用排除有机酸和/或无机酸和/或一种或多种选自CuI、NaI、KI、硫脲和硫化矾V(III)的化合物的催化剂改进剂。
催化剂改进剂的优选浓度相对于在反应中所用的式(II)的氰基吡啶基衍生物的量计在约0.0000001当量至约10当量范围内，更优选在0.0001当量至2当量范围内且最优选在0.0001当量至0.1当量范围内。
不囿于理论，在本发明的方法中，使用酸进行掩蔽，从而保护催化剂，特别是钯催化剂。在氢化反应期间形成游离的胺化合物，其用作催化剂毒物且使催化剂几乎立即失效和失活，由此显著降低所期望的反应产物的收率。通过在本发明的氢化方法中使用酸，可以得到更高的催化剂回收率，这进一步提高了收率和经济的方法管理。
待用于本发明的氢化反应中的合适的酸为给质子化合物。优选有机酸，如乙酸(CH3CO2H)、三氟乙酸(CF3CO2H)、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸；或无机酸如硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)和盐酸(HCl)。盐酸可以以液态盐酸和/或气态盐酸的形式使用。
用于步骤(A1)的氢化反应的优选的酸选自乙酸(CH3CO2H)、甲磺酸、(液态和/或气态)HCl和H2SO4。
用于步骤(A1)的氢化反应的更优选的酸选自乙酸(CH3CO2H)、(液态和/或气态)HCl和H2SO4。
用于氢化反应的更优选的酸选自甲磺酸、(液态和/或气态)HCl和H2SO4。
用于氢化反应的更优选的酸选自乙酸(CH3CO2H)、(液态和/或气态)HCl和H2SO4。
用于氢化反应的最优选的酸选自(液态和/或气态)HCl和H2SO4。
在本发明的氢化反应中，作为添加剂的有机酸或无机酸的使用浓度相对于在反应中所用的式(II)的氰基吡啶基衍生物的量计优选在约0.1当量至约100当量范围内，更优选在2当量至约10当量范围内且最优选在0.5当量至2当量范围内。
在紧接着步骤(A1)的氢化反应后的其他步骤中，也可以加入酸。特别地，在步骤(A4)中任选地可以向有机相加入酸。其中，可以单独使用或以其混合物的形式使用如上定义的酸。优选地，在步骤(A4)中使用液态和/或气态形式的HCl或H2SO4。其中，酸的添加浓度优选在0.1当量至约100当量范围内，更优选在0.2当量至约10当量范围内，最优选在0.5当量至约5当量范围内。
氢化反应可以在任意合适的反应条件下进行。通常，除了连续的氢化反应方法，氢化反应将在间歇、半间歇或固定床条件下进行。
在一个实施方案中，氢化反应将在间歇或固定床条件下进行。
其中，氢化反应在间歇式、半间歇式或连续式浆料反应器中进行。半间歇氢化反应包括将腈(含有或不含有酸和含有或不含有改进剂)供入溶剂(或无溶剂)中的催化剂浆料中。与间歇方法相比，在该模式中，腈与催化剂的比例更低。与间歇或半间歇方法相比，在连续模式中，以与加入腈相同的速率移出产物。
根据本发明，可使用催化剂、改进剂和酸的下列组合：
表1：
c1+m1+a1，c1+m2+a1，c1+m3+a1，c1+m4+a1，c1+m5+a1，c1+m6+a1，c1+m7+a1，c1+m8+a1，c1+m9+a1，c1+m10+a1，c1+m11+a1，c1+m12+a1，c1+m13+a1，c1+m14+a1，c1+m15+a1，c1+m16+a1，c1+m17+a1，c1+m18+a1，c1+m19+a1，c1+m20+a1，c1+m21+a1，c1+m22+a1，c1+m23+a1，c1+m24+a1，c1+m25+a1，c1+m26+a1，c1+m27+a1，c1+m28+a1，c1+m29+a1，c1+m30+a1，c1+m31+a1，c1+m32+a1，c1+m33+a1，c1+m34+a1，c1+m35+a1，c1+m36+a1，c1+m37+a1，c1+m38+a1，c1+m39+a1，c1+m40+a1，c1+m41+a1，c1+m42+a1，c1+m43+a1，c1+m44+a1，c1+m45+a1，c1+m46+a1，c1+m47+a1，c1+m48+a1，c1+m49+a1，c1+m50+a1，c1+m51+a1，c1+m1+a2，c1+m2+a2，c1+m3+a2，c1+m4+a2，c1+m5+a2，c1+m6+a2，c1+m7+a2，c1+m8+a2，c1+m9+a2，c1+m10+a2，c1+m11+a2，c1+m12+a2，c1+m13+a2，c1+m14+a2，c1+m15+a2，c1+m16+a2，c1+m17+a2，c1+m18+a2，c1+m19+a2，c1+m20+a2，c1+m21+a2，c1+m22+a2，c1+m23+a2，c1+m24+a2，c1+m25+a2，c1+m26+a2，c1+m27+a2，c1+m28+a2，c1+m29+a2，c1+m30+a2，c1+m31+a2，c1+m32+a2，c1+m33+a2，c1+m34+a2，c1+m35+a2，c1+m36+a2，c1+m37+a2，c1+m38+a2，c1+m39+a2，c1+m40+a2，c1+m41+a2，c1+m42+a2，c1+m43+a2，c1+m44+a2，c1+m45+a2，c1+m46+a2，c1+m47+a2，c1+m48+a2，c1+m49+a2，c1+m50+a2，c1+m51+a2，c1+m1+a3，c1+m2+a3，c1+m3+a3，c1+m4+a3，c1+m5+a3，c1+m6+a3，c1+m7+a3，c1+m8+a3，c1+m9+a3，c1+m10+a3，c1+m11+a3，c1+m12+a3，c1+m13+a3，c1+m14+a3，c1+m15+a3，c1+m16+a3，c1+m17+a3，c1+m18+a3，c1+m19+a3，c1+m20+a3，c1+m21+a3，c1+m22+a3，c1+m23+a3，c1+m24+a3，c1+m25+a3，c1+m26+a3，c1+m27+a3，c1+m28+a3，c1+m29+a3，c1+m30+a3，c1+m31+a3，c1+m32+a3，c1+m33+a3，c1+m34+a3，c1+m35+a3，c1+m36+a3，c1+m37+a3，c1+m38+a3，c1+m39+a3，c1+m40+a3，c1+m41+a3，c1+m42+a3，c1+m43+a3，c1+m44+a3，c1+m45+a3，c1+m46+a3，c1+m47+a3，c1+m48+a3，c1+m49+a3，c1+m50+a3，c1+m51+a3，c1+m1+a4，c1+m2+a4，c1+m3+a4，c1+m4+a4，c1+m5+a4，c1+m6+a4，c1+m7+a4，c1+m8+a4，c1+m9+a4，c1+m10+a4，c1+m11+a4，c1+m12+a4，c1+m13+a4，c1+m14+a4，c1+m15+a4，c1+m16+a4，c1+m17+a4，c1+m18+a4，c1+m19+a4，c1+m20+a4，c1+m21+a4，c1+m22+a4，c1+m23+a4，c1+m24+a4，c1+m25+a4，c1+m26+a4，c1+m27+a4，c1+m28+a4，c1+m29+a4，c1+m30+a4，c1+m31+a4，c1+m32+a4，c1+m33+a4，c1+m34+a4，c1+m35+a4，c1+m36+a4，c1+m37+a4，c1+m38+a4，c1+m39+a4，c1+m40+a4，c1+m41+a4，c1+m42+a4，c1+m43+a4，c1+m44+a4，c1+m45+a4，c1+m46+a4，c1+m47+a4，c1+m48+a4，c1+m49+a4，c1+m50+a4，c1+m51+a4，
c2+m1+a1，c2+m2+a1，c2+m3+a1，c2+m4+a1，c2+m5+a1，c2+m6+a1，c2+m7+a1，c2+m8+a1，c2+m9+a1，c2+m10+a1，c2+m11+a1，c2+m12+a1，c2+m13+a1，c2+m14+a1，c2+m15+a1，c2+m16+a1，c2+m17+a1，c2+m18+a1，c2+m19+a1，c2+m20+a1，c2+m21+a1，c2+m22+a1，c2+m23+a1，c2+m24+a1，c2+m25+a1，c2+m26+a1，c2+m27+a1，c2+m28+a1，c2+m29+a1，c2+m30+a1，c2+m31+a1，c2+m32+a1，c2+m33+a1，c2+m34+a1，c2+m35+a1，c2+m36+a1，c2+m37+a1，c2+m38+a1，c2+m39+a1，c2+m40+a1，c2+m41+a1，c2+m42+a1，c2+m43+a1，c2+m44+a1，c2+m45+a1，c2+m46+a1，c2+m47+a1，c2+m48+a1，c2+m49+a1，c2+m50+a1，c2+m51+a1，c2+m1+a2，c2+m2+a2，c2+m3+a2，c2+m4+a2，c2+m5+a2，c2+m6+a2，c2+m7+a2，c2+m8+a2，c2+m9+a2，c2+m10+a2，c2+m11+a2，c2+m12+a2，c2+m13+a2，c2+m14+a2，c2+m15+a2，c2+m16+a2，c2+m17+a2，c2+m18+a2，c2+m19+a2，c2+m20+a2，c2+m21+a2，c2+m22+a2，c2+m23+a2，c2+m24+a2，c2+m25+a2，c2+m26+a2，c2+m27+a2，c2+m28+a2，c2+m29+a2，c2+m30+a2，c2+m31+a2，c2+m32+a2，c2+m33+a2，c2+m34+a2，c2+m35+a2，c2+m36+a2，c2+m37+a2，c2+m38+a2，c2+m39+a2，c2+m40+a2，c2+m41+a2，c2+m42+a2，c2+m43+a2，c2+m44+a2，c2+m45+a2，c2+m46+a2，c2+m47+a2，c2+m48+a2，c2+m49+a2，c2+m50+a2，c2+m51+a2，c2+m1+a3，c2+m2+a3，c2+m3+a3，c2+m4+a3，c2+m5+a3，c2+m6+a3，c2+m7+a3，c2+m8+a3，c2+m9+a3，c2+m10+a3，c2+m11+a3，c2+m12+a3，c2+m13+a3，c2+m14+a3，c2+m15+a3，c2+m16+a3，c2+m17+a3，c2+m18+a3，c2+m19+a3，c2+m20+a3，c2+m21+a3，c2+m22+a3，c2+m23+a3，c2+m24+a3，c2+m25+a3，c2+m26+a3，c2+m27+a3，c2+m28+a3，c2+m29+a3，c2+m30+a3，c2+m31+a3，c2+m32+a3，c2+m33+a3，c2+m34+a3，c2+m35+a3，c2+m36+a3，c2+m37+a3，c2+m38+a3，c2+m39+a3，c2+m40+a3，c2+m41+a3，c2+m42+a3，c2+m43+a3，c2+m44+a3，c2+m45+a3，c2+m46+a3，c2+m47+a3，c2+m48+a3，c2+m49+a3，c2+m50+a3，c2+m51+a3，c2+m1+a4，c2+m2+a4，c2+m3+a4，c2+m4+a4，c2+m5+a4，c2+m6+a4，c2+m7+a4，c2+m8+a4，c2+m9+a4，c2+m10+a4，c2+m11+a4，c2+m12+a4，c2+m13+a4，c2+m14+a4，c2+m15+a4，c2+m16+a4，c2+m17+a4，c2+m18+a4，c2+m19+a4，c2+m20+a4，c2+m21+a4，c2+m22+a4，c2+m23+a4，c2+m24+a4，c2+m25+a4，c2+m26+a4，c2+m27+a4，c2+m28+a4，c2+m29+a4，c2+m30+a4，c2+m31+a4，c2+m32+a4，c2+m33+a4，c2+m34+a4，c2+m35+a4，c2+m36+a4，c2+m37+a4，c2+m38+a4，c2+m39+a4，c2+m40+a4，c2+m41+a4，c2+m42+a4，c2+m43+a4，c2+m44+a4，c2+m45+a4，c2+m46+a4，c2+m47+a4，c2+m48+a4，c2+m49+a4，c2+m50+a4，c2+m51+a4，
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c19+m1+a1，c19+m2+a1，c19+m3+a1，c19+m4+a1，c19+m5+a1，c19+m6+a1，c19+m7+a1，c19+m8+a1，c19+m9+a1，c19+m10+a1，c19+m11+a1，c19+m12+a1，c19+m13+a1，c19+m14+a1，c19+m15+a1，c19+m16+a1，c19+m17+a1，c19+m18+a1，c19+m19+a1，c19+m20+a1，c19+m21+a1，c19+m22+a1，c19+m23+a1，c19+m24+a1，c19+m25+a1，c19+m26+a1，c19+m27+a1，c19+m28+a1，c19+m29+a1，c19+m30+a1，c19+m31+a1，c19+m32+a1，c19+m33+a1，c19+m34+a1，c19+m35+a1，c19+m36+a1，c19+m37+a1，c19+m38+a1，c19+m39+a1，c19+m40+a1，c19+m41+a1，c19+m42+a1，c19+m43+a1，c19+m44+a1，c19+m45+a1，c19+m46+a1，c19+m47+a1，c19+m48+a1，c19+m49+a1，c19+m50+a1，c19+m51+a1，c19+m1+a2，c19+m2+a2，c19+m3+a2，c19+m4+a2，c19+m5+a2，c19+m6+a2，c19+m7+a2，c19+m8+a2，c19+m9+a2，c19+m10+a2，c19+m11+a2，c19+m12+a2，c19+m13+a2，c19+m14+a2，c19+m15+a2，c19+m16+a2，c19+m17+a2，c19+m18+a2，c19+m19+a2，c19+m20+a2，c19+m21+a2，c19+m22+a2，c19+m23+a2，c19+m24+a2，c19+m25+a2，c19+m26+a2，c19+m27+a2，c19+m28+a2，c19+m29+a2，c19+m30+a2，c19+m31+a2，c19+m32+a2，c19+m33+a2，c19+m34+a2，c19+m35+a2，c19+m36+a2，c19+m37+a2，c19+m38+a2，c19+m39+a2，c19+m40+a2，c19+m41+a2，c19+m42+a2，c19+m43+a2，c19+m44+a2，c19+m45+a2，c19+m46+a2，c19+m47+a2，c19+m48+a2，c19+m49+a2，c19+m50+a2，c19+m51+a2，c19+m1+a3，c19+m2+a3，c19+m3+a3，c19+m4+a3，c19+m5+a3，c19+m6+a3，c19+m7+a3，c19+m8+a3，c19+m9+a3，c19+m10+a3，c19+m11+a3，c19+m12+a3，c19+m13+a3，c19+m14+a3，c19+m15+a3，c19+m16+a3，c19+m17+a3，c19+m18+a3，c19+m19+a3，c19+m20+a3，c19+m21+a3，c19+m22+a3，c19+m23+a3，c19+m24+a3，c19+m25+a3，c19+m26+a3，c19+m27+a3，c19+m28+a3，c19+m29+a3，c19+m30+a3，c19+m31+a3，c19+m32+a3，c19+m33+a3，c19+m34+a3，c19+m35+a3，c19+m36+a3，c19+m37+a3，c19+m38+a3，c19+m39+a3，c19+m40+a3，c19+m41+a3，c19+m42+a3，c19+m43+a3，c19+m44+a3，c19+m45+a3，c19+m46+a3，c19+m47+a3，c19+m48+a3，c19+m49+a3，c19+m50+a3，c19+m51+a3，c19+m1+a4，c19+m2+a4，c19+m3+a4，c19+m4+a4，c19+m5+a4，c19+m6+a4，c19+m7+a4，c19+m8+a4，c19+m9+a4，c19+m10+a4，c19+m11+a4，c19+m12+a4，c19+m13+a4，c19+m14+a4，c19+m15+a4，c19+m16+a4，c19+m17+a4，c19+m18+a4，c19+m19+a4，c19+m20+a4，c19+m21+a4，c19+m22+a4，c19+m23+a4，c19+m24+a4，c19+m25+a4，c19+m26+a4，c19+m27+a4，c19+m28+a4，c19+m29+a4，c19+m30+a4，c19+m31+a4，c19+m32+a4，c19+m33+a4，c19+m34+a4，c19+m35+a4，c19+m36+a4，c19+m37+a4，c19+m38+a4，c19+m39+a4，c19+m40+a4，c19+m41+a4，c19+m42+a4，c19+m43+a4，c19+m44+a4，c19+m45+a4，c19+m46+a4，c19+m47+a4，c19+m48+a4，c19+m49+a4，c19+m50+a4，c19+m51+a4.
压力
本发明的催化氢化优选在升高的压力下(即最高达约600bar)，优选在氢气气氛下的高压釜中，优选以半间歇氢化方法进行。(额外的)压力增加可通过提供惰性气体(例如氮气或氩气)而引起。本发明的氢化反应优选在约0至约300bar范围内的氢压力下进行，更优选在约5至约200bar范围内的氢压力下进行。氢压力的优选范围还为约0.5至约150bar。
在一个实施方案中，本发明的催化氢化优选在升高的压力下进行(即最高达约200bar)。
本发明的氢压力还可在该方法过程中变化。
如果需要，可以采用适当的分散放热反应的热量的措施。
温度
本发明的催化氢化优选在约-20℃至约200℃的温度范围下，更优选在约0℃至约100℃的温度范围下，最优选约5℃至70℃的温度范围下进行。
溶剂
催化氢化还可以在不含溶剂的情况下进行。但是，在溶剂(稀释剂)的存在下进行本发明的方法通常是有利的。有利地，溶剂的使用量应可使得反应混合物在整个方法过程中保持有效地搅拌。有利地，基于所使用的腈计，使用1至50倍量的溶剂，优选2至40倍量的溶剂且更优选2至30倍量的溶剂。
用于进行本发明的氢化方法的有用的溶剂包括水和在反应条件下为惰性的所有有机溶剂，所用溶剂的类型取决于反应过程的类型，更特别地取决于所用催化剂和/或氢源的类型(引入气态氢或原位产生)。根据本发明，溶剂也理解为意指纯溶剂的混合物。
适于本发明的溶剂为：水；酸类，例如乙酸、乙酸酐；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔戊醇、苄醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、环己醇、二乙二醇、二乙二醇甲基醚、二丙二醇、二丙二醇甲基醚、2-乙氧基乙醇、乙醇胺、乙二醇、丙三醇、己醇、己二醇、异戊醇、异丁醇、2-甲氧基乙醇、1-辛醇、戊醇、丙二醇、四乙二醇、三乙二醇；醚类，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、二甲基二醇醚(dimethylglycol)、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、二噁烷、二氯二乙基醚、石油醚、轻石油(ligroin)和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；酮类，例如丙酮、环己酮、3-戊酮；胺类，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺；叔戊基甲基醚(TAME)；N-甲基吗啉；脂族、脂环族或芳族烃，例如戊烷、己烷、甲基环己烷、庚烷、辛烷、壬烷和可被氟原子和氯原子取代的工业级烃，例如二氯甲烷、氟苯、氯苯或二氯苯，例如含有沸点在例如40℃至250℃范围内的组分的石油溶剂油、异丙基苯、沸程在70℃至190℃内的石油馏分、甲苯、二甲苯、乙苯；酯类，例如乙酸戊酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸2-甲氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丙二醇甲基醚酯；碳酸酯，如碳酸亚丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯；N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的方法中，优选使用醇类或环状醚类作为溶剂。优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。在前述溶剂中，优选甲醇。还优选的是，从待用于氢化反应的合适的溶剂中排除酸，如乙酸和乙酸酐。
可用于氢化步骤(A1)后的另外的方法步骤中的溶剂可独立地选自用于如上文定义的氢化步骤(A1)的溶剂。
可用于步骤(A1)、(A3)和(A5)的溶剂可以相同或不同，且在各种情况下独立地以溶剂混合物(特别是包含水的混合物)或仅由一种组分组成的溶剂的形式使用。
路线B
本发明的另一方面描述一种制备式(I)化合物的方法(B)
其中p和X如上文定义；
q是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基Y彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其中在第一步骤(B1)中
在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下将式(II)的取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物氢化为式(III)的取代的2-乙基氨基吡啶衍生物或其相应的盐，
其中p和X如上文定义；
其中X、p如上文定义；
其中在第二步骤(B2)中，将如在步骤(B1)中定义的式(III)的取代的2-乙基氨基吡啶衍生物和式(IV)的苯甲酰基卤化物反应形成式(I)的化合物，
其中
Hal为氟、氯或溴；
q是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基Y彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
优选地，式(I)的化合物为式(Ia)的化合物——氟吡菌酰胺(N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
任选地，在第三步骤(B3)中，向包含沉淀的式(I)的化合物的反应混合物加入溶剂和酸。
任选地，在第三步骤(B3)中，可以除去反应混合物中的水相。
任选地，在第四步骤(B4)中，将包含式(I)的化合物的有机相与包含水的相分离。
q优选为1或2。
q非常优选为1。
在各个情况下，Y彼此独立地优选为氟、氯、溴、C1-C2烷基或具有1至5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
在各个情况下，Y彼此独立地更优选为氟、氯、甲基、乙基或具有1至5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
在各个情况下，Y彼此独立地特别优选为氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；
在各个情况下，Y非常特别优选为三氟甲基。
在各个情况下，Y非常特别优选为氯。
关于苯基部分被Y取代的位置，苯基部分优选在2位和/或6位上被Y取代。优选地，苯基部分在2位上被Y取代。
式(II)的化合物非常特别优选为3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈，且式(III)的化合物非常特别优选为2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。式(IV)的化合物非常优选为2-三氟甲基-苯甲酰基氯化物。
式(I)的化合物非常优选为如在式(Ia)中定义的氟吡菌酰胺。
式(III)化合物对应的盐优选为硫酸氢盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、甲酸盐或乙酸盐。
关于在步骤(B1)中所用的金属催化剂、催化剂改进剂和酸，参考上文步骤(A1)提供的定义和量。
步骤(B2)优选在碱的存在下进行。
用于步骤(B2)的有用的碱是无机碱和/或有机碱，例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
对于步骤(B2)，特别优选下列碱：Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2。更优选NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选NaOH、KOH。优选地，在步骤(B2)中，加入此处所定义的碱，直至实现将反应溶液的pH值调节至pH 4至14，优选pH 6至13。
对于步骤(B2)，特别优选下列碱：Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2。更优选NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选NaOH、KOH。优选地，在步骤(B2)中，加入此处所定义的碱，直至实现将反应溶液的pH值调节至pH 4至14，优选pH 6至13。
可用于步骤(B1)的氢化反应之后的另外的步骤中、特别是步骤(B3)中的酸，以及用于所述步骤中的酸的量，如上文对方法步骤(A4)所定义。
用于步骤(B1)、(B2)和(B3)中的溶剂以及溶剂的量如上文对方法(A)所定义。
在步骤(B1)中所用的氢压力如上文对方法(A)所定义。
温度
本发明的方法步骤(B1)优选在约-20℃至约250℃的温度范围下进行，更优选在约0℃至约175℃的温度范围下进行，最优选在约0至150℃的温度范围下进行。
本发明的方法步骤(B2)优选在约-20℃至约250℃的温度范围下进行，更优选在约0℃至约175℃的温度范围下进行，最优选在约0至150℃的温度范围下进行。
本发明的方法步骤(B3)优选在约-20℃至约250℃的温度范围下进行，更优选在约0℃至约175℃的温度范围下进行，最优选在约0至150℃的温度范围下进行。
本发明的方法步骤(B4)优选在约-20℃至约250℃的温度范围下进行，更优选在约0℃至约175℃的温度范围下进行，最优选在约0至150℃的温度范围下进行。
实施例
下文示出的实施例进一步说明本发明，而对其没有限制。
关于方法(A)的实施例：
实施例1：使用不同催化剂、不同改进剂和硫酸的氢化反应
向高压釜中装入于溶剂中的[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[Py-CN]、相对[PyCN]的量为0.0001至0.1当量浓度的改进剂和酸的溶液，随后加入催化剂。催化剂、改进剂、酸和溶剂可以从下表1a、1b、1c和1d中选择。
然后，在20℃下，在高于5bar的升高的氢压力下将内容物搅拌4h——在3h后停止吸收氢气并再继续搅拌一小时。通过过滤将反应混合物移出高压釜。在再循环的情况下，在如上所述的相同的条件下重复上述过程。移出的反应混合物通过HPLC进行分析，以量化胺的含量。
表1a催化剂
催化剂由公司(如BASF，Acros，Evonik)市售可得。
表1b改进剂
表1c酸
参见 酸
a1 硫酸
a2 HCl
a3 磷酸
a4 甲磺酸
表1d溶剂
可由表1a、1b、1c和1d选择催化剂、改进剂、酸和溶剂的任意组合——c1m1a1s1至c19m51a4s6。
实施例2：使用不同催化剂、不同改进剂和硫酸的氢化反应
向高压釜中装入于甲醇中的[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[Py-CN]、相对[PyCN]的量为0.0001至0.1当量浓度的如下表2a和2b中所列的改进剂和硫酸的溶液，随后加入如下表2a和2b中所列的催化剂。催化剂是由公司(如BASF，Acros，Evonik)市售可得的催化剂。然后，在20℃下，在高于5bar的升高的氢压力下将内容物搅拌4h——在3h后停止吸收氢气并再继续搅拌一小时。通过过滤将反应混合物移出高压釜。在再循环的情况下，在如上所述的相同条件下重复上述过程。移出的反应混合物通过HPLC进行分析，以量化胺的含量。2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的HPLC收率示于下表2a和2b中。
表2a
对比实施例：
表2b
实施例3：使用钯催化剂、不同改进剂和硫酸的氢化反应
向高压釜中装入于甲醇中的[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[Py-CN]、如下表3所列的改进剂和硫酸的溶液，随后加入Pd(OH)2/C。
然后，在20℃下，在高于5bar的升高的氢压力下将内容物搅拌1-4h——在1-3h后停止吸收氢气并再继续搅拌一小时。通过过滤将反应混合物移出高压釜。移出的反应混合物通过HPLC进行分析，以量化胺的含量。过滤催化剂后，真空蒸发甲醇溶液。将剩余物重新溶解在水中并再次蒸发，以去除残余的甲醇。将混合物降温至10℃，随后加入碱调节pH至7–14。然后，向溶液中加入溶剂(例如甲苯、二甲苯、甲基环己烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚)并将有机相分离。用合适的溶剂对水相进行再次萃取。可将酸(例如盐酸(气态或液态))缓慢地加入该混合物中，任选地随后进行蒸馏步骤。胺盐(例如胺盐酸盐)沉淀出来。然后，如果需要，可向溶液中加入定量的水和有机溶剂。过滤固体，用例如甲苯洗涤并在减压下干燥。
不同改进剂的结果示于下表3a和3b中。
表3a
对比实施例
为了示出本发明的特定组合的效果，进行在实施例3中描述的氢化反应，其中将[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[Py-CN]如下地进行氢化：
a)不添加酸且不添加改进剂(表3b，条目1)，
b)存在酸，不添加改进剂(表3b，条目2)，
c)存在催化剂改进剂，不添加酸(表3b，条目3)，以及
d)根据本发明，存在改进剂和酸，(表3b，条目4)。
结果示于表3b中：
表3b
对比实施例清楚地显示，只有本发明的特定组合(其包含钯催化剂、催化剂改进剂和酸)实现了提高的收率并降低脱氯副产物2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的含量。
实施例4：使用催化剂Pd(OH)2/C、不同溶剂和硫酸的氢化反应
向高压釜中装入[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[Py-CN]溶液、相对[PyC-N]的量为1至5重量％浓度的TBAB或TMAB和如下所列的溶剂，随后加入Pd(OH)2/C。然后，在20℃下，在高于5bar的升高的氢压力下将内容物搅拌4h——在3h后停止吸收氢气并再继续搅拌一小时。通过过滤将反应混合物移出高压釜。移出的反应混合物通过HPLC进行分析，以量化胺的含量。2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的HPLC收率示于下表4中。
表4
溶剂 HPLC-收率[％]
乙酸/水 >70％
乙醇 >60％
甲醇 >70％
四氢呋喃 >40％
实施例5：使用催化剂Pd(OH)2/C或Pd/C，在甲醇和不同酸中的氢化反应
向高压釜中装入于甲醇中的[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[Py-CN]、相对于[PyC-N]的量为1至5重量％浓度的TBAB或TMAB和如下所列的酸的溶液，随后加入Pd(OH)2/C或Pd/C。然后，在20℃下，在高于5bar的升高的氢压力下将内容物搅拌4h——在3h后停止吸收氢气并再继续搅拌一小时。通过过滤将反应混合物移出高压釜。在再循环的情况下，在如上所述的相同条件下重复上述过程。移出的反应混合物通过HPLC进行分析，以量化胺的含量。2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺的HPLC收率示于下表5中。
表5
酸 HPLC-收率[％]
HCl >70％
乙酸 >20％
甲磺酸 >40％
关于方法(B)的实施例:
实施例6
步骤B1根据在实施例1至5中给出的实例进行。
过滤催化剂以后，真空蒸发甲醇溶液。将剩余物重新溶解在水中并再次蒸发，以去除残余甲醇。将溶液冷却。在pH 7–8下加入酰基氯(即2-三氟甲基苯甲酰基氯化物)。苯甲酰基氯化物完全加入后，在加入溶剂(例如甲苯、二甲苯、甲基环己烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水)以前，在20℃下再搅拌悬浮液1h。将混合物加热至超过85℃。然后，将水相分离并向混合物加入酸(例如液态HCl、硫酸、乙酸)，再搅拌15分钟。产物沉淀。在真空干燥之前，将饼状物首先用水洗涤，然后用溶剂洗涤。

Claims (14)

1.一种制备式(III)的取代的2-乙基氨基吡啶衍生物及其相应的盐的方法(A)，
其中p是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基X彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其特征在于
在步骤(A1)中，在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下将式(II)的取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物氢化，
其中p是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基X彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其中，所述催化剂改进剂选自：噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2′-巯基双乙醇、二苯硫醚、苯硫酚、苯硫基甲烷、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S、喹啉、PPh3、Mo(CO)6、氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、NH4VO3、ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2、正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2和BaSO4。
2.权利要求1的方法，
其中在步骤(A1)之后的另一步骤(A2)中，将包含式(III)的2-乙基氨基吡啶衍生物的反应溶液的溶剂除去。
3.权利要求2的方法，
其中在步骤(A1)和(A2)之后的另一步骤(A3)中，将碱加入步骤(A2)的剩余残留物中。
4.权利要求3的方法，
其中在步骤(A1)、(A2)和(A3)之后的另一步骤(A4)中，将有机相与水相分离。
5.权利要求4的方法，
其中在步骤(A1)、(A2)、(A3)和(A4)之后的另一步骤(A5)中，将沉淀的式(III)的产物从包含式(III)的2-乙基氨基吡啶衍生物或其相应的盐的反应悬浮液中分离出。
6.权利要求5的方法，
其中在步骤(A1)、(A2)、(A3)、(A4)和(A5)之后的另一步骤(A6)中，使经分离的式(III)的产物与式(IV)的苯甲酰基卤化物反应形成式(I)的化合物，
其中
Hal为氟、氯或溴；
q是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基Y彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其中p和X如上文定义；
q是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基Y彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
7.权利要求1-6中任一项的方法，
其中p为1或2；
X彼此独立地为氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；且
2-吡啶基部分在3位和/或5位被X取代。
8.权利要求1-6中任一项的方法，
其中式(III)的化合物为2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。
9.一种制备式(I)化合物的方法(B)
其中p和X如在权利要求1中所定义；
q是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基Y彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，
其中在第一步骤(B1)中
在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下将式(II)的取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物氢化为式(III)的取代的2-乙基氨基吡啶衍生物或其相应的盐，
其中p和X如在权利要求1中所定义；
其中X、p如在权利要求1中所定义；
其中在第二步骤(B2)中，使如在步骤(B1)中定义的式(III)的取代的2-乙基氨基吡啶衍生物与式(IV)的苯甲酰基卤化物反应形成式(I)的化合物，
其中
Hal为氟、氯或溴；
q是等于1、2、3或4的整数；
各个取代基Y彼此独立地选为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其中，所述催化剂改进剂选自：噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2′-巯基双乙醇、二苯硫醚、苯硫酚、苯硫基甲烷、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S、喹啉、PPh3、Mo(CO)6、氧化矾(V)、氧化矾(IV)、硫化矾(III)、NH4VO3、ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2、正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2和BaSO4。
10.权利要求9的方法，
其中在第三步骤(B3)中，向包含沉淀的式(I)的化合物的反应混合物中加入溶剂和酸。
11.权利要求10的方法，
其中在第四步骤(B4)中，将包含式(I)的化合物的有机相与水相分离。
12.权利要求11的方法，
其中在第二步骤(B2)中，将碱加入反应混合物中。
13.权利要求9-12中任一项的方法，
其中p为1或2；
q为1；
Y彼此独立地为氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；且
苯基部分在2位和/或6位被Y取代；
X彼此独立地为氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；且
2-吡啶部分在3位和/或5位被X取代。
14.权利要求9-12中任一项的方法，
其中式(I)的化合物为(N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺)。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2665579T3 (es) * 2013-11-15 2018-04-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Hidrogenación catalítica de nitrilos
EP3558944B1 (en) * 2016-12-21 2022-03-09 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Hydrogenation of a substituted 2-methyl cyanopyridyl derivative in the presence of a raney cobalt catalyst
JP7128189B2 (ja) * 2016-12-21 2022-08-30 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ２－ピリジルエチルカルボキサミド誘導体を調製する方法
CN112638875A (zh) 2018-07-26 2021-04-09 拜耳公司 氟吡菌酰胺的结晶形式
CN111170932A (zh) * 2020-01-13 2020-05-19 大连九信精细化工有限公司 一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法
CN112552231B (zh) * 2020-12-11 2022-03-11 南京正荣医药化学有限公司 一种2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1674784A (zh) * 2002-08-12 2005-09-28 拜尔农科股份有限公司 新型2－吡啶基乙基苯甲酰胺衍生物
CN101080390A (zh) * 2004-12-21 2007-11-28 拜尔农科股份有限公司 2－乙基氨基吡啶衍生物的制备方法
CN101765597A (zh) * 2007-04-12 2010-06-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的嘧啶衍生物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07138209A (ja) * 1993-11-12 1995-05-30 Sumitomo Seika Chem Co Ltd 含ハロゲンアミノメチル化合物の製造法
WO1997041846A1 (en) 1996-05-06 1997-11-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
DE10207926A1 (de) * 2002-02-23 2003-09-11 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von primären Aminen durch Hydrierung von Nitrilen
JP4654035B2 (ja) * 2002-11-05 2011-03-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗菌剤
JP5758395B2 (ja) * 2009-10-15 2015-08-05 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 疼痛を治療するためのセピアプテリンレダクターゼ阻害薬
JP5659860B2 (ja) * 2011-02-28 2015-01-28 エヌ・イーケムキャット株式会社 ニトリル化合物水素化用パラジウム含有触媒および該触媒を用いたニトリル化合物の水素化方法
US8829238B2 (en) * 2011-09-22 2014-09-09 Ut-Battelle, Llc Methods for the synthesis of deuterated acrylate salts
GB201309340D0 (en) * 2013-05-23 2013-07-10 Led Lighting Consultants Ltd Improvements relating to power adaptors
ES2665579T3 (es) * 2013-11-15 2018-04-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Hidrogenación catalítica de nitrilos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1674784A (zh) * 2002-08-12 2005-09-28 拜尔农科股份有限公司 新型2－吡啶基乙基苯甲酰胺衍生物
CN101080390A (zh) * 2004-12-21 2007-11-28 拜尔农科股份有限公司 2－乙基氨基吡啶衍生物的制备方法
CN101765597A (zh) * 2007-04-12 2010-06-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂的嘧啶衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Palladium(0)-Catalyzed Coupling of Organozinc Iodine Reagents with Bromopyridines: Synthesis of Selectively Protected Pyridine-Containing Azamacrocycles;Renato T. Skerlj, et al.;《J. Org. Chem.》;20020117;第67卷(第4期);第1407-1410页 *

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