KR102261967B1 - 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1h-피라졸-4-카브알데히드 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 살진균제 제조에서 유용한 중간체인 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드의 신규한 제조 방법에 관련된다.

Description

5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 5-FLUORO-1-METHYL-3-DIFLUOROMETHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBALDEHYDE}
본 발명은 살진균제 제조에서 유용한 중간체인 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (I)의 신규한 제조 방법에 관련된다.
Figure 112015078057917-pct00001
염소를 불소로 교환하는 방법 (halex 방법)이 5-클로로-1,3-디알킬-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드에 대해 특히 알려져 있다 (일례로, WO　2007/031212 및 EP-A　0　776　889 참조).
WO 2011/061205 에는, 1 단계로 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카브알데히드를 불소화제인 KF와 같은 금속 플루오라이드와 반응시켜 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카브알데히드를 수득하고, 제 2 반응으로, 염소화제와 반응시켜 아실클로라이드 유도체를 수득하여, 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드를 제조 가능함을 또한 기재한다.
이제, 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드로부터 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 제조시에 발생하는 불소화가, 용매로서 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중의 테트라부틸암모늄 클로라이드, 브로마이드 또는 히드로겐 설페이트에서 선택되는 상 전이 촉매를 사용함에 의해 놀랍고도 상당하게 촉진 및 개선되는 것을 발견하였다. 이러한 상황에서, 불소화에 필요한 반응 시간 및 불소화 칼륨의 양 모두를 감축할 수 있고, 이는 보다 저렴하고 지속 가능한 방법을 도모한다.
본 발명은 식 (I)의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 제조 방법에 관련되며
Figure 112015078057917-pct00002
이는, 식 (II)의 5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드를
Figure 112015078057917-pct00003
식 (III)의 불소화 칼륨과
Figure 112015078057917-pct00004
용매로서 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중의 테트라부틸암모늄 클로라이드, 브로마이드 또는 히드로겐 설페이트에서 선택되는 상전이 촉매, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 히드로겐 설페이트 존재 하에 반응시킴을 특징으로 한다.
본 발명의 방법은, 하기 반응식으로 예시 가능하다:
Figure 112015078057917-pct00005
상기 식 중, 불소화는, 용매로서 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중의 테트라부틸암모늄 클로라이드, 브로마이드 또는 히드로겐 설페이트에서 선택되는 상 전이 촉매, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 히드로겐 설페이트 존재 하에 불소화 칼륨으로 수행된다.
5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카브알데히드는 공지이거나, 공지의 방법으로 수득 가능하다 (cf. J. Het. Chem. 1990, 27, 243, WO 2006/018725).
식 (II)의 5-클로로-1-알킬-3-디플루오로알킬-1H-피라졸-4-카브알데히드는, WO 2011/061205에 따라 제조 가능하다.
불소화 칼륨은 공지의 합성 화합물이다.
본 발명 방법의 반응온도는 130℃ 내지 160℃, 바람직하게 145℃ 내지 155℃이다.
반응시간은 2 내지 4 시간, 바람직하게 3 시간이다.
본 발명의 방법은, 식 (II)의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 1 몰 당 통상 1 내지 1.5 몰, 바람직하게는 1.1 내지 1.5 몰의 불소화 칼륨을 사용하여 실시된다.
본 발명의 방법은, 식 (II)의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 1 몰 당 통상 1 내지 5몰%의 상전이 촉매를 사용하여 실시된다.
본 방법은, 바람직하게는 유리 장치가 아닌 장치 내에서 수행되는데, 이는, 반응 조건하에서 KF가 유리 장치와 반응하여 부산물 (H2O)을 생성하기 때문이다. 테플론 또는 스텐레스철 장치가 바람직하다.
본 방법은, 대기압 또는 가압 (밀폐 용기 내) 하에 수행 가능하다.
불소화 칼륨은 통상 분무 건조된 것을 사용한다.
제조예
실시예 1: 디메틸아세트아미드 중 촉매 Bu4N+HSO4- 존재하의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (I) 제조
Figure 112015078057917-pct00006
19.4　g (100　mmol) 의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (II) 를 먼저 120 ml 디메틸아세트아미드에 충전하였다. 이후, 6,84　g (120　mmol) 의 분무 건조 불소화 칼륨 및 1 g (3 mol %) 의 Bu4N+HSO4-를 가하고, 150℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 이어서 교반하였다. 반응 혼합물의 GC (기체 크로마토그래피)는, 100% 전환을 나타낸다. 이후, 톨루엔으로 혼합물을 희석하고, 여과후 70℃ 및 1 mbar 진공에서 용매 제거하여, 18,5　g 의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (순도 90 w.w. %)를 수득하였다.
1H NMR (CD3CN): δ= 9.8 (1H s), 6.88 (1H t), 3.7 (3H s) ppm.
19F NMR (CD3CN): δ= -114.75 (2F, t), -124.06 (1F, s) ppm.
실시예 2: 촉매 Bu4N+ HSO4- 없이 실시예 1과 유사하게 반응을 수행하였다.
이들 조건에서, 반응 혼합물의 GC는 3시간 이후 55% 전환, 6시간 이후 65% 전환, 9시간 이후 75% 전환 및 15시간 이후 78% 전환을 나타낸다.
실시예 3 : 디메틸포름아미드 중 촉매 Bu4N+HSO4- 존재하의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (I) 제조
19.4　g (100　mmol) 의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (II-1) 를 먼저 120 ml 디메틸포름아미드에 충전하였다. 이후, 6,84　g (120　mmol) 의 분무 건조 불소화 칼륨 및 1 g (3 mol %) 의 Bu4N+HSO4-를 가하고, 150℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 이어서 교반하였다. 반응 혼합물의 GC (기체 크로마토그래피)는, 100% 전환을 나타낸다. 이후, 톨루엔으로 혼합물을 희석하고, 여과후 70℃ 및 0.5 mbar 진공에서 용매 제거하여, 18,3　g 의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (순도 92 w.w. %)를 수득하였다.
실시예 4: 촉매 Bu4N+HSO4- 없이 실시예 3과 유사하게 반응을 수행하였다.
이들 조건에서, 반응 혼합물의 GC는 3시간 이후 52% 전환, 6시간 이후 73% 전환, 9시간 이후 83% 전환 및 15시간 이후 93% 전환을 나타낸다.
실시예 5: 디메틸포름아미드 중 촉매 Bu4N+HSO4- 존재하의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (I) 제조
19.4　g (100　mmol) 의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (II-1) 를 먼저 120 ml 디메틸포름아미드에 충전하였다. 이후, 6,27　g (110　mmol) 의 분무 건조 불소화 칼륨 및 1 g (3 mol %) 의 Bu4N+HSO4-를 가하고, 150℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 이어서 교반하였다. 반응 혼합물의 GC (기체 크로마토그래피)는, 99% 전환을 나타낸다. 이후, 톨루엔으로 혼합물을 희석하고, 여과후 70℃ 및 1 mbar 진공에서 용매 제거하여, 18,1　g 의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (순도 89 w.w. %)를 수득하였다.
실시예 6 : 촉매 Bu4N+HSO4- 없이 실시예 5과 유사하게 반응을 수행하였다.
이들 조건에서, 반응 혼합물의 GC는 3시간 이후 35% 전환, 6시간 이후 50% 전환, 및 15시간 이후 65% 전환을 나타낸다.
실시예 7 : 디메틸포름아미드 중 촉매 Bu4N+Br- 존재하의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (I) 제조
19.4　g (100　mmol) 의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (II-1) 를 먼저 120 ml 디메틸포름아미드에 충전하였다. 이후, 6,27　g (110　mmol) 의 분무 건조 불소화 칼륨 및 0,96 g (3 mol %) 의 Bu4N+Br-를 가하고, 150℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 이어서 교반하였다. 반응 혼합물의 GC (기체 크로마토그래피)는, 98% 전환을 나타낸다. 이후, 톨루엔으로 혼합물을 희석하고, 여과후 70℃ 및 0.5 mbar 진공에서 용매 제거하여, 17,8　g 의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (순도 89 w.w. %)를 수득하였다.
실시예 8 : 디메틸아세트아미드 중 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (I) 제조
19.4　g (100　mmol) 의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 (II-1) 를 먼저 120 ml 디메틸아세트아미드에 충전하였다. 이후, 8,55　g (150　mmol) 의 분무 건조 불소화 칼륨을 가하고, 150℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 이어서 교반하였다. GC 는 단지 55% 전환을 나타낸다.

Claims (6)

  1. 식 (I)의 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 제조 방법으로서, 하기를 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112018122968023-pct00007

    식 (II)의 5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드를
    Figure 112018122968023-pct00008

    식 (III)의 불소화 칼륨과,
    Figure 112018122968023-pct00009

    용매로서 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중의 테트라부틸암모늄 클로라이드, 브로마이드 또는 히드로겐 설페이트에서 선택되는 상전이 촉매 존재 하에 반응시킴.
  2. 제 1 항에 있어서, 상전이 촉매가 테트라부틸암모늄 히드로겐 설페이트인 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 반응 온도가 130℃ 내지 160℃인 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 반응 시간이 2 내지 4 시간인 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 1 몰당 1 내지 1.5몰의 불소화 칼륨을 사용하는 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드 1 몰당 1 내지 5몰%의 촉매를 사용하는 제조 방법.
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