BR112012027170B1

BR112012027170B1 - Processo para a preparação de cloretos e fluoretos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1h- pirazol-4-carbonila, bem como compostos intermediários dos mesmos

Info

Publication number: BR112012027170B1
Application number: BR112012027170-9A
Authority: BR
Inventors: Pazenok Sergii; Lui Norbert; Gary Stephanie
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2010-04-23
Filing date: 2011-04-18
Publication date: 2018-02-14
Also published as: CN103140477B; EP2560961A1; DK2560961T3; CN103140477A; IL222627A; BR112012027170A2; TW201206890A; MX2012012085A; KR20130052570A; JP5819938B2; JP2013525324A; US20110288305A1; WO2011131615A1; TWI560181B; EP2560961B1; US8431718B2; ES2616005T3; KR101774966B1

Abstract

processo para a preparação de cloreto e fluoretos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1h-pirazol-4-carbonila. a presente invenção se refere a um novo processo paraa preparação de haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1h-pirazol-4-carbonila e dos intermediários que ocorrem neste processo, 5-cloro-1-metil-3-difluorometil-1h-pirazol-4-carboxilato de etila e 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1h-pirazol-4-carboxilato de etila.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CLORETOS E FLUORETOS DE 5-FLUORO-lALQUIL-3-FLUOROALQUIL-1H-PIRAZOL-4-CARBONILA, BEM COMO COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS DOS MESMOS (51) Int.CI.: C07D 231/16 (52) CPC: C07D 231/16 (30) Prioridade Unionista: 23/04/2010 US 61/327,269, 23/04/2010 EP 10160885.9 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): SERGII PAZENOK; NORBERT LUI; STEPHANIE GARY

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CLORETOS E FLUORETOS DE 5-FLUORO-1-ALQUIL-3-FLUOROALQUIL-1H-PIRAZOL-4CARBONILA, BEM COMO COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS DOS MESMOS .

[001] A presente invenção se refere a um processo para a preparação dos haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila e dos intermediários que ocorrem neste processo, 5-cloro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila e 5-fluoro-1-metil-3difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila.

[002] Os haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila são intermediários importantes na síntese de agentes de proteção de plantas (conforme, por exemplo, o pedido de patente européia não publicado até agora 09356038 e WO 2007/087906).

[003] Os cloretos de pirazolcarbonila são usualmente preparados, como acima descrito no documento WO 1992/012970, pela reação de ácidos carboxílicos com um agente de cloração. A base de uma das vantagens da presente invenção é que os ácidos carboxílicos subjacentes são facilmente acessíveis e são, portanto, disponíveis a uma escala industrial. Esta condição não é prevista na preparação de cloretos de pirazolcarbonila substituídos, desde que os ácidos carboxílicos substituídos correspondentes não sejam facilmente acessíveis. Um outro processo, que é descrito no pedido de patente européia 09176426 não publicado, resulta nos cloretos de ácido partindo de pirazolilcarbaldeídos através de uma síntese em etapas múltiplas.

[004] Os processos para a troca de cloro por flúor (processos de Halex) são conhecidos, particularmente para cloretos de 5-cloro-1,3-dialquil-1H-pirazol-4-carbonila (conforme, por exemplo, WO 2007/031212 e EP-A 0 776 889). Neste contexto, o cloreto de ácido é convertido ao fluoreto de ácido e, além disso, a fluoração é desta forma acelerada. Contudo, se o grupo de ativação for o aldeído (CHO) ao invés de um cloreto de ácido (COCl) ou o fluoreto de ácido (COF), a reação com fluoreto de potássio fornece somente rendimentos muito baixos. Por exemplo, o 5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído é obtido somente em um rendimento de 24% pela reação com 1,3-dimetil-5-cloropirazol-4-carbaldeído com fluoreto de potássio (EP-A 1 364 946). Uma possível causa do rendimento pobre é também a baixa estabilidade térmica dos pirazolaldeídos (conforme EP-A 1364946).

[005] É de acordo com o objeto da presente invenção disponibilizar uma via de preparação para os haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila que não exiba as desvantagens descritas no estado da técnica.

[006] O objeto de acordo com a presente invenção pode agora ser alcançado pelo processo de preparação de haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila de fórmula (I)

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(I) no qual R¹ é Ci-C6-alquila, R²é fluoraquila Ci-C5 e X é flúor ou cloro, compreendendo as etapas (1) cloração dos 1-alquil-3-fluoroalquil-1 H-pirazol-4- carboxilatos de alquila de fórmula (II)

agente de cloração

Rí

OR₃ ^Cl (III) no qual R¹ e R² têm os significados acima fornecidos e R³ é um grupo alquila C1-12 linear ou ramificado, na presença de um agente de cloração para se obter 5-cloro-1alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila de fórmula (III), no qual R¹, R²e R³têm os significados dados acima;

(2a-i) fluoração dos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila de fórmula (III) na presença de um agente de fluoração de fórmula (IV), no qual M⁺ é Li⁺, Na⁺, K⁺, Cs ou Alk4N⁺e Alk é um grupo alquila C1-C4, para se obter 5-fluoro-1-alquil-3fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila de fórmula (V) e (2a-ii) hidrólise dos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila de fórmula (V) para se obter os ácidos 5-fluoro-1alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4carboxílicos de fórmula (Via) e (2a-iii) subsequente halogenação para se obter os haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil1H-pirazol-4-carbonila de fórmula (I), no qual X é flúor ou cloro;

ou (2b-i) Hidrólise dos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (III) para se obter ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos de fórmula (VIb), (2b-ii) Halogenação subsequente para gerar os haletos de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1Hpirazol-4-carbonila da fórmula (VII) e

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(2b-iii) fluoração dos haletos de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (VII) na presença de um agente de fluorização da fórmula (IV), no qual M⁺ é Li+, Na+, K+, Cs⁺ ou Alk4N⁺ e Alk é alquila C1-C4, gerando os fluoretos de 5-fluoro-1alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila de fórmula (I), no qual X é flúor.

[007] Não pode ser previsto quando a fluoração de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1Hpirazol-4-carboxilatos de alquila com fluoretos metálicos pode ser bem sucedida. Por conseguinte, deve ser considerado como surpreendente que a fluoração do 5-cloro-1-alquil-3fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos com fluoretos metálicos resulta, seletivamente e com rendimento elevado, nos novos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila.

[008] O processo de acordo com a presente invenção pode ser representado pelo esquema a seguir (I):

Fluoração Estágio (2a-i)

N

OR.

CO

Hidrólise Estágio (2a-ii)

^N/ t,

N

R (\Ίι)

Halogenação Estágio [2a-iii>

Cloração Estágio (1) ⁿ-._nJ, ^R TO

Hidrólise Estágio (2b-i)

^N, í\

N

0H

- Halogenação Estágio [2b-ii)

X * Fluoração

Estágio ¢2ti-iii)

^N/ I.

N [VII) (VI b>

Esquema I [009] Os 1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila utilizados como materiais de partida na realização do processo de acordo com a invenção são definidos genericamente pela fórmula (II). Os radicais R¹ e R³ são, nesta fórmula (II), preferencialmente

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4/10 metila, etila, n-propila, isopropila, butila ou pentila, especialmente de preferência metila, etila ou n-propila. O radical R² é fluoroaquil C1-C5, que é substituído por pelo menos um átomo de flúor até a perfluoração. Se a fluoroalquila não é perfluorada, átomos de halogênio adicionais, tais como cloro e bromo, preferencialmente cloro, podem ser substituintes adicionais. R² é de preferência CF2H, CF3, CF2Q, CCbF, C2F5 ou C3F7, com especial preferência CF2H e CF3. Muito especialmente de preferência, 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (II1) é usado como material de partida. O grupo X é um átomo de halogênio escolhido de entre flúor e cloro.

[010] Se a preparação dos haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4carbonila de fórmula (I) é realizada a partir dos ácidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1Hpirazol-4-carboxílicos de fórmula (VIa), o estágio de halogenação final (2a-iii) pode resultar quer no correspondente cloreto (X = Cl) ou no fluoreto (X = F), dependendo da escolha do reagente de halogenação.

[011] Na preparação alternativa de acordo com a invenção dos haletos de 5-fluoro-1alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila de fórmula (I) por fluoração dos haletos de 5-cloro1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila de fórmula (VII) na presença de um agente de fluoração da fórmula (IV), apenas fluoretos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4carbonila da fórmula (I) com X = F são obtidos. No entanto, estes podem ser subsequentemente convertidos aos cloretos correspondentes (X = Cl) por reações adequadas de troca de halogênio, por exemplo, com SiCU.

[012] Os 1-alquil-3-polifluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (II) são bem conhecidos ou podem ser preparados de acordo com processos bem conhecidos (WO 2005/23690, WO 2008/022777).

Estágio 1: Cloração [013] A cloração dos 1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila de fórmula (II) para se obter 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila de fórmula (III) é realizada de acordo com a invenção na presença de um agente de cloração. Os agentes de cloração adequados, sem que nenhuma reivindicação seja exaustiva, são, por exemplo, Cl2, SO2O2, SOCb, N-clorosuccinimida ou uma mistura destes. Preferencialmente, é feito o uso, como agente de cloração, do Cl2, SO2Cl2, ou uma mistura destes. O SO2Cl2 é particularmente preferido. 1-Alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (II) e o agente de cloração são utilizados na razão molar de 1:10 a 1:1, preferencialmente de 1:5 a 1:2.

[014] A cloração é geralmente realizada a temperatura de -10 a 150°C, preferencialmente de 20 a 100°C, e pode ser realizada a pressão padrão ou sob pressão excedente.

[015] Se a cloração for realizada na fase gasosa, esta pode ser opcionalmente

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5/10 realizada na presença de gás inerte diluente, tal como, por exemplo, nitrogênio, dióxido de carbono ou gases nobres.

[016] A cloração pode ser realizada pura ou na presença de um diluente que é inerte sob as condições reacionais prevalecentes. Pode ser feito uso, como diluentes, por exemplo, do mono ou policlorados alifáticos ou aromáticos ou suas misturas. Exemplos de diluentes adequados são clorobenzenos, diclorobenzenos, triclorobenzenos, clorotoluenos, clorobenzotrifluoretos, cloretos de metileno, diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Os diluentes preferidos são clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, 1,4-diclorobenzeno, 1,2,3-triclorobenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, 4-cloro-triclorotrifluorometilbenzeno, 1,3,5-triclorobenzeno, 2-clorotolueno, 3-clorotolueno, 4-clorotolueno ou uma mistura destes. A utilização é particularmente de preferência feita ao clorobenzeno. Estágio (2a-iii) e (2b-ii): Formação do haleto ácido [017] A conversão dos ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos da fórmula (VIb) a cloretos de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (VII) ou ácidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos da fórmula (VIa) a cloretos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (I), no qual X = Cl, é realizada de acordo com a invenção, na presença de um agente de cloração. Os agentes de cloração adequados, sem que nenhuma reivindicação seja exaustiva, são, por exemplo, SOCl2, COCl2, difosgênio, trifosgênio, POCh, ClCO-COCl ou uma mistura destes. Preferencialmente, é feito o uso, como agente de cloração, do SOCh, COCh, ou uma mistura destes. SOCh e COCh são particularmente preferidos. Os ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil1H-pirazol-4-carboxílicos de fórmula (VIb) ou os ácidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol4-carboxílicos de fórmula (VIa) e o agente de cloração são usados em uma razão molar de 1:5 a 1:1, de preferência de 1:2 a 1:1,05.

[018] A cloração pode ser realizada pura ou na presença de um diluente que é inerte sob as condições reacionais prevalecentes. Pode ser feito uso, como diluentes, por exemplo, de mono ou policlorados alifáticos ou aromáticos ou suas misturas. Exemplos de diluentes adequados são clorobenzenos, diclorobenzenos, triclorobenzenos, clorotoluenos, clorobenzotrifluoretos, cloretos de metileno, diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Os diluentes preferidos são clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, 1,4-diclorobenzeno, 1,2,3-triclorobenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, 4-cloro-triclorotrifluorometilbenzeno, 1,3,5-triclorobenzeno, 2-clorotolueno, 3-clorotolueno, 4-clorotolueno ou uma mistura destes. A utilização é particularmente de preferência feita ao clorobenzeno.

[019] A conversão dos ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos da fórmula (VIb) a fluoretos de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (VII) ou ácidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos da fórmula (VIa) a fluoretos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (I), no qual X = F,

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6/10 é realizada de acordo com a invenção, na presença de um agente de fluoração. Os agentes de fluoração adequados, sem qualquer pretensão de ser exaustiva, são, por exemplo, SF4, DAST, Deoxofluor, TFEDMA (HCF2-CF2NMe2) ou difluorofosgênio. O uso é preferencialmente feito, como agente de fluoração, do DAST ou TFEDMA (HCF2CF2NMe2). TFEDMA é particularmente preferido. Os ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos da fórmula (VIb) ou os ácidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos da fórmula (VIa) e os agentes de fluoração são usados em uma razão molar de 1:2 a 1:1, de preferência de 1:2 a 1:1,5.

[020] A fluoração pode ser realizada pura ou na presença de um diluente que é inerte sob as condições reacionais prevalecentes. Pode ser feito uso, como diluentes, por exemplo, de hidrocarbonetos mono ou policlorados alifáticos ou aromáticos ou suas misturas. Exemplos de diluentes adequados são clorobenzenos, diclorobenzenos, triclorobenzenos, clorotoluenos, clorobenzotrifluoretos, cloretos de metileno, diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Preferivelmente os diluentes são clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3diclorobenzeno, dicloroetano, diclorometano ou uma mistura destes. A utilização é particularmente de preferência feita ao clorobenzeno e diclorometano.

Estágio (2a-i) ou (2b-iii): Fluoração [021] A fluoração dos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4- carboxilatos de alquila da fórmula (III) para se obter 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (V) de acordo com o estágio (2a-i), é realizada de acordo com a invenção na presença de um agente de fluoração da fórmula (IV).

[022] Em uma concretização alternativa do processo de acordo com a invenção, que é representado no Esquema 1 acima como estágio (2b-iii), os haletos de 5-cloro-1-alquil-3fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (VII) é finalmente reagido na presença de um agente de fluoração da fórmula (IV) para se obter os haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (I).

M+ F- (IV) [023] Na fórmula (IV), M+ é um cátion de metal alcalino ou um cátion de amônia, preferencialmente Li+, Na+, K+, Cs+, Alk4N+ ou uma mistura destes, Alk sendo uma alquila C1C4. A utilização é feita especialmente de preferência, como agentes de fluoração, do fluoreto de sódio e fluoreto de potássio ou uma mistura destes.

[024] O fluoreto de sódio e fluoreto de potássio são produtos químicos bem conhecidos para a síntese e estão comercialmente disponíveis.

[025] A temperatura de reação pode variar dentro de uma faixa relativamente ampla na realização do estágio de fluoração de acordo com a presente invenção. Geralmente, a operação é realizada em temperaturas entre 120°C a 200°C, de preferencial em temperaturas entre 110°C a 180°C.

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7/10 [026] O tempo de reação pode, dependendo da reatividade dos materiais de partida, ser de até 10 horas, sendo possível que a reação termine ainda mais cedo com conversão completa. Tempos de reação de 3 a 5 horas são preferidos.

[027] O uso é geralmente feito, durante a realização do processo de acordo com a invenção, de entre 0.8 e 1.8 mol, preferencialmente entre 1 e 1.5 mol, do agente de fluoração da fórmula (IV) por átomo de cloro trocado nos haletos de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1Hpirazol-4-carbonila da fórmula (VII).

[028] A reação pode ser realizada pura ou na presença de um solvente. Solventes adequados são sulfolano, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF), N-metilpirolidona (NMP), 1,3-dimetilimidazolinona, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tricloroetano, cetonas tais como a acetona, butanona, metil isobutil cetona ou ciclohexanona, nitrilas, tais como a acetonitrila, propionitirila, n-butironitrila ou isobutilronitrila, ou hexametilfosforamida. Utilização é especialmente de preferência feita do sulfolano, DMSO, dimetilacetamida, DMF ou NMP.

[029] A fluoração pode ser realizada pela adição de um catalisador de transferência de fases.

[030] Compostos de amônia quaternária ou sais de fosfônio ou amidofosfônio são preferencialmente adequados como catalisadores de transferência de fases na realização do processo de acordo com a presente invenção. Deve ser feita menção, por exemplo, aos compostos tais como o cloreto ou brometo de tetrametilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, cloreto de trimetilbenzilamônio, brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilfosfônio, brometo de tetrabutilfosfônio, cloreto de tetrafenilfosfônio, brometo de tetrafenilfosfônio, cloreto ou brometo de tetraqui(dimetilamino) fosfônio, cloreto ou brometo de tetraquis (dietilamino) fosfônio, cloreto ou brometo de tris (dietilamino) (dimetilamino)-fosfônio, cloreto ou brometo de tris (dimetilamino) (di-hexilamino) fosfônio, cloreto ou brometo de tris (dietilamino) (dihexilamino) fosfônio, sais de hexalquilguanidina ou poliéteres de polietileno glicol dimetil éteres, com comprimentos de cadeia r, de 6 a 17 e uma massa molar média de 500 g / mol.

[031] Em uma concretização alternativa do processo de acordo com a invenção representado no Esquema I acima como estágio (2b-iii), os haletos de 5-cloro-1-alquil-3fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (VII) são finalmente reagidos na presença de um agente de fluoração da fórmula (IV) para se obter os haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (I). Neste caso, o estágio de halogenação (2b-ii) é preferencialmente uma cloração (X=Cl) e os cloretos de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1Hpirazol-4-carbonila da fórmula (VII) obtido a partir desta é convertido na presença de um agente de fluoração de fórmula (IV), aos fluoretos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol4-carbonila da fórmula (I) com X = F.

[032] Ambos os 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da

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8/10 fórmula (V) e os ácidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos da fórmula (V) são intermediários importantes na síntese de agentes de proteção de plantas (conforme, por exemplo, o pedido de Patente européia N°. 09356038.7 e WO 2007/087906).

Estágio (2b-i) e (2a-ii): Hidrólise [033] A hidrólise dos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (III) ou 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos da fórmula (V) e a preparação dos ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos da fórmula (VIb) ou ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H -pirazol-4-carboxílicos da fórmula (VI-A) e a subsequente cloração para se obter os cloretos de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4carbonila da fórmula (VII), em que X = Cl, ou para se obter os cloretos de 5-fluoro-1-alquil-3fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (I) são realizadas tal como descrito no documento WO 2005/123690.

[034] Em uma concretização preferida da presente invenção, os estágios descritos acima podem ser realizados sem isolamento intercalar dos intermediários produzidos.

[035] Um objeto adicional da presente invenção são os intermediários 5-cloro-1-metil3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (III-1) e 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1Hpirazol -4-carboxilato de etila (V-1) produzidos no processo, que são passados através da reação do 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila de acordo com o processo de acordo com a invenção.

[036] A preparação de acordo com a invenção, dos fluoretos de 5-fluoro-1,3-dialquil1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (I) é descrita nos exemplos seguintes, nos quais a descrição acima é adicionalmente ilustrada. Entretanto, os exemplos não devem ser interpretados de uma maneira limitativa.

Exemplos de preparação

Exemplol: 5-cloro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (III-1) ,F

O

OEt

Cl (III-1)

H3C [037] 20,25 g (100 mmol) de 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila e ml de SO2O2 são colocados sob atmosfera de argônio e a mistura é aquecida até 60°C e agitada nesta temperatura durante 8 horas. Após diluir a mistura com acetato de etila, lavar com água e remover o solvente a vácuo, 21 g do produto é obtido com uma pureza de 94% determinada por HPLC. M.p 37-39°C.

¹H NMR (CDCls) δ = 7.1 (1H, t), 4.3 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.4 (t, 3H) ppm.

¹⁹F NMR (CD3CN): δ = -114.9 (2F, t) ppm.

Exemplo 2: 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila

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(V-1) [038] 9,63 g (166 mmol) de fluoreto de potássio seco por pulverização, 23,8 g (de

100 mmol) de 5-cloro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (II 1) e 150 ml de sulfolano são aquecidos a 190° C com agitação rápida. A reação é completada após 8 horas (acompanhamento de GC) A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente, água é adicionada a um volume total de 500 ml e a mistura de reação é lavada com 2 x 150 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. 20 g do produto com pureza de 93% é obtido. 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila na forma de um sólido marrom, que é reagido posteriormente sem purificação adicional.

Exemplo 3: cloreto de 5-fluoro-1-metil-3-diflúormetil-1H-pirazol-4-carbonila (I-1) ,F

F

O

Cl (I-1)

H3C [039] Uma solução de 22,3 g (100 mmol) do 5-fluoro-1metil-3-difluorometil-1H-pirazol4-carboxilato de etila em 100 ml de tolueno e 50 ml de 10% NaOH é agitada durante 3 horas. A fase aquosa é separada e o pH é ajustado a 5 com HCl. Após extrair o produto com clorobenzeno e a secagem zeotrópica da fase orgânica, 23,8 g (200 mmol) de SOCI2 são adicionados à solução e a mistura é aquecida a 80 °C durante 2 horas. Após a evaporação da mistura de reação, 20.1 g do produto são obtidas como um óleo com pureza (GC) DE 98%.

¹H NMR (CD3CN): δ = 6.88 (1H, t), 3.7 (3H, s ) ppm.

Exemplo 4: fluoreto de 5-fluoro-1-metil-3-diflurometil-1H-pirazol-4-carbonila

(I-2) [040] 14,2 g (250 mmol) do fluoreto de potássio seco por pulverização, 22,8 g (100 mmol) de cloreto de 5-cloro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carbonila e 40 ml de sulfolano são aquecidos a 155 °C com agitação rápida. A reação é completada após 8 horas (acompanhamento de GC) Pela destilação direta a partir da mistura de reação via coluno sob

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10/10 vácuo (1 mbar) a 100°C, 28g do produto, que permanece contendo aproximadamente são obtidos 20-30% de sulfolano. Uma segunda destilação via uma coluna de Vigreux fornece: 15,68 g do produto (80% de rendimento) na forma de um óleo.

GC/MS. m/z 196.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de haletos de 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol4-carbonila da fórmula (I) o

(I) em que R¹ ser alquila C1-C6, R² ser fluoroaquil C1-C5 e X ser flúor ou cloro, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de (1) cloração de 1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (II) agente de cloração

Yi

7 (II) ./

OR, (NI)

R ' ' R' no qual R¹ e R² têm os significados dados acima e R³ é um grupo alquila C1-12 linear ou ramificado, na presença de um agente de cloração em que o agente de cloração é selecionado a partir do grupo que consiste em Cb, SO2CI2, SOCI2, N-clorosuccinimida ou uma mistura destes, para se obter os 5-cloro-1alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (III), no qual R¹, R² e R³ têm os significados dados acima;

(2a-i) fluoração dos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila de fórmula (III) na presença de um agente de fluoração de fórmula (IV), no qual M⁺ é Li⁺, Na⁺, K⁺, Cs⁺ ou Alk4N⁺ e Alk é um grupo alquila C1-C4, para se obter 5fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (V) e (2a-ii) hidrólise dos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila de fórmula (V) para se obter ácidos 5-fluoro-1alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4carboxílicos da fórmula (Via) e (2a-iii) subsequente halogenação para se obter haletos de 5-fluoro-1-alquil-3fluoroalquil-1 H-pirazol-carbonila da fórmula (I), no qual X é flúor ou cloro;

FR ? ° -- ____- -- 'Ú ;r. H f“ hidrólise

Cl

OH) (IV) (Via)

OU

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2/3 (2b-i) hidrólise dos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquila da fórmula (III) para se obter ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4carboxílicos da fórmula (VI), (2b-ii) halogenação subsequente de ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4carboxílicos da fórmula (Vlb) para se obter haletos de 5-cloro-1-alquil-3fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (VII) e (2b-iii) fluoração de haletos de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (VII) na presença de um agente de fluoração da fórmula (IV), no qual M⁺ é Li⁺, Na⁺, K⁺, Cs⁺ ou Alk4N⁺ e Alk é uma alquila C1-C4, para se obter fluoretos de 5-fluoro-1fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbonila da fórmula (I), no qual X é flúor.

(VH) (IV) (|)

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da etapa de fluoração (2a) ou (2b-ii) ser realizada na presença de um catalisador de transferência de fases.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato do catalisador de transferência de fases ser escolhido a partir de um amônio quaternário ou compostos de fosfônio ou sais de amidofosfônio.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato do catalisador de transferência de fases ser escolhido dentre cloreto ou brometo de tetrametilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, cloreto de trimetilbenzilamônio, brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilfosfônio, brometo de tetrabutilfosfônio, cloreto de tetrafenilfosfônio, brometo de tetrafenilfosfônio, cloreto ou brometo de tetraquis(dimetilamino)fosfônio, cloreto ou brometo de tetraquis (dietilamino)fosfônio, cloreto ou brometo de tris(dietilamino)(dimetilamino)-fosfônio, cloreto ou brometo de tris(dimetilamino)(di-hexilamino)fosfônio, cloreto ou brometo de tris(dietilamino)(dihexilamino)fosfônio, sais de hexalquilguanidínio ou poli etileno glicol dimetil éter com comprimentos de cadeia r de 6 a 17 e uma massa molar média de 500 g / mol.

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5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato do 5-cloro-1-alquil-3-fluoralquil-1-H-pirazol-4-carboxilato de alquila da fórmula (III) ser o 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila.
6. Composto de fórmula (III) obtido como intermediário no processo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato do R¹ ser metila, R² ser difluorometila e R³ ser etila.
7. Composto de fórmula (V) obtido como intermediário no processo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato do R¹ ser metila, R² ser difluorometila e R³ ser etila.

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