ES2616005T3 - Procedimiento para la preparación de cloruros y fluoruros de ácido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílico - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de haluros de ácido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílico de la fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa alquilo C1-C6, R2 representa fluoroalquilo C1-C5 y X representa flúor o cloro, que comprende las etapas (1) cloración de 1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la fórmula (II)**Fórmula** en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y R3 es un grupo alquilo C1-12 lineal o ramificado, en presencia de un agente de cloración para dar 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4- carboxilatos de alquilo de la fórmula (III), en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente; (2a-i) fluoración de los 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la fórmula (III) en presencia de un agente de fluoración de la fórmula (IV), en la que M+ representa Li+, Na+, K+, Cs+ o Alk4N+ y Alk representa alquilo C1-C4, para dar 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la fórmula (V) y (2a-ii) hidrólisis de los 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la fórmula (V) para dar ácidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos de la fórmula (VIa) y (2a-iii) halogenación posterior para dar haluros de ácido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílico de la fórmula (I), en la que X representa flúor o cloro;**Fórmula** o (2b-i) hidrólisis de los 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la fórmula (III) para dar ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos de la fórmula (VI), (2b-ii) posterior halogenación de los ácidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílicos de la fórmula (VIb) para dar haluros de ácido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílico de la fórmula (VII) y**Fórmula** 2b-iii) fluoración de los haluros de ácido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílico de la fórmula (VII) en presencia de un agente de fluoración de la fórmula (IV), en la que M+ representa Li+, Na+, K+, Cs+ o Alk4N+ y Alk representa alquilo C1-C4, para dar los fluoruros de ácido 5-fluoro-1-alquil-3- fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxílico de la fórmula (I), en la que X representa flúor.**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de cloruros y fluoruros de acido 5-fluoro-1 -alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4- carboxflico
La presente invencion se refiere a un procedimiento novedoso para la preparacion de haluros de acido 5-fluoro-1- alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxnico y los intermedios que se producen en este procedimiento, 5-cloro-1- metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo y 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Los haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico son intermedios importantes en la smtesis de agentes fitosanitarios (veanse, por ejemplo, la solicitud de patente europea aun sin publicar EP-A 2251331 y el documento WO 2007/087906).
Los cloruros de acido pirazolcarboxflico se preparan normalmente como ya se describe en el documento WO 1992/012970, por reaccion de acidos carboxflicos con un agente de cloracion. La base de una ventaja de este procedimiento es que los acidos carboxflicos subyacentes son facilmente accesibles y en consecuencia estan disponibles a escala industrial. Esta condicion no se proporciona en la preparacion de cloruros de acido pirazolcarboxflico sustituidos, ya que los correspondientes acidos carboxflicos sustituidos no son facilmente accesibles. Otro procedimiento, que se describe en la solicitud de patente europea aun sin publicar 09176426 da como resultado los cloruros de acido partiendo de pirazolilcarbaldetudos por medio de una smtesis multietapa.
Los procedimientos para el intercambio de cloro por fluor (procedimientos de Halex) son conocidos, en particular para cloruros de acido 5-cloro-1,3-dialquil-1H-pirazol-4-carboxflico (veanse, por ejemplo los documentos WO 2007/031212 y EP-A 0 776 889). A este respecto, el cloruro de acido se convierte en el fluoruro de acido, ademas, la fluoracion se acelera de este modo. Sin embargo, si el grupo de activacion es el aldetudo (CHO) en lugar del cloruro de acido (COCl) o el fluoruro de acido (COF), la reaccion con fluoruro de potasio solo da rendimientos muy bajos. Por ejemplo, el 5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldel'ndo se obtiene solo en un rendimiento del 24 % por reaccion de 1,3-dimetil-5-cloropirazol-4-carbaldel'ndo con fluoruro de potasio (documento EPA 0 776 889). Una posible causa del pobre rendimiento tambien es la baja estabilidad termica de los pirazolaldetudos (vease el documento EP-A 1 364 946).
En consecuencia, el objetivo de la presente invencion es hacer disponible una ruta para la preparacion de haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico que no presente las desventajas descritas en el estado de la tecnica.
El objetivo de acuerdo con la invencion se ha logrado ahora por un procedimiento para la preparacion de haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (I)
(I),
en la que R1 representa alquilo C1-C6, R2 representa fluoroalquilo C1-C5 y X representa fluor o cloro,
que comprende las etapas
(1) cloracion de 1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (II)
en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y R3 es un grupo alquilo C1-12 lineal o ramificado, en presencia de un agente de cloracion para dar 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4- carboxilatos de alquilo de la formula (III), en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente;
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(2a-i) fluoracion de los 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (III) en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV), en la que M+ representa Li+, Na+, K+, Cs+ o Alk4N+ y Alk representa alquilo C1-C4, para dar 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (V) y
(2a-ii) hidrolisis de los 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (V) para dar acidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIa) y
(2a-iii) halogenacion posterior para dar haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbox^lico de la formula (I), en la que X representa fluor o cloro;
o
(2b-i) hidrolisis de los 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (III) para dar acidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIb) y
(2b-ii) halogenacion posterior para dar haluros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII) y
(2b-iii) fluoracion de los haluros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII) en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV), en la que M+ representa Li+, Na+, K+, Cs+ o Alk4N+ y Alk representa alquilo C1-C4, para dar los fluoruros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H- pirazol-4-carboxflico de la formula (I), en la que X representa fluor.
M+ F
Cl
R1
(VII) (IV)
X
/ F
R1
(I)
No se podfa predecir si la fluoracion de 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo con fluoruros metalicos sena exitosa. En consecuencia, se debe considerar como sorprendente que la fluoracion de 5- cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos con fluoruros metalicos da como resultado, de forma selectiva y en un rendimiento alto, los 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo novedosos.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se puede ilustrar por el siguiente esquema (I):
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Los 1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo usados como materiales de partida en la realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion se definen, en general, por la formula (II). Los radicales R1 y R3 representan en esta formula (II) preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo o pentilo, de forma particularmente preferente metilo, etilo o n-propilo. El radical R2 resto fluoroalquilo C1-C5, que esta sustituido con al menos un atomo de fluor hasta la perfluoracion. Si el fluoroalquilo no esta perfluorado, pueden estar presentes atomos de halogeno adicionales, tales como cloro y bromo, preferentemente cloro, como sustituyentes adicionales. R2 representa preferentemente CF2H, CF3, CF2Cl, CC^F, C2F5 o C3F7, de forma particularmente preferente CF2H y CF3. De forma muy particularmente preferente, se usa como material de partida 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4- carboxilato de etilo (II-1). El grupo X es un atomo de halogeno elegido entre fluor y cloro.
Si la preparacion de los haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (I) se lleva a cabo comenzando a partir de los acidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIa), la etapa de halogenacion final (2a-iii) puede dar como resultado el correspondiente cloruro (X = Cl) o bien el fluoruro (X = F), dependiendo de la eleccion del reactivo de halogenacion.
En la preparacion alternativa de acuerdo con la invencion de los haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H- pirazol-4-carboxflico de la formula (I) por fluoracion de los haluros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol- 4-carboxflico de la formula (VII) en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV), solo se obtienen fluoruros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (I) con X = F. Sin embargo, estos se pueden convertir posteriormente en los correspondientes cloruros (X = Cl) por reacciones de intercambio de halogeno adecuadas, por ejemplo, con SiCU.
Los 1-alquil-3-polifluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (II) son bien conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos (documentos WO 2005/23690, WO 2008/022777).
Etapa 1: Cloracion
La cloracion de 1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (II) para dar 5-cloro-1-alquil- 3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (III) se lleva a cabo de acuerdo con la invencion en presencia de un agente de cloracion. Son agentes de cloracion adecuados, sin pretender ser exhaustivos, por ejemplo, Cl2, SO2Cl2, SOCl2, N-clorosuccinimida o una mezcla de los mismos. Se hace uso preferentemente, como agente de cloracion, de Cl2, SO2Cl2 o una mezcla de los mismos. El SO2Ch es particularmente preferido. Los 1- alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de la formula (II) y el agente de cloracion se usan en una proporcion molar de 1:10 a 1:1, preferentemente de 1:5 a 1:2.
La cloracion normalmente se lleva a cabo temperaturas de -10 a 150 °C, preferentemente de 20 a 100 °C, y se puede llevar a cabo a presion estandar o bajo un exceso de presion.
Si la cloracion se lleva a cabo en la fase gas, se puede llevar a cabo dado el caso en presencia de un gas diluyente inerte, tal como, por ejemplo, nitrogeno, dioxido de carbono o gases nobles.
La cloracion se puede llevar a cabo sola o en presencia de un diluyente que sea inerte bajo las condiciones de
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reaccion prevalecientes. Se puede hacer uso, como diluyentes, por ejemplo, de hidrocarburos aromaticos o alifaticos mono- o policlorados o mezclas de los mismos. Ejemplos de diluyentes adecuados son clorobenceno, diclorobencenos, triclorobenceno, clorotoluenos, clorobenzotrifluoruros, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono. Los diluyentes preferidos son clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, 1,3-diclorobenceno, 1,4- diclorobenceno, 1,2,3-triclorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno, 4-cloro-trifluorometilbenceno, 1,3,5-triclorobenceno, 2- clorotolueno, 3-clorotolueno, 4-clorotolueno o una mezcla de los mismos. Se hace uso de forma particularmente preferente de clorobenceno.
Etapas (2a-iii) y (2b-ii): Formacion del haluro de acido
La conversion de acidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbox^licos de la formula (VIb) en los cloruros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquiMH-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII) o acidos 5-fluoro-1 -alquil-3- fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (Via) en los cloruros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H- pirazol-4-carboxflico de la formula (I), en la que X = Cl, se lleva a cabo de acuerdo con la invencion en presencia de un agente de cloracion. Los agentes de cloracion adecuados, sin pretender ser exhaustivos, son, por ejemplo, SOCl2, COCl2, difosgeno, trifosgeno, POCl3, ClCO-COCl o una mezcla de los mismos. Se hace uso preferentemente, como agente de cloracion, de SOCl2, COCh, ClCO-COCl o una mezcla de los mismos. El SOCh y el COCl2 son particularmente preferidos. Los acidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIb) o los acidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIa) y el agente de cloracion se usan en una proporcion molar de 1:5 a 1:1, preferentemente de 1:2 a 1:1,05.
La cloracion se puede llevar a cabo sola o en presencia de un diluyente que sea inerte bajo las condiciones de reaccion prevalecientes. Se puede hacer uso, como diluyentes, por ejemplo, de hidrocarburos aromaticos o alifaticos mono- o policlorados o mezclas de los mismos. Ejemplos de diluyentes adecuados son clorobenceno, diclorobencenos, triclorobenceno, clorotoluenos, clorobenzotrifluoruros, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono. Los diluyentes preferidos son clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, 1,3-diclorobenceno, 1,4- diclorobenceno, 1,2,3-triclorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno, 4-cloro-trifluorometilbenceno, 1,3,5-triclorobenceno, 2- clorotolueno, 3-clorotolueno, 4-clorotolueno o una mezcla de los mismos. Se hace uso de forma particularmente preferente de clorobenceno.
La conversion de acidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIb) en los fluoruros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII) o acidos 5-fluoro-1 -alquil-3- fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIa) en los fluoruros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H- pirazol-4-carboxflico de la formula (I), en la que X = F, se lleva a cabo de acuerdo con la invencion en presencia de un agente de fluoracion. Son agentes de fluoracion adecuados, sin pretender ser exhaustivos, por ejemplo, SF4, DAST, Deoxofluor, TFEDMA (HCF2-CF2NMe2) o difluorofosgeno. Se hace uso preferentemente, como agente de fluoracion, de DAST o TFEdMa (HCF2CF2NMe2). LA TFEDMA es particularmente preferida. Los acidos 5-cloro-1- alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIb) o los acidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H- pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIa) y el agente de fluoracion se usan en una proporcion molar de 1:2 a 1:1, preferentemente de 1:2 a 1:1,5.
La fluoracion se puede llevar a cabo sola o en presencia de un diluyente que sea inerte bajo las condiciones de reaccion prevalecientes. Se puede hacer uso, como diluyentes, por ejemplo, de hidrocarburos aromaticos o alifaticos mono- o policlorados o mezclas de los mismos. Ejemplos de diluyentes adecuados son clorobenceno, diclorobencenos, triclorobenceno, clorotoluenos, clorobenzotrifluoruros, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono. Los diluyentes preferidos son clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, 1,3-diclorobenceno, dicloroetano, diclorometano o una mezcla de los mismos. Se hace uso de forma particularmente preferente de clorobenceno y diclorometano.
Etapa (2a-i) o (2b-iii): Fluoracion
La fluoracion de los 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (III) para dar 5- fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (V), de acuerdo con la etapa (2a-i), se lleva a cabo de acuerdo con la invencion en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV).
En una forma de realizacion alternativa del procedimiento de acuerdo con la invencion, que se representa en el esquema I anterior como la etapa (2b-iii), los haluros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII) se hacen reaccionar finalmente en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV) para dar los haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (I).
M+ F- (IV)
En la formula (IV), M + representa un cation de metal alcalino o un cation de amonio, preferentemente Li+, Na+, K+, Cs+, Alk4N+ o una mezcla de los mismos, donde Alk representa alquilo C1-C4. Se hace uso de forma particularmente preferente, como agentes de fluoracion, de fluoruro de sodio y fluoruro de potasio o una mezcla de los mismos.
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El fluoruro de sodio y el fluoruro de potasio son productos qmmicos bien conocidos para la smtesis y estan disponibles comercialmente.
Las temperaturas de reaccion se pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio cuando se lleva a cabo la etapa de fluoracion de acuerdo con la invencion. En general, la operacion se lleva a cabo a temperaturas de 120 °C a 200 °C, preferentemente a temperaturas de 110 °C a 180 °C.
El tiempo de reaccion, dependiendo de la reactividad de los materiales de partida, puede ser de hasta 10 horas, siendo posible que la reaccion termine con una conversion completa incluso antes. Se prefieren tiempos de reaccion de 3 a 5 horas.
En general, se hace uso, en la realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, de entre 0,8 y 1,8 mol, preferentemente de entre 1 y 1,5 mol, de agentes de fluoracion de la formula (IV) por atomo de cloro intercambiable en 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de la formula (III) o en haluros de acido 5-cloro-1-alquil-3- fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII).
La reaccion se puede llevar a cabo sola o en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados son sulfolano, dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), 1,3- dimetilimidazolinona, diclorometano, cloroformo, dicloroetano o tricloroetano; cetonas, tal como acetona, butanona, metilisobutilcetona o ciclohexanona, nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n-butironitrilo o isobutironitrilo, o hexametilfosfortriamida. Se hace uso de forma particularmente preferente de sulfolano, DMSO, dimetilacetamida, DMF o NMP.
La fluoracion se puede acelerar por la adicion de catalizadores de transferencia de fase.
Los compuestos de amonio o fosfonio cuaternario o las sales de amidofosfonio son particularmente adecuados como catalizadores de transferencia de fase en la realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion. Se puede hacer mencion, a modo de ejemplo, de compuestos tales como cloruro o bromuro de tetrametilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trimetilbencilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilfosfonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, cloruro de tetrafenilfosfonio, bromuro de tetrafenilfosfonio, cloruro o bromuro de tetraquis(dimetilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tetraquis(dietilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tris(dietilamino)(dimetilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tris(dimetilamino)(dihexilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tris(dietilamino)(dihexilamino)fosfonio, sales de hexaalquilguanidinio o dimetileteres de polietilenglicol con longitudes de cadena r de 6 a 17 y una masa molar promedio de 500 g/mol.
En la forma de realizacion alternativa del procedimiento de acuerdo con la invencion, representada en el esquema I anterior como la etapa (2b-iii), los haluros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII) se hacen reaccionar finalmente en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV) para dar los haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (I). En este caso, la etapa de halogenacion (2b-ii) es preferentemente una cloracion (X=Cl) y los cloruros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil- 1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII) obtenidos a partir de esta se convierten, en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV), en los fluoruros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (I) con X = F.
Tanto los 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (V) como los acidos 5- fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (V) son intermedios importantes en la smtesis de agentes fitoprotectores (veanse, por ejemplo, la solicitud de patente europea EP-A 2251331 y el documento WO 2007/087906).
Etapa (2b-i) y (2a-ii): Hidrolisis
La hidrolisis de los 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (III) o 5-fluoro-1- alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (V) y la preparacion de los acidos 5-cloro-1- alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIb) o acidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4- carboxflicos de la formula (VIa) y la cloracion posterior para dar los cloruros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil- 1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII), en la que X = Cl, o para dar los cloruros de acido 5-fluoro-1 -alquil-3- fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (I) se llevan a cabo como se describe en el documento WO 2005/123690.
En una forma de realizacion preferida de la presente invencion, las etapas descritas anteriormente se pueden llevar a cabo sin aislamiento en el mterin de los intermedios producidos.
Otro objeto adicional de la presente invencion se refiere a los intermedios 5-cloro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4- carboxilato de etilo (III-1) y 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (V-1) producidos en el procedimiento, por los que se pasa en la reaccion de 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento de acuerdo con la invencion.
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La preparacion de acuerdo con la invencion de fluoruros de acido 5-fluoro-1,3-dialquiMH-pirazol-4-carbox^lico de la formula (I) se describe en los siguientes ejemplos, en los que la descripcion anterior se ilustra adicionalmente. Sin embargo, los ejemplos no se deben interpretar de modo limitante.
Ejemplos de preparacion
Ejemplo 1: 5-cloro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (III-I)
Se disponen 20,25 g (100 mmol) de 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo y 40 ml de SO2O2 bajo argon y se calienta la mezcla hasta 60 °C y se agita a esta temperatura durante 8 horas. Despues de diluir la mezcla con acetato de etilo, lavar con agua y retirar el disolvente a vado, se obtienen 21 g del producto con una pureza de HPLC del 94 %. y un punto de fusion de 37-39 °C.
RMN de 1H (CDCla): 8 = 7,1 (1H, t), 4,3 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 1,4 (t, 3H) ppm.
RMN de 19F (CD3CN): 8 = -114,9 (2F, t) ppm.
Ejemplo 2: 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
(V-1)
Se calientan 9,63 g (166 mmol) de fluoruro de potasio secado por pulverizacion, 23,8 g (100 mmol) de 5-cloro-1- metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (II-1) y 150 ml de sulfolano, hasta 190 °C con agitacion rapida. Se completa la reaccion despues de 8 horas (seguimiento por CG). Se enfna la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se anade agua hasta un volumen total de 500 ml y se lava la mezcla de reaccion con 2x150 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases organicas combinadas con solucion de cloruro de sodio saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtienen 20 g del producto con una pureza del 93%. 5-fluoro-1-metil-3- difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de un solido de color, marron que se hace reaccionar adicionalmente sin purificacion adicional.
Ejemplo 3: Cloruro de acido 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxflico (I-1)
Se agita una solucion de 22,3 g (100 mmol) de 5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en 100 ml de tolueno y 50 ml de NaOH al 10% a ta durante 3 horas. Se separa la fase acuosa y se ajusta hasta un pH 5 con HCl. Despues de extraer el producto con clorobenceno y secar azeotropicamente la fase organica, se anaden 23.8 g (200 mmol) de SOCl2 a la solucion y se calienta la mezcla a 80 °C durante 2 horas. Despues de evaporar la mezcla de reaccion, se obtienen 20,1 g del producto como un aceite con una pureza (CG) del 98 %.
RMN de 1H (CD3CN): 8 = 6,88 (1H, t), 3,7 (3H, s ) ppm.
Ejemplo 4: Fluoruro de acido 5-fluoro-1-metil-3-difluorometiMH-pirazol-4-carboxilico
Se calientan 14,2 g (250 mmol) de fluoruro de potasio secado por pulverizacion, 22,8 g (100 mmol) de cloruro de acido 5-doro-1-metil-3-difluorometiMH-pirazol-4-carboxflico y 40 ml de sulfolano hasta 155 °C con agitacion rapida.
5 Se completa la reaccion despues de 8 horas (seguimiento por CG). Por destilacion directa de la mezcla de reaccion por medio de una columna a vacfo (1 hPa) a 100 °C, se obtienen 28 g del producto, que aun contiene aproximadamente un 20-30 % de sulfolano. Una segunda destilacion por medio de una columna de Vigreux da: 15,68 g del producto (rendimiento del 80 %) en forma de un aceite.
CG/EM: m/z 196.
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Claims (7)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparacion de haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbox^lico de la formula (I)
imagen1 (I),en la que R1 representa alquilo C1-C6, R2 representa fluoroalquilo C1-C5 y X representa fluor o cloro,que comprende las etapas(1) cloracion de 1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (II)imagen2 en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente y R3 es un grupo alquilo C1-12 lineal o ramificado, en presencia de un agente de cloracion para dar 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4- carboxilatos de alquilo de la formula (III), en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente;(2a-i) fluoracion de los 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (III) en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV), en la que M+ representa Li+, Na+, K+, Cs+ o Alk4N+ y Alk representa alquilo C1-C4, para dar 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (V) y(2a-ii) hidrolisis de los 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (V) para dar acidos 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIa) y(2a-iii) halogenacion posterior para dar haluros de acido 5-fluoro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (I), en la que X representa fluor o cloro;imagen3 (2b-i) hidrolisis de los 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxilatos de alquilo de la formula (III) para dar acidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VI),(2b-ii) posterior halogenacion de los acidos 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflicos de la formula (VIb) para dar haluros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carboxflico de la formula (VII) yimagen4 (2b-iii) fluoracion de los haluros de acido 5-cloro-1-alquil-3-fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbox^lico de la formula (VII) en presencia de un agente de fluoracion de la formula (IV), en la que M representa Li+, Na+, K+, Cs+ o Alk4N+ y Alk representa alquilo C1-C4, para dar los fluoruros de acido 5-fluoro-1-alquil-3- 5 fluoroalquil-1H-pirazol-4-carbox^lico de la formula (I), en la que X representa fluor.imagen5 - 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque las etapas de fluoracion (2a) o (2b-ii) se llevan a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
- 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fase10 se elige de compuestos de amonio o fosfonio cuaternarios o de sales de amidofosfonio.
- 4. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, caracterizado porque el catalizador de transferenciade fase se elige de cloruro o bromuro de tetrametilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trimetilbencilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilfosfonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, cloruro de tetrafenilfosfonio o bromuro de tetrafenilfosfonio, cloruro o bromuro de15 tetraquis(dimetilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tetraquis(dietilamino)fosfonio, cloruro o bromuro detris(dietilamino)(dimetilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tris(dimetilamino)(dihexilamino)fosfonio, cloruro o bromuro de tris(dietilamino)(dihexilamino)fosfonio, sales de hexaalquilguanidinio o dimetil eteres de polietilenglicol con longitudes de cadena r de 6 a 17 y una masa molar promedio de 500 g/mol.
- 5.20Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el 5-cloro- 1-alquil-3-fluoroalquil- 1H-pirazol-4-carboxilato de alquilo de la formula (III) es 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
- 6. 5-Cloro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
- 7.5-Fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
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