CN114450269A

CN114450269A - 合成5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其游离酸的新方法

Info

Publication number: CN114450269A
Application number: CN202180003913.7A
Authority: CN
Inventors: 崔桅龙; 罗伟棻; 吴文挺
Original assignee: Fujian Yongjing Technology Co Ltd
Current assignee: Fujian Yongjing Technology Co Ltd
Priority date: 2021-05-05
Filing date: 2021-11-30
Publication date: 2022-05-06
Also published as: EP4103553A4; EP4103553A1; JP2023539392A; US20220372000A1

Abstract

本发明提供了一种合成5‑氟‑3‑(二氟甲基)‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸衍生物及其游离酸的新方法，包括在耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的反应器中，用包含单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体进行直接氟化反应，其中在该方法中，溶解在惰性溶剂中的二氟甲基‑吡唑化合物作为原料进行直接氟化反应。可以根据本发明的方法制备的5‑氟‑3‑(二氟甲基)‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸衍生物的一些具体实例为3‑(二氟甲基)‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酰氟(5F‑DFMPAF)，也称为3‑(二氟甲基)‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑碳酰氟；3‑(二氟甲基)‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯(5F‑DFMP)；和3‑(氯二氟甲基)‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯(5F‑CDFMP)或相应的甲酯。5‑氟‑3‑(二氟甲基)‑5‑氟‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸可以从其羧酸衍生物例如前面提到的那些酸衍生物中获得，其中将酸衍生物转化为相应的羧酸。

Description

合成5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物及其游离酸的新方法

本发明涉及一种合成5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物，即其中羧酸基团被衍生化的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(游离酸)的衍生物及其游离酸(即5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸)的新方法。

背景技术

琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)是一类众所周知的农用化学品(杀真菌剂)，其用于疾病控制以保护谷类以及水果和蔬菜达十年以上。例如，众所周知的市售代表性化合物是Isoflucypram、联苯吡菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)、氟茚唑菌胺(Fluindapyr)、氟唑环菌胺(Sedaxane)、吡唑萘菌胺(Isopyrazam)和Benzovindifupyr。这些化合物的制备或合成强烈依赖于作为关键原料(关键结构单元)的氟化吡唑，以及依赖于环境友好和工业上合适的方法来提供所述氟化吡唑原料，并且其继而允许在环境友好和工业上合适的方法中进行制备或合成。

科学文献例如journalPest ManagSci 76(2020)，page 3340-3347(DOI：https：// doi.org/10.1002/ps.5951)中给出了最近对科学发展和一般改进、特别是对化合物Isofucypram的改进的综述。

提供目标分子结构的吡唑部分带来大多数合成挑战；因此，可以在吡唑结构单元的多阶段合成路线的不同点进行化学改进，例如目标分子的吡唑部分的氟化、环化和潜在进一步官能化。

关于氟化吡唑结构单元的合成，有机工艺研究与开发中已经发表了一篇综述(OPRD 2014，18，1055-1059)；以及对于环化步骤的改进，例如在WO2020/093715中描述了一种使用无水肼的方法，由于避免了水和应用特殊的反应器设计，其提高了总产率，原因在于避免了区域异构体的形成，并避免了处理大量有毒废水的必要性。

关于化合物Isoflucypram，首次使用5-氟原子取代的二氟甲基吡唑部分，这增加了确保吡唑结构单元的大规模工业和环境友好合成的另一挑战。

在WO2011/061205中，如以下方案中概述的，代表性的5-氟-二氟甲基吡唑结构单元的合成从化合物二氟乙酰乙酸乙酯(EDFAA)开始，并且用单甲基肼(MMH)进行初始环化反应，接着用POCl₃在5-位进行氯化并且用DMF进行甲酰化，以得到3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。Kumiai在WO03/000686和WO2004/014138中对于CF3-衍生物已经描述了吡唑和异恶唑的该合成路线的原理。

该合成路线的多个缺点是起始化合物EDFAA相当不稳定，MMH必须以水溶液形式使用(水仅出于安全原因)，所得到的5-位氯化的醛是另一个相当敏感的中间体，需要用KF作为氟化剂的相当粗(“脏”)的Halex反应，以最终得到5-位氟化的目标吡唑(5F-DFMPA)。工业上进行的Halex反应的主要缺点是需要大量溶剂，形成的KCl(甚至被有毒物质污染)必须通过水解从5F-DFMPA产物中分离出来，从而导致形成有毒废水。总之，通过该合成路线，在合成中的多个阶段，例如在环化步骤、氯化步骤以及氟化步骤中形成有毒废水。这损害了该合成路线用于任何工业规模制造的适用性。

由于上述涉及CF₂H-基团的合成路线中的不稳定性和缺点，在专利公开WO2015/110493中公开了上述合成路线的修改，而不涉及CF₂Cl-基团作为原料中更稳定的部分。通过在5％Pd/CaCO₃催化剂上用氢还原脱卤，由CF₂Cl-基团形成CF₂H-基团。另一专利公开(WO2011/131615)致力于制备3-(二氟甲基)-5-卤代-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰卤，但也使用两个步骤，例如氯化，接着氟化，并且也使用粗(“脏”)Halex反应。除了在上述合成路线中不利的水解之外，在Halex反应中还需要不利地使用Sulfolanas溶剂和其他溶剂，这些溶剂很难除去或者甚至无法除去。这种合成路线的所有这些缺点再次极大地损害了其用于任何工业规模制造的适用性。

本发明的目的是克服用于合成氟化吡唑结构单元、例如尤其是5-氟-二氟甲基吡唑结构单元的现有技术方法的缺点。另一个目的是提供一种用于合成氟化吡唑结构单元、例如尤其是5-氟-二氟甲基吡唑结构单元的方法，该方法适合于大规模工业和环境友好地合成氟化吡唑结构单元、例如尤其是5-氟-二氟甲基吡唑结构单元。另一个目的是提供一种以高产率和高区域选择性合成氟化吡唑结构单元的方法。

附图说明

图1：使用气体洗涤器系统的直接氟化。

在逆流系统中用F₂-气体分批氟化(原料储器含有液体原料或任选地惰性溶剂中的原料)。如果使用用一些惰性气体(90％或80％N₂或其他惰性气体如He或Ar)稀释的F₂，则氟化期间的压力通过压力阀保持在20巴(bar)。惰性气体与(仅仅)一些HF一起在反应期间作为吹扫气体而离开。对于现有技术中“原位”制备的浓缩F₂气体，电解槽或2-现场发生器由Linde提供(https：//www.linde-gas.com/en/products_and_supply/electronic_ gases_and_chemicals/on_site_gas_generation/generation_f_on_site_fluorine_ generation/index.html)。填充床反应器例如装备有(抗性)金属填料，并且还可以装备有HDPTFE填料(Raschig)。用于填充床反应器的典型填充材料的直径不小于约1cm(例如，不小于约1±0.05cm)。

图2：在一个或几个微型反应器(串联)系统中的连续氟化。

图3：在盘管式反应器系统中的连续氟化。

发明内容

本发明的目的如权利要求书中所限定的那样得到解决，并且在下文中详细描述。

本发明提供了一种合成5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物及其游离酸的新方法，包括在耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的反应器中，用包含单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体进行直接氟化反应，其中在该方法中，溶解在惰性溶剂中的二氟甲基-吡唑化合物作为原料进行直接氟化反应。

在本发明的上下文中，术语“衍生物(derivative)”是指羧酸衍生物，即5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物是指5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(即游离酸)的衍生物，其中羧酸基团被衍生化。通常已知的羧酸衍生物是羧酸酰卤、羧酸酯和羧酸酰胺。通常已知的羧酸酰卤(Hal)是羧酸酰氟(Hal＝F)、羧酸酰氯(Hal＝Cl)或羧酸酰溴(Hal＝Br)。根据本发明的方法，特别地，在羧酸酰卤(Hal)中优选羧酸酰氟(Hal＝F)。典型的和通常优选的羧酸酯是例如羧酸甲酯和羧酸乙酯、以及羧酸苄酯。如果需要，通过本发明的方法制备的羧酸酯可以通过本领域技术人员已知的常规方法转化为羧酸酰卤(Hal)。事实上，任何耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的溶剂都可以在本发明的直接氟化反应或方法中用作溶剂(即，作为惰性溶剂)。在本发明的上下文中，术语“惰性溶剂(inert solvent)”是指惰性有机溶剂和/或氟化氢(HF)；其中惰性溶剂对单质氟(F₂)和氟化氢(HF)具有良好的惰性。惰性溶剂还应具有对原料和产品(原)材料的良好溶解性。

使用惰性溶剂是有利的，因为在本发明中使用的原料是高沸点油性和粘性物质(例如，以下方案1b中所示的醛沸点为260℃；例如，以下方案1a中所示的酰氯沸点为276℃)或是固体(例如，以下方案1a中所示的乙酯)。因此，尽管理论上可以使用不含惰性溶剂的油性原料，但优选使用惰性溶剂。

令人惊奇的是，与F2-气体氟化反应中通常观察到氟化位点的低选择性的现有技术(例如，每当在所需的C-H氟化位点之后还存在C-H键时)相反，本发明规避了上述现有技术中的问题，尤其是与粗(“脏”)氯化(例如Halex反应)和/或与粗(“脏”)氟化(例如用KF作为氟化剂)有关的缺陷。如前所述，两种现有技术的反应都不利地产生了大量废水。

通过用包含单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体的直接氟化反应代替先前提及的两个粗(“脏”)反应步骤(例如Halex氯化和用KF氟化)，并且通过使用溶解于惰性溶剂中的二氟甲基-吡唑化合物作为原料，出人意料地实现了本发明的益处。

在本发明的上下文中，5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的酸衍生物是下式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)或F(氟原子)，且

X代表F(氟原子)或-O-R¹基团，其中R¹代表C1-C4烷基、苄基或取代的苄基。

因此，在本发明的一个方面，本发明涉及一种制备式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的方法，其中R具有如上定义的含义且X具有如上定义的含义，且其中在该方法中，式(II)所示的二氟甲基-吡唑化合物作为原料，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)、F(氟原子)，且

Y代表H(氢原子)、Cl(氯原子)或-O-R¹基团，其中R¹代表C1-C4烷基、苄基或取代的苄基；

在耐单质氟(F₂)和氟化氢的反应器中，用包含单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体对溶解在惰性溶剂中的溶液进行直接氟化反应，

以形成含有式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的反应混合物，

其中R具有如上文所定义的含义且条件是：

(i)如果式(II)中的Y为H(氢原子)或Cl(氯原子)或Br(溴原子)，则式(I)中的X为F(氟原子)，且

(ii)如果式(II)中的Y为-O-R¹基团，则式(I)中的X为-O-R¹基团，且其中R¹如上文对X和Y所定义，且其中X中的R¹具有与Y中相同的含义；

以及任选地分离和/或纯化该反应混合物，以得到式(I)所示的分离的和/或纯化的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

在本发明的上下文中，5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是下式(Ia)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)、F(氟原子)。

上式(Ia)所示的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可以通过本领域技术人员已知的常规反应由其羧酸衍生物如上式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物获得，其中R具有如上定义的含义且X具有如上定义的含义，其中式(I)所示的酸衍生物中的-C(＝O)-X基团被转化为羧酸基团-C(＝O)-OH)，由此，式(I)化合物中的取代基X转化为-OH基团。这种转化可以例如通过水解和/或皂化来实现。如果取代基X是苄基或取代的苄基，则也可以催化转化为游离酸，例如通过在Pt、Pd、Rh或其他贵金属催化剂上氢化。然而，对于其中取代基X是苄基或取代的苄基的酸衍生物，水解和/或皂化也是优选的。

因此，在本发明的另一方面，本发明还涉及一种制备式(Ia)所示的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)、F(氟原子)，

并且其中在该方法中，式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物作为原料，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)或F(氟原子)，且

X代表F(氟原子)或-O-R¹基团，其中R¹代表C1-C4烷基、苄基或取代的苄基，

(i)进行水解和/或皂化反应，或者

(ii)在-O-R¹基团中取代基R¹代表苄基或取代的苄基的情况下，进行水解和/或皂化反应，或者可选地进行(温和)催化氢化反应，

将取代基X转化为-OH基团，得到式(Ia)所示的酸化合物5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，

以及任选地分离和/或纯化，以得到式(Ia)所示的分离和/或纯化的酸化合物5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物。

在本发明的另一方面，更重要的是，根据本发明制备的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的酸衍生物，即具有如上文定义的下式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物，可用于制备农用化学品(例如杀真菌剂)的活性成分，例如琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)的活性成分，其用于疾病控制以保护谷类以及水果和蔬菜达十年以上。这种琥珀酸脱氯酶抑制剂(SDHI)的制造或合成强烈依赖于氟化吡唑作为关键原料(关键结构单元)。

因此，根据本发明制备的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的酸衍生物，即具有如上文定义的下式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物，可用于制备所述农用化学品(例如杀真菌剂)如Isoflucypram、联苯吡菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)、氟茚唑菌胺(Fluindapyr)、氟唑环菌胺(Sedaxane)、吡唑萘菌胺(Isopyrazam)和Benzovindifupyr的活性成分(“AI”)。此类化合物的制备或合成强烈依赖于氟化吡唑作为关键原料(关键结构单元)，例如下文所示用于制备Isoflucypram：

由吡唑羧酸衍生物(即，根据本发明制备的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的酸衍生物，即，具有如上文定义的下式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物)产生的前述活性成分(“AI”)都是酰胺化合物，如上文Isoflucypram的代表性式所示。

因此，优选由上文定义的下式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的酸衍生物的相应羧酰卤(例如，由其中R如上所定义且X是F(氟原子)的式(I)所示的羧酰氟(carboxylic acid fluoride)或由相应的羧酰氯(Cl而不是X＝F)制备前述农用化学品(例如杀真菌剂)如Isoflucypram、联苯吡菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)、氟茚唑菌胺(Fluindapyr)、氟唑环菌胺(Sedaxane)、吡唑萘菌胺(Isopyrazam)和Benzovindifupyr的活性成分(“AI”)。

更优选由相应的羧酸酰氯(Cl而不是X＝F)制备前述农用化学品(例如杀真菌剂)如Isoflucypram、联苯吡菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)、氟茚唑菌胺(Fluindapyr)、氟唑环菌胺(Sedaxane)、吡唑萘菌胺(Isopyrazam)和Benzovindifupyr的活性成分(“AI”)。下式(Ib)所示的所述相应的酰基氯可以通过本领域技术人员已知的方法由如上定义的下式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的酸衍生物或由上式(Ia)所示的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制备。

可以由式(I)或(Ia)所示的吡唑化合物制备的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氯如下式(Ib)所示，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)或F(氟原子)。

如前所述，由上述吡唑羧酸衍生物产生的活性成分(AI)都是酰胺化合物，即这些优选由羧酸酰卤、特别是由羧酸酰氯，通过与含有取代的胺基或NH₂-基的相应前体反应而产生(肖顿-鲍曼法)，参见例如EP2920151。当然，这些羧酸酰氟也起作用，但是部分液态的HF(沸点：21℃)在某种程度上更难以分离并且比沸点为80℃的HCl更危险。在较早的出版物中，仍然需要碱作为HCl捕获剂(肖顿-鲍曼法)，否则，即在没有碱的情况下，将获得这些活性成分(AI)的HCl盐。所述基于吡唑的活性成分(AI)也可由例如WO 2016016298(Solvay)中相应的吡唑羧酸酯制备。

定义

直接氟化：通过使起始化合物与单质氟(F₂)化学反应将一个或多个氟原子引入化合物中，使得一个或多个氟原子共价键合到反应的起始化合物中。

术语“液体介质(liquid medium)”可以是指在直接氟化的反应条件下对氟化呈惰性的溶剂，其中起始化合物和/或氟化目标化合物可以溶解，和/或起始化合物本身可以是自身用作液体介质的液体，并且其中氟化目标化合物如果不是液体则可以溶解，或者如果是液体则也可以用作液体介质。

本文公开的数值范围包括来自和包含下限值和上限值的所有值。对于包含明确值的范围(例如，1至7)，包括任何两个明确值之间的任何子范围(例如，1至2；2至6；5至7；3至7；5至6；等)。

术语“包含(comprising)”、包括(including)、“具有(having)”及其派生词不旨在排除任何另外的组分、步骤或程序的存在，无论其是否被具体公开。为了避免任何疑问，除非相反地说明，通过使用术语“包含”要求保护的所有组合物可以包括任何另外的添加剂、助剂或化合物，无论是聚合物的还是其他的。相反，术语“基本上由组成(consistingessentially of)”排除任何随后叙述的范围之外的任何其他组分、步骤或程序，除了对于可操作性不重要的那些。术语“由...组成(consisting of)”排除未具体描述或列出的任何组分、步骤或程序。除非另有说明，否则术语“或(or)”是指单独以及以任何组合形式列出的成员。单数的使用包括复数的使用，反之亦然。

本文所用的术语“vol.-％”是指“体积％”。除非另有说明，否则本文所用的所有百分比(％)分别表示“vol.-％”或“体积％”。

例如，在涉及随着F₂气体直接从F₂电解反应器(氟电解槽)中出来时基本上由其组成的氟化气体时，术语“基本上(essentially)”的使用是指提供这种F₂气体不包括主要纯化和/或提供单独和/或混合的另一气体(例如惰性气体)，其量和/或条件足以提供在F₂电解反应器(氟电解槽)中产生的和作为气态产物从其取出的F₂气体的大于约±5体积％或优选大于约±3体积％的组成变化。因此，这种基本上由F₂气体组成的氟化气体在直接从F₂电解反应器(氟电解槽)出来时是指包含浓度为至少约92体积％、或优选至少约95体积％的单质氟(F₂)。特别地，当这种基本上由F₂气体组成的氟化气体直接从F₂电解反应器(氟电解槽)出来时，其可包含单质氟(F₂)，浓度范围为约92-100体积％，或优选为约95-100体积％，或更优选为约92-99体积％，或优选为约95-99体积％，或为约92-97体积％，或优选为约95-97体积％。

具体实施方式

本发明提供了一种合成5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物及其游离酸的新方法，包括在耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的反应器中，用包含单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体进行直接氟化反应，其中在该方法中，溶解在惰性溶剂中的二氟甲基-吡唑化合物作为原料进行直接氟化反应。本发明的新方法适用于合成5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物，即其中羧酸基团被衍生化的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(游离酸)的衍生物，及其游离酸即用于合成5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

本发明的方法在惰性溶剂中进行，例如，将原料化合物和所得产物溶解在惰性溶剂中。事实上，任何耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的溶剂都可以在本发明的直接氟化反应或方法中用作溶剂(即，作为惰性溶剂)。在本发明的上下文中，术语“惰性溶剂(inertsolvent)”是指惰性有机溶剂和/或氟化氢(HF)；其中惰性溶剂对单质氟(F₂)和氟化氢(HF)具有良好的惰性。惰性溶剂还应具有对原料和产品(原)材料的良好溶解性。除氟化氢(HF)外，惰性溶剂的具体实例例如无水氟化氢(无水HF)为甲酸、三氟乙酸、乙腈。

例如，适用于本发明方法的惰性有机溶剂为例如乙腈(CH₃CN)、甲酸和三氟乙酸，或为完全或部分氟化的烷烃如五氟丁烷(365mfc)，直链或环状部分或完全氟化的醚如CF₃-CH₂-OCHF₂(E245)或全卤代醚如CF₃-O-CF₂-CCl₃(b.p.87℃)，或八氟四氢呋喃。与单质氟(F₂)的惰性有关、完全氟化(或至少完全卤化)的溶剂，例如全卤化化合物如CFCl₃(仅在较高压力下使用)、CF₂Cl-CFCl₂(113，优选沸点为48℃)也是合适的惰性有机溶剂。

如前所述，氟化氢(HF)，例如无水氟化氢(无水HF)也是用于本发明方法的合适的惰性(无机)溶剂。惰性溶剂也可以是奥拉赫试剂(Olah’s reagent)(吡啶/HF)。如果惰性溶剂是奥拉赫试剂(吡啶/HF)，这使得更容易制备原料溶液，但由于吡啶，该惰性溶剂在反应后更难以从产物中除去。

因此，在本发明的方法中，惰性溶剂选自氟化氢(HF)、无水氟化氢(无水HF)、奥拉赫试剂(吡啶/HF)、乙腈(CH₃CN)、甲酸和三氟乙酸、氟化烷烃五氟丁烷(365mfc)、氟化醚CF₃-CH₂-OCHF₂(E245)、全卤代醚CF₃-O-CF₂-CCl₃、八氟四氢呋喃、全卤代化合物CFCl₃和全卤代化合物CF₂Cl-CFCl₂(113)。所有这些惰性溶剂对材料具有良好的溶解性，并且对单质氟(F₂)和氟化氢(HF)具有惰性。

可根据本发明方法制备的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物的一些具体实例为以下化合物：

-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氟(5F-DFMPAF)，也称为3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氟(也参见例如实施例1)；

-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5F-DFMP)，(也参见例如实施例2)；或类似地3-(氯二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(例如，类似于实施例2的制备)

-3-(氯二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5F-CDFMP)，(也参见例如实施例3)；或类似地3-(氯二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(例如，类似于实施例3的制备)。

以下反应方案1a至1c中举例说明了根据本发明方法的所述化合物的合成。

如果式(II)所示的酰基氯化合物(R＝Cl)是本发明方法中的原料，则所得产物是在吡唑环的5-位氟化的相应酰基氟化合物，因为通过氟化形成的HF将导致Cl/F交换反应以形成相应酰基氟化合物(即碳酰氟化合物)。参见例如以下反应方案1a。

如果式(II)所示的醛化合物(R＝H)是本发明方法中的原料，则所得产物也是在吡唑环的5-位氟化的相应酰基氟化合物，因为-CH＝O基团(醛基)也将被氟化以形成相应酰基氟基团(即羰酰氟基团)。参见例如以下反应方案1b。

如果式(II)所示的酯化合物(R＝-O-R¹，其中R¹如下文对式(II)所定义)为本发明方法中的原料，则所得产物为在吡唑环的5位氟化的相应的酯化合物，但酯基(R＝-O-R¹)不受氟化影响，并因此保留在产物中。参见例如以下反应方案1c。

反应方案1a至1c：

方案中的含义：R＝H，Cl，F；Et＝乙基(-CH₂CH₃)。

方案1a：酰基氯化合物作为原料。

方案1b：醛化合物作为原料。

方案1b：酯化合物作为原料。

本发明与现有技术方法的区别在于，目标5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生化合物的制备通过包括用单质氟(F₂)氟化的特定原料化合物的更有效的氟化反应的方法来实现。

因此，本发明分别克服了现有技术方法的不足或缺点，尤其是满足了建立制备目标5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸衍生物化合物的更有效的方法、特别是工业方法、且更优选大规模工业方法的现有高需求。

在这方面，本发明还有利地提供了大规模和/或工业生产方法，而不形成大量废水和可能含有毒性非常大的颗粒的不可回收的盐，避免了不能经济地回收的盐的形成。

氟化反应可以在间歇式反应器中或甚至连续地在一系列STR、塞流式或在所谓的微型反应器或盘管式反应器中进行。为了进行后处理，可通过施加轻微的真空或使用少量惰性气体流将等摩尔形成的HF从氟化后的最终溶液中除去进入冷却阱中以将HF或至少部分HF冷凝到有效的回路(洗涤器)系统中。在使用现有技术STR的间歇式系统中，只有用惰性气体稀释的F2是经济可行的(惰性气体有助于避免热点)。在逆流系统、微型反应器系统和盘管式反应器系统中，任选直接从F₂电解槽出来的高浓度F₂得到良好的产率，并且是适用的。

在本发明的方法中，例如优选湍流反应状态，以允许高生产力和更好的选择性。但是，本领域技术人员将理解，湍流不旨在限制本发明的方法，特别是对于反应系统，例如分别为逆流反应器系统、微型反应器系统或盘管式反应器系统，化学方面的湍流(chemistry-wise turbulence)不是强制性的。

特别是微型反应器系统的工作性能越好，存在的惰性气体越少(在通道中会形成气泡，这会抑制传热/热交换器的效率)。

在一个方面，本发明涉及一种制备式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的方法，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)或F(氟原子)，且

X代表F(氟原子)或-O-R¹基团，其中R¹代表C1-C4烷基、苄基或取代的苄基；

其中在该方法中，式(II)所示的二氟甲基-吡唑化合物作为原料，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)、F(氟原子)，且

其中R具有如上文所定义的含义且条件是：

在另一方面，本发明涉及一种制备式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的方法，其中

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)或F(氟原子)，且

X代表F(氟原子)；

其中在该方法中，式(II)所示的二氟甲基-吡唑化合物作为原料，其中

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)或F(氟原子)，且

Y代表H(氢原子)、Cl(氯原子)；

以形成含有式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的反应混合物，以及任选地分离和/或纯化该反应混合物，以得到式(I)所示的分离的和/或纯化的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)或F(氟原子)，且

X代表-O-R¹基团，其中R¹代表C1-C4烷基、苄基或取代的苄基，且优选其中R¹代表C1-C4烷基；

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)或F(氟原子)，且

Y代表-O-R¹基团，其中R¹代表C1-C4烷基、苄基或取代的苄基，且优选其中R¹代表C1-C4烷基；

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中进行直接氟化反应直至观察不到放热活性。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中进行直接氟化反应直至在反应混合物中观察不到放热活性。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在反应混合物中在不超过约55℃的温度、优选不超过约50℃的温度、更优选不超过约45℃的温度、甚至更优选不超过约40℃的温度下进行。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中该方法的实施使得通过用惰性气体流吹扫反应混合物，直至在惰性气体流通过反应混合物后在惰性气体流中未检测HF(氟化氢)，从而从反应混合物中除去在直接氟化反应中形成的HF(氟化氢)。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中为了分离和/或纯化反应混合物，将反应混合物进行一次或多次重结晶，由此得到分离和/或纯化的式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中为了分离和/或纯化反应混合物，在真空下从反应混合物中蒸发惰性溶剂，从而获得作为蒸发残留物的式(I)所示的分离的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物，以及任选地进一步纯化蒸发残留物以得到式(I)所示的分离和纯化的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中进一步纯化蒸发残留物包括一次或多次重结晶，由此得到式(I)所示的分离和/或纯化的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中单质氟(F₂)在b)的氟化气体中以最高约20体积％(vol.-％)或约20体积％(vol.-％)的(“较低”)浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中单质氟(F₂)在b)的氟化气体中以0.1体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、0.5体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、1体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、5体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、10体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、15体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)的“较低”范围内的浓度或约20体积％(vol.-％)的浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中单质氟(F₂)在b)的氟化气体中以至少约15体积％、特别是以至少约20体积％、优选以至少约25体积％、进一步优选以至少约30体积％、更优选以至少约35体积％、甚至更优选以至少约45体积％的高浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中氟(F₂)在b)的氟化气体中以约15-100体积％、优选以约20-100体积％、更优选以约25-100体积％、还更优选以约30-100体积％、甚至更优选以约35-100体积％、还更优选以约45-100体积％的高浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

基于氟化气体的总体积为100体积％，氟化气体中的单质氟(F₂)以在上述体积％(vol.-％)范围内(“较低”或“较高”)的浓度使用。包含单质氟(F₂)的氟化气体可以直接或间接地来自氟电解槽或“现场”氟发生器，然后理论上可以具有高达98体积％的F₂浓度。但是实际上，通常加入一些惰性气体，因为惰性气体也可以用作流出反应产物(例如HCl)的输送介质。

因此，优选地，本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中氟(F₂)在b)的氟化气体中以约15-98体积％、优选以约20-98体积％、更优选以约25-98体积％、还更优选以约30-98体积％、甚至更优选以约35-98体积％、还更优选以约45-98体积％的高浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

此外，更优选地，本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中氟(F₂)在b)的氟化气体中以约15-90体积％、优选以约20-90体积％、更优选以约25-90体积％、还更优选以约30-90体积％、甚至更优选以约35-90体积％、还更优选以约45-90体积％的高浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在(封闭)塔式反应器中进行，任选地以间歇式方式操作或以连续方式操作，其中将溶于惰性溶剂中的原料二氟甲基-吡唑化合物的溶液在回路中循环，同时将包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体进料至柱式反应器中，并使其通过液体介质以与起始化合物反应，以形成含有式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的反应混合物，并在回路中进一步循环直至氟化反应完成；优选地，其中回路以500l/h至5,000l/h、更优选3,500l/h至4,500l/h的循环速度操作。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中所述塔式反应器配备有以下中的至少一种：

(i)至少一个冷却器(系统)，至少一个贮液器，其具有用于溶解在惰性溶剂中的原料二氟甲基-吡唑化合物的入口和出口，并且包含溶解在惰性溶剂中的原料二氟甲基-吡唑化合物作为液体介质，以及随着直接氟化反应进行，还包含含有式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的反应混合物；

(ii)用于泵送和循环塔式反应器中的(i)的液体介质的泵；

(iii)一个或多个(喷嘴)喷射口，优选地其中一个或多个(喷嘴)喷射口设置在塔式反应器的顶部，用于将(i)的循环液体介质喷射到塔式反应器中；或可替代地，与高效泵一起使用的置于塔式反应器顶部的穿孔金属片，用于将(i)的液体介质循环到塔式反应器中；

(iv)一个或多个进料入口，用于将包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体引入到塔式反应器中；

(v)任选地一个或多个滤网，优选两个滤网，优选放置在塔式反应器底部的一个或多个滤网；

(vi)以及至少一个配备有压力阀的气体出口和至少一个用于取出含有式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的反应混合物的出口。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中塔式反应器为填充床塔式反应器，优选填充有耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的填料(例如填充有Raschig填料和/或金属填料)的填充床塔式反应器，更优选其中填充床塔式反应器是气体回路(洗涤器)系统(塔)，其填充有耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的填料(例如HDPTFE Raschig填料和/或金属填料)；所述填料的直径应不小于约10mm(不小于约1cm；例如，不小于约1±0.05cm)。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在a)的循环液体介质和进料至塔式反应器的b)的氟化气体的逆流流动下进行，其中a)的循环液体介质包含起始化合物或由其组成且b)的氟化气体包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在以连续方式操作的(封闭)塔式反应器中进行。术语“封闭(closed)”并不意味着排除可能存在的安全阀，或者排除例如提供(受控)惰性气体逸出的流出装置，任选地与至少一部分或可替代地大部分或甚至大部分(如果需要)氟化氢(HF)气体一起。当然，如上所述，如果需要，氟化氢(HF)的至少一部分或可替代地大部分或甚至实质部分可以作为用于直接氟化反应的溶剂保持在反应器系统中。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在由哈氏合金(Hastelloy)制成、优选由哈氏合金C4制成的(封闭)塔式反应器中进行。

表1：

哈氏合金C4(镍合金)的化学组成。

如上所述，除了上述优选的

C4之外，

C22也是优选的，但具有与

C4稍微不同的组成。

C是由式NiCr21Mo14W表示的合金，或者也称为“合金22”或“

C22”。所述合金公知为高度耐腐蚀的镍-铬-钼-钨合金，并且具有优异的耐氧化还原和混合酸的性能。所述合金用于烟气脱硫装置、化学工业、环保系统、垃圾焚烧装置、污水装置。除了前述实例之外，在本发明的其他实施例中，通常，来自其他制造商并且如本领域技术人员已知的镍-铬-钼-钨合金当然可以用于本发明。这种镍-铬-钼-钨合金的典型化学组成(均以重量％计)如下，各百分比基于总合金组成为100％：为至少约51.0％，例如约51.0％至约63.0％的作为主要组分(余量)的Ni(镍)；约20.0％至约22.5％的Cr(铬)，约12.5％至约14.5％的Mo(钼)，约2.5％至约3.5％的W(分别为钨tungsten或钨wolfram)；以及至多约6.0％，例如约1.0％至约6.0％、优选约1.5％至约6.0％、更优选约2.0％至约6.0％的Fe(铁)。任选地，各百分比基于总合金组成为100％，Co(钴)可以以至多约2.5％，例如约0.1％至约2.5％的量存在于合金中。任选地，各百分比基于总合金组成为100％，V(钒)可以以至多约0.35％，例如约0.1％至约0.35％的量存在于合金中。此外，各百分比基于总合金组成为100％，可选地少量(即≤0.1％)的其他痕量元素，例如C(碳)、Si(硅)、Mn(锰)、P(磷)和/或S(硫)独立存在。在少量(即≤0.1％)的其他元素的情况下，各百分比基于总合金组成为100％，所述元素例如C(碳)、Si(硅)、Mn(锰)、P(磷)和/或S(硫)各自独立地可以以至多约0.1％的量存在，各自独立地可以以至多约0.1％的量存在，例如各自独立地在约0.01至约0.1％的范围内，优选各自独立地以至多约0.08％的量存在，例如各自独立地在约0.01至约0.08％的范围内。例如，各百分比基于总合金组成为100％，所述元素例如C(碳)、Si(硅)、Mn(锰)、P(磷)和/或S(硫)各自独立地可以以下量存在，每个值为约值：C≤0.01％、Si≤0.08％、Mn≤0.05％、P≤0.015％、S≤0.02％。通常，在上述合金组合物中没有发现任何可追踪量的以下元素：Nb(铌)、Ti(钛)、Al(铝)、Cu(铜)、N(氮)和Ce(铈)。

C-276合金是第一种可锻镍-铬-钼材料，(借助极低的碳和硅含量)以减轻对焊接的担忧。因此，它在化学工艺和相关工业中被广泛接受，并且现在在大量腐蚀性化学品中具有50年历史的证明性能的记录。与其他镍合金一样，其具有延展性，易于成形和焊接，并且在含氯化物溶液中具有优异的抗应力腐蚀开裂性(奥氏体不锈钢倾向于降解的形式)。由于其铬和钼的含量较高，因此它能够承受氧化性和非氧化性酸，并且在氯化物和其他卤化物的存在下表现出优异的耐点蚀性和耐裂隙腐蚀性。基于总组合物为100％，以重量％计的标称组成为：57％的Ni(镍)(余量)；2.5％(最大值)的Co(钴)；16％的Cr(铬)；16％的Mo(钼)；5％的Fe(铁)；4％的W(分别为钨tungsten或钨wolfram)；较低含量的其他组分可以是至多1％(最大值)的Mn(锰)；至多0.35％(最大值)的V(钒)；至多0.08％(最大值)的Si(硅)；至多0.01％(最大值)的C(碳)；至多0.5％(最大值)的Cu(铜)。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在以连续方式操作的盘管式反应器中进行。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在由哈氏合金(Hastelloy)制成、优选由哈氏合金C4制成的盘管式反应器中进行。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在以连续方式操作的上部横向尺寸约≤5mm或约≤4mm的连续流动反应器中进行。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在以连续方式操作的微型反应器中进行。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中直接氟化反应在微反应器中在一种或多种以下条件下以连续工艺进行：

-流速：约10ml/h至约400l/h；

-温度：约-20℃至约150℃；

-压力：约1巴(例如1个标准大气压)至约50巴；

-停留时间：约1秒，优选约1分钟，至多约60分钟。

本发明涉及一种如上所述的直接氟化方法，其中所述微型反应器为碳化硅(SiC)微型反应器。

反应器设计和直接氟化：

在本发明中，还发现氟化反应可以有利地并且优选地在具有特殊反应器设计的特殊设备中进行，例如微型反应器或填充床塔(优选地由哈氏合金制成)，特别是含有填料例如金属填料(例如哈氏合金)或塑料填料的填充床塔，优选地其中塔(例如由哈氏合金制成)填充有E-TFE或金属填料(哈氏合金)，例如可从Raschig(http：//www.raschig.de/Fllkrper)获得的直径为约10mm的金属填料。填料的类型非常灵活，可以使用由哈氏合金制成的拉西环(Raschigs)鲍尔环(Pall-Rings)，并且有利地使用E-TFE填料，尤其是HDPTFE填料。

在具有特殊反应器设计的所述特殊设备例如微型反应器或填充床塔(优选由哈氏合金制成)中，具有如上文和权利要求中所定义的浓度的氟气可用于化学合成，特别是用于制备氟化化合物。

在应用本发明的氟化方法中，当F₂直接从F₂电解反应器(氟电解槽)出来时，也可以用F₂进行化学处理。由氟电解槽产生的氟气的代表性组成为97％的F₂、至多3％的CF₄(由电极损坏形成)、例如痕量的HF、NO₂、OF₂、COF₂，各自为体积％并基于含氟气体的总体积为100体积％。

在氟化气体中，单质氟(F₂)可以被惰性气体稀释。然后，惰性气体构成了显著的差异(例如，在氟化气体中，可能仅存在不超过约5体积％、优选不超过约3体积％的少量副产物(例如CF₄)，和仅痕量杂质(例如，HF、NO₂、OF₂、COF₂))。

惰性气体是在一组给定条件下不发生化学反应的气体。稀有气体通常不与许多物质反应，并且在历史上被称为惰性气体。通常使用惰性气体来避免使样品降解的不希望的化学反应。这些不希望的化学反应通常是与空气中的氧气和湿气的氧化和水解反应。

典型的惰性气体是稀有气体和非常常见的惰性气体氮气(N₂)。稀有气体(历史上也是惰性气体；有时称为产气剂)构成一组具有类似性质的化学元素；在标准条件下，它们都是无嗅、无色的单原子气体，化学反应性非常低。自然存在的六种稀有气体是氦(He)、氖(Ne)、氩(Ar)、氪(Kr)、氙(Xe)和放射性氡(Rn)。

纯化的氩气和氮气由于其高自然丰度(空气中78.3％的N₂，1％的Ar)和低相对成本而最常用作惰性气体。如本文所定义，优选的是氮气(N₂)作为惰性气体，用于将氟化气体中的单质氟(F₂)稀释至所需的但仍高的浓度。

优选氟化气体，其中单质氟(F₂)被氮气(N₂)稀释。使用氮气(N₂)作为惰性气体的氟化气体的示例性组成如下(本文作为填充在钢气瓶中的纯化组合物(氟-氮气体混合物))：

氟化反应：

本发明的直接氟化反应可以在反应条件下对氟化反应呈惰性的溶剂中进行。如前所述，在本发明的方法中，惰性溶剂选自氟化氢(HF)、无水氟化氢(无水HF)、奥拉赫试剂(吡啶/HF)、乙腈(CH₃CN)、甲酸和三氟乙酸、氟化烷烃五氟丁烷(365mfc)、氟化醚CF₃-CH₂-OCHF₂(E245)、全卤代醚CF₃-O-CF₂-CCl₃、八氟四氢呋喃、全卤代化合物CFCl₃和全卤代化合物CF₂Cl-CFCl₂(113)。所有这些惰性溶剂对材料具有良好的溶解性，并且对单质氟(F₂)和氟化氢(HF)具有惰性。

例如，惰性溶剂可以是无水HF、奥拉赫试剂(吡啶/HF：吡啶/HF：使得起始原料溶液的制备更容易，但是在反应后更难以从产物中除去)、乙腈(CH₃CN)、甲酸和三氟乙酸，或者还有全卤代化合物如CFCl₃(仅在更高的压力下使用)、CF₂Cl-CCl₂F(113，优选沸点为48℃)以及还有全卤代醚类如CF₃-O-CF₂-CCl₃(沸点87℃)、甲酸和三氟乙酸。

在这种情况下，其中氟化在溶剂中进行，然后根据本发明的直接氟化有利地使用少量亚摩尔量的包含高浓度的F₂气的氟化气体进行。当起始化合物是固体时尤其如此，因此使用溶剂(例如乙腈)。

此外，已经发现，尽管直接氟化反应具有放热特性，例如在给定的时间段内(例如小于10小时，或甚至小于5小时)，但本发明的反应可以以高转化率的大规模反应进行，并且在所得氟化产物中没有主要杂质。如本文之前根据本发明所定义的，氟化产物可分别以千克规模的量和高达(公制)吨规模的量(1公制吨对应于1,000kg)生产，例如，本发明的直接氟化方法可在氟化化合物的大规模和/或工业生产中进行。因此，术语“大规模生产(large-scale production)”和/或“工业生产(industrial production)”各自旨在定义从例如约1千克的起始范围内，并且高达约几(公制)吨(例如，约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、甚至高达约几十(公制)吨)的范围内的生产规模。例如，术语“大规模生产”和/或“工业生产”因此各自旨在将生产规模定义在例如至少以下各范围内：约1千克、约2千克、约3千克、约4千克、约5千克、约6千克、约7千克、约8千克、约9千克、约10千克、约15千克、约20千克、约25千克、约30千克、约35千克、约40千克、约45千克、约50千克、约100千克、约150千克、约200千克、约250千克、约300千克、约350千克、约400千克、约450千克、约500千克、约600千克、约700千克、约800千克、约900千克；或者，术语“大规模生产”和/或“工业生产”因此各自旨在将生产规模定义在例如至少以下各范围内：约1(公制)吨、约2(公制)吨、约3(公制)吨、约4(公制)吨、约5(公制)吨、约6(公制)吨、约7(公制)吨、约8(公制)吨、约9(公制)吨、约10(公制)吨。

因此，优选本发明的直接氟化方法在根据本发明的如本文之前所定义的氟化化合物的大规模和/或工业生产中进行，例如至少以千克规模的量进行，但优选以如本文之前所定义的“大规模生产”和/或“工业生产”的规模进行。

该反应在等摩尔量的高浓度F₂气下进行，且任选在约0.01至约0.1mol/h的少量亚摩尔量、但优选地约-0.01至约0.1mol/h的少量亚摩尔量、更优选地约-0.02至约-0.09mol/h、甚至更优选地约-0.03至约-0.08mol/h、最优选地约-0.5至约-0.07mol/h的少量亚摩尔量的高浓度F₂气下进行。

用含有高浓度单质氟的氟化气体进行氟化：

如在权利要求中简要描述和限定的以及在本文中通过以下描述和实施例进一步详述的，本发明特别涉及一种其中单质氟(F₂)以高浓度存在的氟化气体的用途，一种通过使用其中单质氟(F₂)以高浓度存在的氟化气体直接氟化制备如上文所定义的氟化化合物的方法。下面将进一步解释本发明的这个特定方面。

如实施例中所示，基于总氟化气体组成为100体积％，直接氟化可以已经用氟化气体进行，其包含至少20体积％的单质氟(F₂)和至多约80体积％的惰性气体，优选氮气(N₂)，例如使用氮气(N₂)作为惰性气体的氟化气体的组成，如上所述，作为填充在钢制气瓶中的氟-氮气气体混合物的纯化组成。

在氟化反应的工艺可控性方面，例如在单质氟(F₂)与待氟化的液体化合物的有效混合、热传递控制(例如差的热交换)以及在反应混合物的微环境中维持所需反应条件方面，以较大的惰性气体与单质氟的比率使用惰性气体具有缺点。这些缺点同样适用于床塔式反应器(气体洗涤器系统)技术中以及微泡微型反应器或同等的连续流动技术中。例如，在盘管式反应器或微型反应器中，在高惰性气体浓度如低氟(F₂)浓度下，除了差的热交换之外，还存在具有(惰性)气泡的无效(反应)区，这使得使用盘管式反应器或微反应器的优点无效，并且在床塔式反应器(气体洗涤器系统)技术中观察到相同的情况。

然而，本发明还发现，基于总氟化气体组合物为100体积％，将氟化气体中单质氟(F₂)的浓度增加至大于20体积％例如优选大于25体积％、更优选大于30体积％或40体积％、且最优选大于50体积％的较高浓度；而另一方面，将惰性气体例如惰性气体氮气(N₂)的浓度降低至小于80体积％例如优选小于75体积％、更优选小于70体积％或60体积％、且最优选小于50体积％的相应较低浓度，对于工业方法，转化率逐渐增加至基本上高于约30％至45％，例如，可以实现大于50体积％、优选大于60体积％、或大于70体积％、甚至更优选大于80体积％、且最优选大于90体积％的转化率。

不希望受理论的束缚，据估计，在如以上背景技术中所述处理和运输单质氟(F₂)时出于安全原因需要的用于稀释强氧化剂单质氟(F₂)反应性的惰性气体(例如在欧洲为95体积％的N₂(惰性气体)与仅5体积％的F₂气体的混合物，或者在亚洲为例如至少80体积％的N₂(惰性气体)与至多仅20体积％的F₂气体的混合物)危害氟化反应，尽管事实上包含在这种稀释的氟化气体中的单质氟(F₂)仍然是强氧化剂。

令人惊讶地，通过本发明发现，如果单质氟(F₂)未被惰性气体稀释，或者单质氟(F₂)仅被惰性气体稀释至大于氟化气体中单质氟(F₂)的50体积％的浓度(基于总氟化气体组成为100体积％)，则可以实现比用所述常规稀释的氟化气体获得的那些化合物具有甚至更高转化率的化合物的直接氟化。

因此，本发明特别优选提供一种使用氟气(F₂)直接从F₂电解反应器(氟电解槽)出来通过直接氟化制备氟化化合物的氟化方法。

由氟电解槽产生的氟气的代表性组成为97％的F₂、至多3％的CF₄(由电极损坏形成)、痕量的HF、NO₂、OF₂、COF₂，各自为体积％并基于含氟气体的总体积为100体积％。

在本发明方法中用作氟化气体之前，如果需要，纯化来自F₂电解反应器(氟电解槽)的氟化气体，任选地除去部分或全部在F₂电解反应器(氟电解槽)中形成的副产物和痕量产物。然而，在本发明的方法中，不需要这种部分或完全纯化，并且氟化气体可以在其直接从F₂电解反应器(氟电解槽)出来时直接使用。

当使用纯化或未纯化的来自F₂电解反应器(氟电解槽)的氟化气体时，如果需要，可以任选地用惰性气体，优选用氮气(N₂)将其稀释至一定程度。

因此，基于总氟化气体组成为100体积％，如果需要，这种纯化的或未纯化来自F₂电解反应器(氟电解槽)的氟化气体可以任选地用至多约45体积％的惰性气体稀释，但优选氟化气体不用惰性气体稀释至氟化气体中单质氟(F₂)的浓度小于80体积％、优选小于85体积％、更优选小于90体积％。

氟化气体中单质氟(F₂)和任何惰性气体之和与100体积％的差值(如果存在差值)可由副产物(例如CF₄)和由F₂电解反应器(氟电解槽)的电极损坏形成的痕量的HF、NO₂、OF₂、COF₂构成。如果直接从F₂电解反应器(氟电解槽)出来的氟气(F₂)在本发明中用作氟化气体，这通常适用于上文和下文给出的体积％值。

因此，在本发明的优选方法中，基于总氟化气体组成为100体积％，利用包含约80体积％至97±1体积％的单质氟(F₂)和约0％至17±1体积％的惰性气体、优选氮气(N₂)的氟化气体进行直接氟化。

在本发明的另一优选方法中，基于总氟化气体组成为100体积％，利用包含约85体积％至97±1体积％的单质氟(F₂)和约0％至12±1体积％的惰性气体、优选氮气(N₂)的氟化气体进行直接氟化。

在本发明的进一步优选方法中，基于总氟化气体组成为100体积％，利用包含约87体积％至97±1体积％的单质氟(F₂)和约0％至10±1体积％的惰性气体、优选氮气(N₂)的氟化气体进行直接氟化。

在本发明的又一优选方法中，基于总氟化气体组成为100体积％，利用包含约90体积％至97±1体积％的单质氟(F₂)和约0％至7±1体积％的惰性气体、优选氮气(N₂)的氟化气体进行直接氟化。

在本发明的另一优选方法中，基于总氟化气体组成为100体积％，利用包含约95体积％至97±1体积％的单质氟(F₂)和约0％至2±1体积％的惰性气体、优选氮气(N₂)的氟化气体进行直接氟化。

不言而喻，本领域技术人员理解，在任何给定范围内，也可以选择任何中间值和中间范围。

间歇式工艺(Batch Process)：

本发明还可涉及一种制备氟化化合物的方法，其中所述方法为间歇式工艺，优选地其中所述间歇式工艺在柱式反应器中进行。尽管在下面的反应器设置中，该方法被描述为优选的方法，例如在高产物浓度的情况下，任选地该方法也可以在所述反应器设置中作以连续工艺(continuous process)进行。在所述反应器设置中的连续工艺的情况下，不言而喻，预见了分别用于进料起始化合物和取出产物化合物的附加入口和出口。

如果本发明涉及间歇式工艺，优选地其中所述间歇式工艺在柱式反应器中进行，则在制备氟化化合物的方法中，最优选地在(封闭)柱式反应器(系统)中进行反应，其中包含起始化合物或由其组成的a)的液体介质在回路中循环，同时将包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成的b)的氟化气体进料到c)的塔式反应器中并在步骤d)中使其通过液体介质以与起始化合物反应；优选地，其中回路以1,500l/h至5,000l/h、更优选3,500l/h至4,500l/h的循环速度操作。

如果本发明涉及间歇式工艺，则用于制备如根据本发明所定义的氟化化合物的方法可以这样进行，使得包含起始化合物或由其组成的a)的液体介质在柱式反应器中以湍流或层流、优选以湍流的形式循环。

通常，含有单质氟(F₂)的氟化气体根据目标氟化产物所需的化学计量和氟化度进料到回路中，并适应反应速率。

例如，用于制备如根据本发明所定义的氟化化合物的所述方法可以例如间歇式行，其中柱式反应器配备有以下中的至少一种：至少一个冷却器(系统)；至少一个贮液器，其用于包含起始化合物或由其组成的a)的液体介质；(用于泵送/循环液体介质)的泵；一个或多个(喷嘴)喷射口，其优选放置在柱式反应器的顶部，用于将循环介质喷射到柱式反应器中；或可替代地放置在柱式反应器顶部的穿孔金属板(代替一个或多个(喷嘴)喷射口)，与高效泵一起使用将(i)的液体介质循环到柱式反应器中；一个或多个进料入口，用于引入包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成的b)的氟化气体；任选的一个或多个滤网，优选两个滤网，优选置于塔式反应器底部的一个或多个滤网；至少一个配备有压力阀的气体出口。

如果泵的性能允许的话，例如在高效泵的情况下，具体可以使用所谓的穿孔金属板。在这种情况下，使用所谓的穿孔金属板可能是有利的，例如，存在堵塞(喷嘴)喷射口的潜在风险。

在一个实施方案中，用于制备如根据本发明所定义的氟化化合物的方法可以在塔式反应器中进行，该塔式反应器为填充床塔式反应器，优选填充有耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的填料(例如填充有Raschig填料和/或金属填料)的填充床塔式反应器，更优选其中填充床塔式反应器是气体回路(洗涤器)系统(塔)，其填充有耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的填料(例如Raschig填料和/或金属填料)。

在另一个实施方案中，如根据本发明所定义的用于制备氟化化合物的方法，所述反应在a)的循环液体介质和进料至塔式反应器的b)的氟化气体的逆流流动下进行，其中a)的循环液体介质包含起始化合物或由其组成且b)的氟化气体包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成。

压力阀用于保持反应中所需的压力，并释放任何排出气体，例如包含在氟化气体中的惰性载气，如果适用，与反应中释放的任何氟化氢(HF)一起释放。

所述用于制备如根据本发明所定义的氟化化合物的方法可以例如间歇式进行，使得在所述用于制备氟化化合物的方法中，塔式反应器是填充床塔式反应器，优选填充有金属填料的填充床塔式反应器。

根据图1的填充塔由高级不锈钢(1.4571)或哈氏合金(优选哈氏合金C4)制成，其直径为100或200mm(取决于循环流速和规模)，对于100mm直径的塔，长度为3米，对于200mm直径的塔(如果后者需要更高的容量)，长度为6米。制成的塔填充有可从Raschig(http：//www.raschig.de/Fllkrper)获得的E-TFE或HDPTFE填料或金属填料，各自直径为10mm。填料的类型非常灵活，在下面公开的试验中使用由哈氏合金制成的拉西环(Raschigs)鲍尔环(Pall-Rings)，而且E-TFE填料也显示出相同的性能，在以逆流方式进料F₂气体时二者都不会引起过多的压力降低(压力损失)。作为塔的结构材料的塑料(例如HD-PTFE)也是合适的，但是仅用于较低的压力。如果使用塑料，则必须采取措施以避免静电荷。

在如根据本发明的任何实施例所定义的用于制备氟化化合物的方法中，反应在a)的循环液体介质和进料至塔式反应器的b)的氟化气体的逆流流动下进行，其中a)的循环液体介质包含起始化合物或由其组成以及b)的氟化气体包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成。

微型反应器工艺：

本发明还可涉及一种用于制备如根据本发明的任何实施例所定义的氟化化合物的方法，其中所述方法为连续工艺，优选地其中所述连续工艺在微型反应器中进行。参见图2。

通常，含有单质氟(F₂)的氟化气体根据目标氟化产物所需的化学计量(有时稍微过量)和氟化度进料到微型反应器中，并适应反应速率。

本发明可以使用一个以上的微型反应器，即本发明可以使用两个、三个、四个、五个或更多个微型反应器，用于将容量或停留时间延长至例如十个并联的微型反应器或四个串联的微型反应器。如果使用一个以上的微型反应器，则多个微型反应器可以顺序排列或并行排列，并且如果使用三个或更多个微型反应器，则这些可以顺序排列或并行排列或同时顺序和并行排列。

本发明也是非常有利的，在一个实施方案中，其中本发明的直接氟化任选地在连续流动反应器系统中或优选在微型反应器系统中进行。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种用于制备根据本发明的氟化化合物的方法，其中反应以连续工艺在至少一个步骤中进行，其中连续工艺在至少一个连续流动反应器中进行，该反应器的上部横向尺寸为约≤5mm或约≤4mm，如上面已经更详细地进一步定义的。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及这样的制备根据本发明的化合物的方法，其中至少一个所述连续流动反应器、优选至少一个微型反应器独立地为SiC连续流动反应器，优选独立地为SiC微反应器。

连续流动反应器和微型反应器：

除了上述之外，根据本发明的一个方面，还提供了如在本发明方法中使用的和本文所述的植物工程发明，其涉及任选的和在本发明方法的一些实施方案中的方法，该方法甚至优选在微反应器中实施。

关于术语“微型反应器(microreactor)”：在本发明的一个实施方案中，“微型反应器”或“微结构反应器(microstructured reactor)”或“微通道反应器(microchannelreactor)”是这样一种装置，其中化学反应在典型横向尺寸约≤1mm的限制区(confinement)中发生；这种限制区的典型形式的实例是微通道。通常，在本发明的上下文中，术语“微型反应器”：“微型反应器”或“微结构化反应器”或“微通道反应器”表示这样一种装置，其中化学反应在典型横向尺寸约≤5mm的限制区内发生。

微型反应器与其中发生物理过程的其他装置(例如微型热交换器)一起在微过程工程领域中被研究。微型反应器通常是连续流动反应器(与间歇反应器形成对比)。微型反应器提供许多优于常规规模反应器的优点，包括在能量效率、反应速度和产率、安全性、可靠性、可扩展性、现场/按需生产和更精细程度的工艺控制方面的巨大改进。

微型反应器用于“流动化学”以进行化学反应。

在流动化学中，其中通常使用微型反应器，化学反应以连续流动的流中而不是以间歇生产进行。间歇生产是一种在制造中使用的技术，其中在一系列工作站上分阶段产生所讨论的物体，并且制造不同批次的产品。与作业生产(一次性生产)和大规模生产(流动生产或连续生产)一起，它是三种主要生产方法之一。相反，在流动化学中，化学反应在连续流动的流中进行，其中泵将流体移动到管中，并且其中管彼此连接，流体彼此接触。如果这些流体是反应性的，则发生反应。在制造大量给定材料时，流动化学是用于大规模使用的公认技术。然而，近来该术语仅在实验室规模上应用。

例如用作微反应器的连续流动反应器通常是管状的，并且由非反应性材料制造，该非反应性材料是现有技术中已知的，并且取决于可能的侵蚀剂和/或反应物的具体目的和性质。例如如果反应器的直径较窄(例如＜1mm)，如在微型反应器和静态混合器中，混合方法包括单独的扩散。连续流动反应器允许对反应条件(包括热传递、时间和混合)的良好控制。试剂在反应器中的停留时间，即反应被加热或冷却的时间量，由反应器的体积和通过它的流速计算：停留时间＝反应器体积/流速。因此，为了获得更长的停留时间，可以更缓慢地泵送试剂，可以仅使用更大体积的反应器和/或甚至可以串联放置几个微型反应器，任选地，如果完成反应步骤需要，在其间仅具有一些圆筒以增加停留时间。在后一种情况下，每个微型反应器之后的旋风分离器有助于使形成的HCl逸出并积极影响反应性能。生产速率可以从毫升每分钟变化到升每小时

流动反应器的一些实例是旋转圆盘反应器(Colin Ramshaw)；旋转管式反应器；多单元流反应器；振荡流反应器；微型反应器；热交换器反应器；以及抽吸器反应器。在抽吸器反应器中，泵推动一种试剂，这使得反应物被吸入。还要提及的是塞流式反应器和管式流反应器。

在本发明中，在一个实施方案中，特别优选使用微型反应器。

在根据本发明的用途和方法中，在优选的实施方案中，本发明使用微型反应器。但是应当注意的是，在本发明的更一般的实施方案中，除了使用微型反应器的本发明的所述优选实施方案之外，可以使用任何其他的反应器，例如优选管式连续流动反应器，其上部横向尺寸为至多约1cm，并且如本文所定义。因此，这种优选上部横向尺寸高达约≤5mm或约≤4mm的连续流动反应器涉及本发明的一种优选实施方案，例如优选涉及微型反应器。连续操作的STR系列是另一种选择，但不如使用微型反应器优选。

在本发明的前述实施方案中，例如优选管式连续流动反应器的最小横向尺寸可以为约＞5mm；但通常不超过约1cm。因此，例如优选管式连续流动反应器的横向尺寸可以在约＞5mm至约1cm的范围内，并且可以为其间的任何值。例如，优选管式连续流动反应器的横向尺寸可以为5.1mm、约5.5mm、约6mm、约6.5mm、约7mm、约7.5mm、约8mm、约8.5mm、约9mm、约9.5mm以及约10mm，或者可以为介于所述值之间的任何值。

在使用微型反应器的本发明的前述实施方案中，优选地，微型反应器的最小横向尺寸可以为至少约0.25mm，并且优选地至少约0.5mm；但是微型反应器的最大横向尺寸不超过约≤5mm。因此，例如优选的微型反应器的横向尺寸可以在约0.25mm至约≤5mm的范围内，并且优选在约0.5mm至约≤5mm的范围内，并且可以为其间的任何值。例如，优选的微型反应器的横向尺寸可以为约0.25mm、约0.3mm、约0.35mm、约0.4mm、约0.45mm和约5mm，或者可以是介于所述值之间的任何值。

如前所述，在本发明的实施方案中，其最宽的含义是采用优选为管式连续流动反应器，其上部横向尺寸为高达约1cm。这种连续流动反应器例如是塞流式反应器(PFR，plugflow reactor)。

塞流式反应器(PFR)，有时称为连续管式反应器(CTR)或活塞流反应器(pistonflow reactor)，是用于在圆柱形几何形状的连续流动系统中进行并描述化学反应的反应器。PFR反应器模型用于预测这种设计的化学反应器的行为，从而可以估计关键的反应器变量，例如反应器的尺寸。

通过PFR的流体可以模拟为作为一系列无限薄的连贯“塞子”流过反应器，每个塞子具有均匀的组成，沿反应器的轴向行进，每个塞子具有与其之前和之后不同的组成。关键的假设是当塞子流过PFR时，流体在径向方向(即在横向方向)上完全混合，但在轴向方向(向前或向后)上不完全混合。

因此，本文中用于定义本发明上下文中使用的反应器类型的术语如“连续流动反应器”、“塞流式反应器”、“管式反应器”、“连续流动反应器系统”、“塞流式反应器系统”、“管式反应器系统”、“连续流动系统”、“塞流式系统”、“管式系统”彼此同义并且彼此可互换。

反应器或系统可以布置为多个管，其可以是例如线性的、环状的、曲折的、盘绕的、盘绕的或其组合。例如，如果是盘绕的，则反应器或系统也称为“盘绕式反应器”(“盘管式反应器”)或“盘绕式系统”，例如，如图3所示的盘绕式或盘管式反应器。例如，如果是环状的，则反应器或系统也称为“环流式反应器”或“环流式系统”，例如，如图4所示的环流式反应器。如图1所示的塔式反应器也被视为“环流式反应器”或“环流式系统”，例如视为逆流(环流)系统(“逆气体洗涤器系统”)。

在径向上，即在横向上，这样的反应器或系统的内径或内部横截面尺寸(即分别为径向尺寸或横向尺寸)可以高达约1cm。因此，在一个实施方案中，反应器或系统的横向尺寸可以为约0.25mm至约1cm，优选约0.5mm至约1cm，更优选约1mm至约1cm。

在进一步的实施方案中，反应器或系统的横向尺寸可以为约＞5mm至约1cm、或约5.1mm至约1cm。

如果最大横向尺寸达到约≤5mm，或达到约≤4mm，则该反应器称为“微型反应器”。因此，在更进一步的微型反应器实施方案中，反应器或系统的横向尺寸可以为约0.25mm至约≤5mm，优选约0.5mm至约≤5mm，更优选约1mm至约≤5mm；或者反应器或系统的横向尺寸可以为约0.25mm至约≤4mm，优选约0.5mm至约≤4mm，更优选约1mm至约≤4mm。

在反应物为固体或油性的情况下，可以使用惰性溶剂。因此，如果使用固体和/或油性原料，则将固体和/或油性原料溶解在惰性溶剂中。如上所述的任何合适的惰性溶剂可用于该方法中。例如，优选乙腈、甲酸、三氟乙酸、或完全或部分氟化的烷烃如五氟丁烷(365mfc)、直链或环状部分或完全氟化的醚如CF₃-CH₂-OCHF₂(E245)或八氟四氢呋喃，以及与单质氟(F₂)惰性有关、完全氟化的(或至少完全卤化的)溶剂，例如CFCl₃、CF₂Cl-CFCl₂。

在本发明的一个替代实施方案中，还任选地希望使用除微型反应器之外的另一个连续流动反应器，优选地，如果例如在卤化或氟化中使用的(卤化促进的，例如卤化的或优选地卤化的)催化剂组合物倾向于在反应过程中变得粘稠或已经作为所述催化剂本身是粘稠的。在这种情况下，连续流动反应器是其中化学反应在限制区中进行的一种装置，该限制区的下部横向尺寸大于上述微型反应器的横向尺寸，即大于约1mm，但其中上部横向尺寸为约≤4mm。因此，在使用连续流动反应器的本发明的替代实施方案中，术语“连续流动反应器”优选表示这样的装置，其中化学反应在典型横向尺寸为约≥1mm至约≤4mm的限制区内进行。在本发明的这种实施方案中，特别优选使用具有横向尺寸的塞流式反应器和/或管式流反应器作为连续流动反应器。此外，在本发明的这种实施方案中，与使用微型反应器的实施方案相比，特别优选在具有所述横向尺寸的连续流动反应器中、优选在塞流式反应器和/或管式流反应器中使用更高的流速。例如，各自与本文所示微型反应器的典型流速相比，这类较高的流速高达约2倍、高达约3倍、高达约4倍、高达约5倍、高达约6倍、高达约7倍，或者任何中间流速为约≥1倍至高达约≤7倍、约≥1倍至高达约≤6倍、约≥1倍至高达约≤5倍、约≥1倍至高达约≤4倍、约≥1倍至高达约≤3倍、或约≥1倍至高达约≤2倍。优选地，在本发明的该实施方案中使用的所述连续流动反应器、更优选塞流式反应器和/或管式流反应器配置有如本文所定义的用于微型反应器的结构材料。例如，这样的结构材料为碳化硅(SiC)和/或合金，例如高度耐腐蚀的镍-铬-钼-钨合金，例如

如本文所述用于微型反应器。

本发明的一个非常特别的优点是使用了具有所述横向尺寸的微反应器或连续流动反应器，分离步骤的数量可以减少和简化，并且可以没有耗时和耗能的步骤，例如中间蒸馏步骤。特别地，本发明的一个特别优点是，使用具有前述横向尺寸的微反应器或连续流动反应器，可以使用简单的相分离方法进行分离，并且未消耗的反应组分可以再循环到工艺中，或根据应用或需要用作产物本身。

除了使用根据本发明的微型反应器的本发明的优选实施方案之外，除了使用微型反应器之外或作为使用微型反应器的替代，还可以分别使用塞流式反应器或管式流反应器。

塞流式反应器或管式流反应器以及它们的操作条件是本领域技术人员公知的。

尽管在本发明中，根据情况，特别优选使用上部横向尺寸分别为约≤5mm或约≤4mm的连续流动反应器，特别是微型反应器，但是可以设想，有些人可以省去微型反应器，当然，这会带来产率损失和更高的停留时间、更高的温度，而分别采用塞流式反应器或湍流式反应器。然而，考虑到上述可能不利的产率损失，这可能具有潜在的优点，即由于塞流式反应器的管或通道的直径大于微型反应器的管或通道的直径，因此可以降低(通过非理想驱动方式形成焦油颗粒)可能堵塞的可能性。

然而，使用塞流式反应器或管式流反应器的这种变体的可能声称的缺点也可以仅被视为主观观点，但是另一方面，在某一区域中或在生产设施处的某些工艺约束下可能仍然是适当的，并且考虑到其他优点或避免约束，产率的损失被认为较不重要或甚至可接受。

在下文中，在使用微型反应器的上下文中更具体地描述了本发明。优选地，根据本发明使用的微型反应器是陶瓷连续流动反应器，更优选是SiC(碳化硅)连续流动反应器，并且可以用于多尺度的材料生产。在集成的热交换器和SiC结构材料中，它给出了对挑战性流动化学应用的最佳控制。流动生产反应器的紧凑的模块化结构有利地使得能够：针对不同工艺类型的长期灵活性；获取一定范围的生产量(5-400l/h)；空间有限的强化化学生产；未经证实的化学相容性和热控制。

陶瓷(SiC)微型反应器是例如有利地扩散结合的3M SiC反应器，尤其是钎焊和无金属的，提供FDA认证的结构材料或其他药物管理机构(例如EMA)认证的结构材料的优异的传热和传质、优异的化学相容性。碳化硅(SiC)，也称为金刚砂，含有硅和碳，并且是本领域技术人员公知的。例如，大量生产合成的SiC粉末并加工用于许多技术应用。

例如，在本发明的实施方案中，通过其中在微型反应器中进行至少一个反应步骤的方法实现所述目的。特别地，在本发明的优选实施方案中，所述目的通过一种方法实现，其中至少一个反应步骤在包含SiC或由其制成的微型反应器(“SiC微型反应器”)中进行，或在包含合金例如哈氏合金C(Hastelloy C)或由其制成的微型反应器中进行，其各自在下文中更详细地定义。

因此，但不限于例如在本发明的一个实施方案中，优选适于工业生产的微型反应器是“SiC微型反应器”，其包含SiC(碳化硅；例如由道康宁公司(Dow Corning)或由Chemtrix MR555 Plantrix提供的G1型SiC)或由其制成，例如提供约5-约400kg/h的生产力；或者不限于此，例如，在本发明的另一个实施方案中，适于工业生产的微型反应器包含Ehrfeld提供的哈氏合金C或由其制成。这种微型反应器特别适合于，优选工业上生产本发明的氟化产物。

为了满足对生产规模的流动反应器的机械和化学要求，由3MTMSiC(C级)制造Plantrix模块。使用专利3M(EP1637271B1和外国专利)扩散粘结技术生产，所得整体反应器是气密密封的，并且没有焊接线/接头和钎焊剂。关于Chemtrix MR555 Plantrix的更多技术信息，可在由Chemtrix BV于2017年出版的小册子“《CHEMTRIX-可扩展流动化学-技术信息

MR555系列》(CHEMTRIX-Scalable Flow Chemistry-Technical Information

MR555 Series)”中找到，该技术信息通过引用整体并入本文。

除了前述实例之外，在本发明的其他实施例中，通常，来自其他制造商并且如本领域技术人员已知的SiC当然可以用于本发明。

据此，在本发明中作为微型反应器也可以使用由Chemtrix提供的

是由

碳化硅制造的模块化连续流动反应器，提供了优异的耐化学性和传热性。为了满足对流动反应器的机械和化学要求，由

SiC(C级)制造

模块。使用专利3M(EP1637271B1和外国专利)扩散粘结技术生产，所得整体反应器是气密密封的，并且没有焊接线/接头和钎焊剂。该制造技术是一种产生固体SiC反应器(热膨胀系数＝4.1x10^-6K^-1)的生产方法。

设计用于0.2-20ml/min的流速和高达25巴的压力，允许用户开发实验室规模的连续流动过程，随后转换为用于材料生产的

MR555(x340比例因子)。

反应器是具有以下优点的独特流动反应器：扩散粘结的

SiC模块，其具有提供无可比拟的热控制和优异的耐化学性的集成热交换器；在标准通风橱中以g规模安全使用极端反应条件；在试剂输入数量、容量或反应时间方面的高效、灵活的生产。

流动反应器的一般规格总结如下；可能的反应类型是例如A+B→P1+Q(或C)→P，其中术语“A”、“B”和“C”表示离析物，“P和“P1”表示产物，以及“Q”表示猝灭剂；吞吐量(throughput)(ml/min)为约0.2至约20；通道尺寸(mm)为1×1(预热和混合区)，1.4×1.4(停留通道)；试剂进料为1至3；模块尺寸(宽度×高度)(mm)为110×260；框架尺寸(宽度×高度×长度)(mm)为约400×300×250；模块/帧的数量为1(最小值)至4(最大值)。关于

反应器的更多技术信息，可在由Chemtrix BV于2017年出版的小册子“《CHEMTRIX-可扩展流动化学-技术信息

》(CHEMTRIX-Scalable Flow Chemistry-TechnicalInformation

)”中找到，该技术信息通过引用整体并入本文。

道康宁公司提供的G1型SiC微型反应器可放大用于工业生产，并且也适用于工艺开发和小规模生产，其尺寸特征如下：典型的反应器尺寸(长×宽×高)为88cm×38cm×72cm；典型的流体模块尺寸为188mm×162mm。道康宁公司提供的G1型SiC微型反应器的特征可以总结如下：出色的混合和热交换：有专利权的HEART设计；较小的内部体积；较高的停留时间；高度灵活性和多用途；较高的化学稳定性，使其适用于高pH化合物，尤其是氢氟酸；用于结构材料的混合玻璃/碳化硅溶液；与其他先进流动反应器的无缝放大(seamlessscale-up)。道康宁公司提供的G1型SiC微型反应器的典型规格如下：流速约30ml/min至约200ml/min；操作温度范围约-60℃至约200℃，操作压力高达约18巴(“barg”是表压的单位，即以巴计的高于环境或大气压的压力)；使用的材料是碳化硅、PFA(全氟烷氧基烷烃)、全氟弹性体；流体模块内容积为10ml；选项：例如分别由FDA或EMA提供的监管机构认证。道康宁公司提供的G1型SiC微型反应器的反应器构造的特征在于多用途和可定制的构造。注入点可以在所述反应器上的任何地方添加。

C是由式NiCr21Mo14W表示的合金，或者也称为“合金22”或“

C-22”。所述合金公知为高度耐腐蚀的镍-铬-钼-钨合金，并且具有优异的耐氧化还原和混合酸的性能。所述合金用于烟气脱硫装置、化学工业、环保系统、垃圾焚烧装置、污水装置。除了前述实例之外，在本发明的其他实施例中，通常，来自其他制造商并且如本领域技术人员已知的镍-铬-钼-钨合金当然可以用于本发明。这种镍-铬-钼-钨合金的典型化学组成(均以重量％计)如下，各百分比基于总合金组成为100％：为至少约51.0％，例如约51.0％至约63.0％的作为主要组分(余量)的Ni(镍)；约20.0％至约22.5％的Cr(铬)，约12.5％至约14.5％的Mo(钼)，约2.5％至约3.5％的W(分别为钨tungsten或钨wolfram)；以及至多约6.0％，例如约1.0％至约6.0％、优选约1.5％至约6.0％、更优选约2.0％至约6.0％的Fe(铁)。任选地，各百分比基于总合金组成为100％，Co(钴)可以以至多约2.5％，例如约0.1％至约2.5％的量存在于合金中。任选地，各百分比基于总合金组成为100％，V(钒)可以以至多约0.35％，例如约0.1％至约0.35％的量存在于合金中。此外，各百分比基于总合金组成为100％，可选地少量(即≤0.1％)的其他痕量元素，例如C(碳)、Si(硅)、Mn(锰)、P(磷)和/或S(硫)独立存在。在少量(即≤0.1％)的其他元素的情况下，各百分比基于总合金组成为100％，所述元素例如C(碳)、Si(硅)、Mn(锰)、P(磷)和/或S(硫)各自独立地可以以至多约0.1％的量存在，各自独立地可以以至多约0.1％的量存在，例如各自独立地在约0.01至约0.1％的范围内，优选各自独立地以至多约0.08％的量存在，例如各自独立地在约0.01至约0.08％的范围内。例如，各百分比基于总合金组成为100％，所述元素例如C(碳)、Si(硅)、Mn(锰)、P(磷)和/或S(硫)各自独立地可以以下量存在，每个值为约值：C≤0.01％、Si≤0.08％、Mn≤0.05％、P≤0.015％、S≤0.02％。通常，在上述合金组合物中没有发现任何可追踪量的以下元素：Nb(铌)、Ti(钛)、Al(铝)、Cu(铜)、N(氮)和Ce(铈)。

在本发明的另一个实施方案中，不限于例如适用于所述生产、优选适用于所述工业生产的微型反应器是SiC微型反应器，其包含碳化硅作为结构材料(碳化硅；例如由道康宁公司或由Chemtrix MR555 Plantrix提供的G1型SiC)，例如提供约5-约400kg/h的生产力；

根据本发明，当然可以在根据本发明的氟化产物的生产中，优选在工业生产中使用一个或多个微型反应器，优选一个或多个SiC微型反应器。如果在根据本发明的氟化产物的生产中，优选在工业生产中使用一个以上微型反应器，优选一个以上SiC微型反应器，则这些微型反应器，优选这些SiC微型反应器可以并联和/或顺序布置使用。例如，两个、三个、四个或更多个微型反应器，优选两个、三个、四个或更多个SiC微型反应器可以并联和/或顺序布置使用。

对于实验室研究，例如在适用的反应和/或放大条件下，不限于例如作为微型反应器，Chemtrix公司的反应器类型Plantrix是合适的。有时，如果微型反应器的垫圈由HDPTFE以外的其他材料制成，则由于某些膨胀，在短时间的操作后可能很快发生泄漏，因此HDPTFE垫圈确保了微型反应器和相关的其他设备部件如沉降器和蒸馏塔的长操作时间。

例如，工业流动反应器(“IFR”，例如，

MR555)包括容纳在(未润湿的)不锈钢框架内的SiC模块(例如

SiC)，通过该模块使用标准Swagelok配件进行供给管线和服务介质的连接。在与服务介质(热流体或蒸汽)结合使用时，使用集成的热交换器在模块内加热或冷却工艺流体，并且使工艺流体在锯齿形或双锯齿形通道结构中反应，该通道结构被设计成提供塞式流并且具有高热交换能力。基本IFR(例如，

MR555)系统包括一个SiC模块(例如，

SiC)、提供进行A+B→P型反应途径的混合器(“MRX”)。增加模块的数量导致反应时间和/或系统生产率增加。添加淬灭Q/C模块将反应类型扩展到A+B→P1+Q(或C)→P，并且封板(blanking plate)给出了两个温度区。在文本中，术语“A”、“B”和“C”表示离析物，“P和“P1”表示产物，以及“Q”表示猝灭剂；FFKM(全氟橡胶或含有较高氟量的全氟弹性体化合物)是另一种适用于这种垫圈的非常新的合适材料(可商购；有时也称为FFPM)。FFKM(相当于FFPM)是含有比FKM含氟弹性体更高量的氟的全氟弹性体化合物。FKM是由国际标准定义的一类含氟弹性体材料。它与FPM相当。所有FKM都含有偏二氟乙烯作为单体。它们提供额外的耐热性和耐化学性。

工业流动反应器(“IFR”，例如

MR555)的典型尺寸例如为：通道尺寸(mm)为4×4(“MRX”，混合器)和5×5(MRH-I/MRH-II；“MRH”表示停留模块)；模块尺寸(宽度×高度)为200mm×555mm；框架尺寸(宽度×高度)为322mm×811mm。工业流动反应器(“IFR”，例如

Mr555)的典型吞吐量为例如约50l/h至约400l/h。此外，取决于使用的流体性质和工艺条件，工业流动反应器(“IFR”，例如

Mr555)的吞吐量例如也可以＞400l/h。可以将停留模块串联放置以输送所需的反应体积或生产率。可串联放置的模块的数量取决于流体性质和目标流速。

工业流动反应器(“IFR”，例如

Mr555)的典型操作或工艺条件为例如：温度范围为约-30℃至约200℃；温差(服务-工艺)＜70℃；试剂进料为1至3；约200℃的温度下的最大操作压力(服务流体)约5巴；约≤200℃的温度下的最大操作压力(工艺流体)约25巴；

实施例

下列实施例旨在进一步说明本发明而不限制其范围。

实施例1：

将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(DFMPA)分批氟化成3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氟(5F-DFMPAF)。

原料3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛根据EP2008996由二氟丙酮制备，二氟丙酮根据EP0623575和CN103214355由二氟乙酰乙酸乙酯制备。

在冰浴中的500ml带有回流冷凝器、磁力搅拌器和气体入口管的PTFE烧瓶中，将50g(0.312mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛溶解于50ml无水乙腈中，将20％F₂/80％N₂料流通过入口管以溶液不加热至高于5℃的方式缓慢供入溶液中。通过HPLC观察原料转化率。在F₂进料1小时后(在不再观察到放热活性后停止)，可以检测到原料的定量转化。后处理(work up)：现在使用通过入口管进料的N₂料流代替F₂气体将等摩尔形成的HF吹出。将离开的气流进料到有效的KOH洗涤器中。在离开烧瓶的气流中不再能检测到HF之后，在真空中蒸发剩余部分结晶溶液中的溶剂，留下黄色油。GC使用苯乙烯作为内标物，表明存在43，4g的3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氟(5F-DFMPAF)，其对应于71％的产率(使用Hewlett Packard 6890气相色谱5973质谱仪，50m Carbowax CP-Sil 8柱分析化合物)。

GC-MS：m/z＝196。

实施例2：

将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMP)分批氟化成3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5F-DFMP)。

在实施例1中的磁力搅拌器上使用的装置中预先装入50ml干燥CH₃CN。然后将根据WO2012/010692制备的50g(245mmol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(参考样品购自Sigma-Aldrich/Merck)溶解并将烧瓶置入冰浴中。然后将20％F₂气体以温度不超过40℃的方式进料通过深管，直到不再观察到放热活性(～80min)。通过HPLC检测原料的定量转化率。后处理(work up)：现在使用通过入口管进料的N₂料流代替F2气体将等摩尔形成的HF吹出。将离开的气流收集到有效的KOH洗涤器中。在离开烧瓶的气流中不再能检测到HF之后，在真空中蒸发剩余油性溶液中的溶剂，留下油。Gc分析使用苯乙烯作为内标，表明存在36.5g的3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，其对应于67％产率。从异丙醇/水中重结晶得到28g的3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，纯度为99.2％(GC-)。

实施例3：

将3-(氯二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(CDFMP)分批氟化成3-(氯二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5F-CDFMP)。

在实施例1中的磁力搅拌器上使用的装置中预先装入50ml干燥CH₃CN。然后将根据WO2012010692制备的35g(147mmol)3-(氯二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(CDFMP)溶解并将烧瓶置入冰浴中。然后将20％F₂气体以温度不超过50℃的方式进料通过深管，直到不再观察到放热活性(～45min)。通过HPLC检测原料的定量转化率。后处理(work up)：现在使用通过入口管进料的N₂料流代替F₂气体将等摩尔形成的HF吹出。将离开的气流收集到有效的KOH洗涤器中。在离开烧瓶的气流中不再能检测到HF之后，在真空中蒸发剩余油性溶液中的溶剂，留下部分结晶的油。从异丙醇/水中重结晶得到21.9g的3-(氯二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5F-CDFMP)，根据WO2015/110493制备用于分析的参考。这对应于58％分离产率。GC分析显示纯度＞99.0％。

实施例4：

在逆流装置中将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氯(DFMAC)分批氟化成3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氟(5F-DFMAF)。

装置和反应参见图1。

装置：逆流系统由哈氏合金C4制成，并且如CN 111349018所示。贮液器含有液体，例如油状原料或任选地在惰性溶剂中的原料。

氟化过程中的压力由压力阀保持。惰性气体与(仅)极少痕量的HF一起在反应期间作为吹扫气体离开(因为HF与酰基氟连续反应)。对于冷却器，使用水温为8℃的水冷却系统。在逆流装置中，将顶部的压力阀设定为3巴(绝压)并使总体积为5l(参见附图)，将2.5l无水乙腈作为溶剂与200g(1.03mol)根据WO2008/053043中的实施例6用SOCl₂制备的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氯(DFMAC)一起充入。启动泵。当乙腈的温度达到20℃(在回路开始后从26℃开始)时，用1mol F₂气体(20％，在N₂中)的剂量打开20％F₂剂量阀(质量流量计来自Bronkhorst)。所有的吹扫气体(N₂)与大部分形成的HF一起通过压力阀离开装置，仅与非常少的痕量F₂一起进入基本的洗涤器系统(由塑料制成)。总计，在1.25h内将41.8g(1.1mol)F₂气体(20％)进料到该循环反应混合物中，在进料1h后，先前观察到的放热活性已经开始减慢。每15分钟用不锈钢圆筒(完全密封的取样系统)非常小心地取出反应样品，通过在真空泵蒸发使HF(和挥发物)脱气，并通过HPLC分析残余物和反应进程。停止加量后，分析显示原料已经完全消失(转化率100％！)。真空蒸发溶剂，留下黄色油状物，通过GC-MS证实其为产物，纯度为96％，现在这种形式的油状物可以不经进一步纯化而用于许多反应。

GC-MS：m/z＝196。

实施例5：

在微流系统中将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氯(DFMAC)转化为3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氯(5F-DFMAF)。

装置和反应参见图2。(方案微型反应器氟化)

将1000g(5.14mol)3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氯溶解于1.0l无水乙腈中，并如抽取的那样放入原料贮存器中。微型反应器是来自Chemtrix的27ml体积的SiC微型反应器。所用的泵来自Lewa公司，各进料由bBronkhorst质量流量控制器控制。

将来自氟电解槽的高浓度的F₂与20％N₂混合，并在泵之后以化学计量的量进料到微型反应器中，该微型反应器通过冷却保持在40℃以除去强放热活性。以1l/h开始从原料贮存器中进料，之后立即开始以相对于DFMAC的化学计量的量进料F₂。通过原料/粗产物贮存器(体积5l，由哈氏合金C4制成)上的压力阀将系统上的压力保持在3巴(绝压)，该贮存器保持在室温下，并且允许惰性气体流内容物(N₂)与一些HF一起离开设备，但收集溶于CH₃CN(乙腈)中的所有粗产物。之间进行的HPLC分析显示原料的定量转化率。在完成进料并关闭所有阀后，通过加入轻微真空(也除去所有痕量的HF)使粗产物贮存器的内容物脱气，随后在旋转蒸发器中在20毫巴下浓缩，产生纯度98％的黄色油状产物(通过GC和GC-MS证实)。备注：据估计，这种设备设置可允许高得多的进料(更高的生产率)。

实施例6：

重复实施例5，但将微型反应器换成由哈氏合金C4(长1m，直径：0.5cm)制成的盘管式反应器。

装置和反应参见图3。

将来自氟电解槽的高浓度的F₂与20％N₂混合，并在泵之后以化学计量的量进料到盘管式反应器中，其通过冷却保持在40℃。以1l/h开始从原料贮存器中进料，之后立即开始进料F₂。通过原料/粗产物贮存器(体积5l，由哈氏合金C4制成)上的压力阀也将系统上的压力保持在3巴(绝压)，该贮存器通过冷却保持在室温下，但是允许惰性气体物流内容物(N2)与极少痕量的HF(～＜1000ppm)一起离开装置，但是最终在该处收集所有的时间内的粗产物。在进料之间和1小时后进行的HPLC分析也显示相对于实施例5的定量转化率，但获得的对3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰氟的选择性仅为77％+副产物的混合物。这表明在盘管式反应器中，热交换可能没有好到足以避免热点。该试验未进行进一步后处理。

实施例7：

在由哈氏合金C4制成的盘管式反应器(长1m，直径：0.5cm)中，在HF和作为溶剂的稀释的F₂中将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMP)连续氟化为3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。

将1000g(4.90mol)的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMP)溶解(预混合)在909g(1.0l)无水HF中，并如在实施例6中所绘制和使用的那样放入装置中的原料贮存器中。泵来自Lewa，各进料由bBronkhorst质量流量控制器控制。来自圆筒的F₂(20％，在N₂中)用作进料，以相对于DFMP的化学计量的量进入盘管式反应器，其在反应期间通过外部冷却保持在35℃。首先以1l/h开始从原料贮存器进料，然后立即开始进料F₂。通过原料/粗产物贮存器(体积5l，由哈氏合金C4制成)的压力阀也将系统上的压力保持在10巴(绝压)，该粗产物捕集器通过外部冷却保持在室温下，但允许惰性气体流内容物(N2)与少量HF一起离开进入有效洗涤器。在进料开始10分钟后、40分钟后和1000g的DFMP进料完成后，取出的水解和中和样品的HPLC分析显示了67％的转化率以及对3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的选择性为98％+仅痕量的副产物，所有副产物都是类似的组合物。该试验未进行进一步后处理。

Claims

1.一种用于制备式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的方法，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)或F(氟原子)，且

其中在所述方法中，式(II)所示的二氟甲基-吡唑化合物作为原料，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)、F(氟原子)，且

在耐单质氟(F₂)和氟化氢的反应器中，用包含单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体对溶解在惰性溶剂[惰性溶剂＝惰性有机溶剂和/氟化氢(HF)]中的溶液进行直接氟化反应，

其中R具有如上文所定义的含义且条件是：

以及任选地分离和/或纯化所述反应混合物，以得到式(I)所示的分离的和/或纯化的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

2.根据权利要求1所述的用于制备式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的方法，其中

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)或F(氟原子)，且

X代表F(氟原子)；

其中在所述方法中，式(II)所示的二氟甲基-吡唑化合物作为原料，其中

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)或F(氟原子)，且

Y代表H(氢原子)、Cl(氯原子)；

以形成含有式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的反应混合物，以及任选地分离和/或纯化所述反应混合物，以得到式(I)所示的分离的和/或纯化的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

3.根据权利要求1所述的用于制备式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的方法，其中

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)或F(氟原子)，且

4.一种制备式(Ia)所示的5-氟-3-(二氟甲基)-5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)、F(氟原子)，

并且其中在所述方法中，式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物作为原料，

其中：

R代表H(氢原子)、Cl(氯原子)、Br(溴原子)或F(氟原子)，且

(i)进行水解和/或皂化反应，或者

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中进行所述直接氟化反应直到观察不到放热活性。

6.根据权利要求1至3和5中任一项所述的方法，其中进行所述直接氟化反应直至在所述反应混合物中观察不到放热活性。

7.根据权利要求1至3和5至6中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在所述反应混合物中在不超过约55℃的温度、优选不超过约50℃的温度、更优选不超过约45℃的温度、甚至更优选不超过约40℃的温度下进行。

8.根据权利要求1至3和5至7中任一项所述的方法，其中所述方法的实施使得通过用惰性气体流吹扫所述反应混合物，直至在惰性气体流通过反应混合物后在惰性气体流中未检测HF(氟化氢)，从而从所述反应混合物中除去在直接氟化反应中形成的HF(氟化氢)。

9.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中为了分离和/或纯化所述反应混合物，将所述反应混合物进行一次或多次重结晶，由此得到分离和/或纯化的式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

10.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中为了分离和/或纯化所述反应混合物，在真空下从所述反应混合物中蒸发惰性溶剂，从而获得作为蒸发残留物的式(I)所示的分离的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物，以及任选地进一步纯化所述蒸发残留物以得到式(I)所示的分离和纯化的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

11.根据权利要求10所述的方法，其中进一步纯化所述蒸发残留物包括一次或多次重结晶，由此得到式(I)所示的分离和/或纯化的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物。

12.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中所述单质氟(F₂)在b)的氟化气体中以最高约20体积％(vol.-％)或约20体积％(vol.-％)的(“较低”)浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

13.根据权利要求1至3和5至8中任一项的方法，其中所述单质氟(F₂)在b)的氟化气体中以0.1体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、0.5体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、1体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、5体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、10体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)、15体积％(vol.-％)至最高约20体积％(vol.-％)的“较低”范围内的浓度或约20体积％(vol.-％)的浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

14.根据权利要求1至3和5至8中任一项的方法，其中所述单质氟(F₂)在b)的氟化气体中以至少约15体积％、特别是以至少约20体积％、优选以至少约25体积％、进一步优选以至少约30体积％、更优选以至少约35体积％、甚至更优选以至少约45体积％的高浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

15.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中所述氟(F₂)在b)的氟化气体中以约15-100体积％、优选以约20-100体积％、更优选以约25-100体积％、还更优选以约30-100体积％、甚至更优选以约35-100体积％、还更优选以约45-100体积％的高浓度存在，各自基于氟化气体的总体积为100体积％。

16.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在(封闭)塔式反应器中进行，任选地以间歇式方式操作或以连续方式操作，其中将溶于惰性溶剂中的原料二氟甲基-吡唑化合物的溶液在回路中循环，同时将包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体进料至柱式反应器中，并使其通过液体介质以与起始化合物反应，以形成含有式(I)所示的5-氟-二氟甲基-吡唑化合物的反应混合物，并在回路中进一步循环直至氟化反应完成；优选地，其中回路以1,500l/h至5,000l/h、更优选3,500l/h至4,500l/h的循环速度操作。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述塔式反应器配备有以下中的至少一种：

(ii)用于泵送和循环塔式反应器中的(i)的液体介质的泵；

(iv)一个或多个进料入口，用于将包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成的氟化气体引入所述塔式反应器中；

18.根据权利要求16和17中任一项的方法，其中所述塔式反应器为填充床塔式反应器，优选填充有耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的填料(例如填充有Raschig填料和/或金属填料)的填充床塔式反应器，更优选其中填充床塔式反应器是气体回路(洗涤器)系统(塔)，其填充有耐单质氟(F₂)和氟化氢(HF)的填料(例如Raschig填料和/或金属填料)。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在a)的循环液体介质和进料至塔式反应器的b)的氟化气体的逆流流动下进行，其中a)的循环液体介质包含起始化合物或由其组成且b)的氟化气体包含高浓度的单质氟(F₂)或由其组成。

20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在以连续方式操作的(封闭)塔式反应器中进行。

21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在由哈氏合金(Hastelloy)制成、优选由哈氏合金C4制成的(封闭)塔式反应器中进行。

22.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在以连续方式操作的盘管式反应器中进行。

23.权利要求22所述的方法，其中所述直接氟化反应在由哈氏合金制成、优选由哈氏合金C4制成的盘管式反应器中进行。

24.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在以连续方式操作的上部横向尺寸约≤5mm或约≤4mm的连续流动反应器中进行。

25.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在以连续方式操作的微型反应器中进行。

26.根据权利要求1至3和5至8中任一项所述的方法，其中所述直接氟化反应在微型反应器中在一种或多种以下条件下以连续工艺进行：

-流速：约10ml/h至约400l/h；

-温度：约-20℃至约150℃；

-压力：约1巴(例如1个标准大气压，绝压)至约50巴；

-停留时间：约1秒，优选约1分钟，至多约60分钟。

27.根据权利要求25和26中任一项所述的方法，其中所述微型反应器为SiC微型反应器。