TWI703119B - 吡唑衍生物之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種可用來作為醫藥及農藥的中間體之吡唑衍生物的新穎製造方法，以及在前述方法中的新穎中間體化合物。
本發明係關於使化合物(5)與氧化劑反應，而製造吡唑衍生物(6)的方法。
Figure 105108966-A0202-11-0001-74
 (式中，R1、R2、R3、X1、X2及Z1係與申請專利範圍及說明書同義。)

Description

吡唑衍生物之製造方法
本發明係關於可用來作為醫藥或農藥的中間體之吡唑酮衍生物及吡唑-4-羧酸衍生物等的吡唑衍生物之新穎製造方法，以及前述可用來作為製造方法的中間體之新穎化合物。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸係可在吡唑基甲醯苯胺殺菌劑的製造使用的中間體(例如，參照專利文獻1及2)。作為製造該等的中間體之方法係已知有複數種的方法(例如，參照非專利文獻1)。就吡唑環的第4位取代基轉換為羧基而製得羧酸的方法而言，已知有將醛氧化成為羧酸的方法(例如，參照專利文獻3)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開公報第03/070705號
[專利文獻2]國際公開公報第03/074491號
[專利文獻3]國際公開公報第2009/000441號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Journal of Fluorine Chemistry 52 (2013) 2-11
本發明之課題係提供吡唑衍生物的新穎且工業上有用的製造方法，前述製造方法的中間體之新穎化合物，及該新穎化合物之製造方法。
本發明者等有鑑於上述課題而精心重複檢討的結果，完成本發明。
本發明如下：
[1]一種下式(6)所示的吡唑衍生物的製造方法，其係使下式(5)所示的化合物與氧化劑反應。
Figure 105108966-A0202-12-0002-4
(式中，R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜環基或具有取代基的雜芳基，R3係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基。)。
[2]一種下式(6)所示的吡唑衍生物的製造方法，其係使下式(5)所示的化合物與氧化劑在鹼性條件下反應後，與酸反應。
Figure 105108966-A0202-12-0003-5
(式中，R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基， R3係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基。)。
[3]一種下式(6a)所示的化合物的製造方法，其係使下式(5)所示的化合物與氧化劑在鹼的存在下反應。
Figure 105108966-A0202-12-0004-6
(式中，R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，R3係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基，M係表示羧酸的相對陽離子。)。
[4]如[1]至[3]的任一項所述的製造方法，其中R2的取 代基係不參與反應的無活性的基團或原子。
[5]如[1]至[4]的任一項所述的製造方法，其係藉由使下式(3)所示的化合物與下(4a)或(4b)所示的化合物反應而製得下式(5)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0005-7
[式中，R1、R2、R3、X1、X2及Z1係與[1]同義，RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係表示C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)，Y1係表示氧原子或N+R7R8‧A-(式中，R7及R8係互相獨立地表示C1至8的烷基，或R7及R8係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環，A-係表示相對陰離子。)，R9及R10係互相獨立地表示氫原子、C1至12的烷基、具有取代基的C1至12的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳 基或具有取代基的雜芳基，或R9及R10係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成C3至8員的環烷烴、具有取代基的3至8員的環烷烴、3至8員的雜環或具有取代基的3至8員的雜環，波浪線係表示關於Z1與RA的雙鍵之立體配置可為E，亦可為Z。]。
[5A]如上述[1]所述的製造方法，其係藉由使下式(3)所示的化合物及下式(4a)所示的化合物反應而製得式(5)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0006-8
[式中，R1、R2、R3、X1、X2及Z1係與[1]同義，RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係表示C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)，Y1係表示氧原子或N+R7R8‧A-(式中，R7及R8係互相 獨立地表示C1至8的烷基，或R7及R8係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環，A-係表示相對陰離子。)，波浪線係表示關於Z1與RA的雙鍵之立體配置可為E或可為Z。]。
[6]如[5]或[5A]所述的製造方法，其中R9及R10中的具有取代基之C1至12的烷基之取代基係互相獨立選自由-XA、-ORB、-SRB、-N(RB)(RC)、-Si(RB)(RC)(RD)、-COORB、-(C=O)RB、-CN及-CON(RB)(RC)所成的群中(式中，RB、RC、RD係分別獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，XA係表示氟原子或氯原子)。
[7]如[5]或[5A]所述的製造方法，其係將式(3)所示的化合物與式(4a)或(4b)所示的化合物的反應在有機鹼的存在下進行。
[8]如[7]所述的製造方法，其中有機鹼係鏈狀二級或三級胺。
[9]如[7]所述的製造方法，其中有機鹼係二甲胺。
[10]一種下式(6)所示的吡唑衍生物的製造方法，其係藉由將下式(3b)所示的化合物與下式(4a)或(4b)所示的化合物反應而製得下式(5)所示的化合物，再使該式(5)所示的化合物與氧化劑反應。
Figure 105108966-A0202-12-0008-9
[式中，R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，R3係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基，RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係，表示C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)，R9及R10係互相獨立地表示氫原子、C1至12的烷基、具有取代基的C1至12的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，或R9及R10係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成3至8員的環烷烴、具有取代基的3至8員的環烷烴、3至8員的雜環或具有取代基的3至8員的雜環， 波浪線係表示關於Z1與RA的雙鍵之立體配置可為E或可為Z。]。
[10A]一種下式(6)所示的吡唑衍生物的製造方法，其係藉由將下式(3b)所示的化合物與下式(4a)所示的化合物反應而製得下式(5)所示的化合物，再使該式(5)所示的化合物與氧化劑反應。
Figure 105108966-A0202-12-0009-10
[式中，R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，R3係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基，RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係表示C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地 表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)，波浪線係表示關於Z1與RA的雙鍵之立體配置可為E或可為Z。]。
[11]一種下式(6)所示的吡唑衍生物的製造方法，其係藉由將下式(3b)所示的化合物與下式(4a)或(4b)所示的化合物反應而製得下式(5)所示的化合物，再使該式(5)所示的化合物與氧化劑在鹼性條件下反應後，與酸反應。
Figure 105108966-A0202-12-0010-11
[式中，R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，R3係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基，RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係表示C1至8 的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)，R9及R10係互相獨立地表示氫原子、C1至12的烷基、具有取代基的C1至12的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，或R9及R10係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成3至8員的環烷烴、具有取代基的3至8員的環烷烴、3至8員的雜環或具有取代基的3至8員的雜環，波浪線係表示關於Z1及RA的雙鍵之立體配置可為E亦可為Z。]。
[12]如[10]或[11]所述的製造方法，其中R9及R10的具有取代基之C1至12的烷基之取代基係互相獨立地選自由-XA、-ORB、-SRB、-N(RB)(RC)、-Si(RB)(RC)(RD)、-COORB、-(C=O)RB、-CN、及-CON(RB)(RC)的群中(式中，RB、RC、RD係分別獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，XA係表示氟原子或氯原子。)。
[13]如[10]至[12]的任一項所述的製造方法，其係藉由使下式(3a)所示的化合物與水反應而製得下式(3b)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0012-12
(式中，R1、R2、R3、X1、X2、Z1及波浪線係與[10]同義，R7及R8係互相獨立地表示C1至8的烷基，或R7及R8係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環，A-係表示相對陰離子。)。
[14]如[13]所述的製造方法，其係使式(3a)所示的化合物與水的反應在鹼基性條件下進行。
[15]如[5]至[9]中任一項所述的製造方法，其係藉由使下式(1)所示的化合物與下式(2)所示的化合物反應而製得下式(3)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0013-14
(式中，R1、R2、X1、X2及Z1係與[1]同義，RA、Y1及波浪線係與[5]同義，X3係表示鹵原子。)。
[16]如[1]至[15]中任一項所述的製造方法，其中氧化劑為次氯酸鹽。
[17]如[1]至[16]中任一項所述的製造方法，其中R1為氫原子。
[18]一種下式(3a-1)所示的化合物的製造方法，其係藉由使1,1,2,2-四氟-N,N-二甲基乙胺與BF3反應而製得下式(1b-1)所示的化合物，再使該化合物與下式(2b-1)所示的化合物反應。
Figure 105108966-A0202-12-0014-15
[19]一種下式(5-1)所示的化合物的製造方法，其係使以[18]的方法所得的式(3a-1)所示的化合物與甲基聯氨反應。
Figure 105108966-A0202-12-0014-16
[20]一種下式(5)所示的化合物的製造方法，其係使下式(3)所示的化合物與下式(4a)或(4b)所示的化合物反應。
Figure 105108966-A0202-12-0014-17
[式中， R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，R3係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基，RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係表示C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)，Y1係表示氧原子或N+R7R8‧A-(式中，R7及R8係互相獨立地表示C1至8的烷基，或R7及R8係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環，A-係表示相對陰離子。)，R9及R10係互相獨立地表示氫原子、C1至12的烷基、具有取代基的C1至12的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，或R9及R10係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成3至8員的環烷烴、具有取代基的3至8員的環烷烴、3至8員的雜環或具有取代基的3至8員的雜環，波浪線係表示關於Z1與RA的雙鍵之立體配置可為E亦可為Z。]。
[21]一種下式(3b)所示的化合物的製造方法，其係使下式(3a)所示的化合物與水反應。
Figure 105108966-A0202-12-0016-18
[式中，R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基，RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係表示C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)，R7及R8係互相獨立地表示C1至8的烷基，或，R7及R8係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環， A-係表示相對陰離子，波浪線係表示關於Z1與RA的雙鍵之立體配置可為E亦可為Z。]。
[22]一種下式(3)所示的化合物的製造方法，其係使下式(1)所示的化合物與下式(2)所示的化合物反應。
Figure 105108966-A0202-12-0017-20
[式中，R1係表示氫原子、鹵原子或C至8的鹵烷基，R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基，RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係表示C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)， Y1係表示氧原子或N+R7R8‧A-(式中，R7及R8係互相獨立的表示C1至8的烷基，或R7及R8係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環，A-係表示相對陰離子。)，X3係表示鹵原子，波浪線係表示關於Z1與RA的雙鍵之立體配置可為E亦可為Z。]。
[23]下式(5a)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0018-21
[式中，R12係表示C1至8的烷基，R13係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，X11及X12係互相獨立地係表示氟原子或氯原子，但，R12為甲基，R13為氮保護基，且X11及X12為氟原子的化合物係除外。)。
[24]如[23]所述的化合物，其中R12係甲基或乙基， R13係氫原子、甲基或乙基，且X11及X12係氟原子。
[25]下式(3c)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0019-22
[式中，R12係表示C1至8的烷基，R15及R16係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R15及R16係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環，X11及X12係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Y11係表示氧原子或N+R17R18‧A-(式中，R17及R18係互相獨立地表示C1至8的烷基，或R17及R18係可互相鍵結而與該等結合的氮原子一起形成5至6員的雜環，A-係表示相對陰離子。)，波浪線係表示關於NR15R16的雙鍵之立體配置可為E亦可為Z。]。
[26]式(3d)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0020-23
[式中，R14係表示C1至2的烷基，波浪線係表示關於OR14的雙鍵之立體配置可為E亦可為Z。]。
依照本發明的製造方法，可以工業上有利，且經濟上優異的方法製造用來作為醫藥及農藥的中間體之吡唑衍生物。亦即，在本發明的製造方法使用的基質及反應資材係選自處理及取得容易者，在各反應中亦未使用特殊的反應裝置及反應條件，所以適合作為工業上的製造方法。又本製造方法中的反應係對於吡唑環的2個氮原子進行位置選擇性，並以高收率、高選擇率製造作為目的之衍生物，故使用該反應的本製造方法係在經濟上之點也為優異的方法。
再者，本發明係提供在該製造方法中可使用的新穎中間體。
以下，詳細說明本發明的實施形態。
[用語的定義]
在本說明書中使用「至」所示的數值範圍係表示含有「至」的前後所述的數值分別作為最小值及最大值的範圍。
C1係表示碳數為1，在其他的表現也同樣。
在本發明中，「C1至8的烷基」係意指碳數1至8的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可例示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
在本發明中，「C1至12的烷基」係意指碳數1至12的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可例示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基等。
「C1至8的鹵烷基」係意指前述烷基的氫原子之1個以上被鹵原子取代的基。鹵原子係可舉例溴原子、碘原子、氟原子、及氯原子。該C1至8的鹵烷基係可例示溴甲基、2-溴乙基、3-溴丙基、4-溴丁基、5-溴戊基、6-溴己基、碘甲基、2-碘乙基、3-碘丙基、4-碘丁基、5-碘戊基、6-碘己基、氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基、三溴甲基、三氯甲基、三氟甲基等。
「3至8的環烷基」係意指碳數3至8的環烷基，可例示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基等。
「取代基」係公知的取代基，選自本發明的製造方法中之不參與反應的基。
「具有取代基的C3至8的環烷基」係意指前述環烷基的1個以上的氫原子被取代基取代的基。該取代基係選自本發明的製造方法中之不參與反應的基，可舉例C1至8的烷基、C1至8的烷氧基、芳基等。具有取代基的C3至8的環烷基的碳數，包含取代基的碳數為3至8。具有取代基的C3至8的環烷基之例係可舉例2-甲基環丙基、1-甲基環戊基、4-甲基環己基等。
「C1至8的烷氧基」係意指基團RO-(在此，R係C1至8的烷基)，可例示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、己氧基等。
「C3至8的環烷氧基」係，基團RO-(在這裏，R係，C3至8的環烷基)之意，可例示環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
「芳基」係意指碳數6至18的芳香族炭化氫基，可例示苯基、萘基、蒽基等。
「具有取代基的芳基」係意指前述芳基的1個以上的氫原子被取代基取代的基。該取代基係選自本發明的製造方法中之不參與反應的基，可舉例C1至8的烷基、C1至8的烷氧基、C3至8的環烷基、C3至8的環烷氧基、鹵原子等。具有取代基的芳基的例，可例示2-甲基苯(鄰甲苯基)、3-甲基苯基(間甲苯基)、4-甲基苯基(對甲苯 基)、2,4-二-三級丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基等。
「雜芳基」係含有至少1個選自由氮原子、氧原子及硫原子所成的群中的雜原子之3至10員的1價芳香族雜環基，舉例而言，可舉例呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、咔唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、呋吖基(furazanyl)、吡啶基、哌喃基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、噠嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、喹啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、辛啉基(Cinnolinyl)、嘌呤基、咔啉基(carbolinyl)啡啉基、咪唑并嘧啶基等。
「具有取代基的雜芳基」係意指前述雜芳基的氫原子的1個以上被取代基取代的基。該取代基係選自在本發明的製造方法中之不參與反應的基，可舉例C1至8的烷基、C1至8的烷氧基、C3至8的環烷基、C3至8的環烷氧基、鹵原子、芳基等。
在「具有取代基的C1至12的烷基」中的取代基係選自在本發明的製造方法中之不參與反應的基，可舉例選自由-XA、-ORB、-SRB、-N(RB)(RC)、-Si(RB)(RC)(RD)、-COORB、-(C=O)RB、-CN及-CON(RB)(RC)所成之群中的基(式中，RB、RC、RD係分別獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，XA係表示氟原子或氯原子。)。
R5、R6以及R7及R8係意指可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成的「5至6員的雜環」係含有至 少1個氮原子，視情況而含有至少1個由氮原子、氧原子及硫原子所成之群中選出的追加之雜原子該雜原子之5至6員的1價飽和或不飽和的雜環，5至6員的雜環的例係可舉例吡咯、吡咯啉、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、噠嗪、噻唑、噻唑啉、四氫噻唑(thiazolidine)、異噻唑、異噻唑啉、異四氫噻唑、噁唑、噁唑啉、噁唑烷(oxazolidine)、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎福林等。
R9及R10可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成的「C3至8的環烷烴」係意指碳數3至8的環烷烴，可例示環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環辛烷等。
R9及R10可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成的「具有取代基的C3至8的環烷烴」係意指前述環烷烴的1個以上的氫原子，經取代基取代的基。該取代基而言，選自在本發明的製造方法中之不參與反應的基，可舉例C1至8的烷基、C1至8的烷氧基、芳基等。具有取代基的C3至8的環烷烴的碳數係包含取代基的碳數的3至8。具有取代基的C3至8的環烷烴的例係可舉例2-甲基環丙烷、1-甲基環戊烷、4-甲基環己烷等。
R9及R10可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成的「3至8員的雜環」係至少含有1個氮原子，視情形而含有選自由氮原子、氧原子及硫原子所成的群中的至少1個追加的雜原子，該雜原子之3至8員的1價飽和或不飽和的雜環，3至8員的雜環的例而言，可舉例吖 環丙烷(aziridine)、四氫吖唉(azetidine)、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、噠嗪、噻唑、噻唑啉、四氫噻唑(thiazolidine)、異噻唑、異噻唑啉、異四氫噻唑、噁唑、噁唑啉、噁唑烷(oxazolidine)、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎福林、氮雜環庚烷(azepane)、氮環庚三烯(azepine)等。
R9及R10可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成的「具有取代基的3至8員的雜環」係意指前述3至8員的雜環的1個以上的氫原子被取代基取代的基。該取代基而言，選自在本發明的製造方法中之不參與反應的基，可舉例C1至8的烷基、C1至8的烷氧基、C3至8的環烷基、C3至8的環烷氧基、鹵原子、芳基等。
「鹵原子」係意指碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。
「氮保護基」係意指在本發明的製造方法中的各反應不脫離，並且由其他的化學方法(例如，在有機合成化學上一般所使用的加氫分解、水解、電解、光分解等的化學方法)進行脫離，成為N-H的保護基。如該等的保護基係選自由一般所知作為胺基的保護基之公知或周知的保護基。例如依據「Protective Groups in Organic Synthesis」(T.W.Greene et.al,John Wiley & Sons,Inc.)等的有機合成化學中的參考書，對該技術領域者係公知的，可舉例三級丁基二苯基矽基、三級丁基二甲矽基、甲氧基羰基、乙氧羰 基、三級丁氧基羰基(Boc)等的烷基胺甲酸酯系保護基；9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)等的芳基烷基胺甲酸酯系保護基；苯磺醯基、對甲苯磺醯(Ts)基等的芳基磺醯胺系保護基；或甲醯胺基、乙醯胺基、三氟乙醯胺(TFA)基等的醯胺系保護基。
就「相對陰離子」而言，選自由鹵化物離子、氟氫化陰離子((HF)nF-、式中，n係表示整數。)、鹵代含氧酸離子(halogen oxoacid)，無機酸離子及有機酸離子所成的群中的陰離子為較佳。就鹵化物離子的例而言，可舉例氟化物離子(F-)、氯化物離子(Cl-)、臭化物離子(Br-)及碘化物離子(I-)。就鹵代含氧酸離子的例而言，可舉次氯酸離子(ClO-)、亞氯酸離子(ClO2 -)、氯酸離子(ClO3 -)、過氯酸離子(ClO4 -)、次亞溴酸離子(BrO-)、亞溴酸離子(BrO2 -)、溴酸離子(BrO3 -)、過溴酸離子(BrO4 -)、次亞碘酸離子(IO-)、亞碘酸離子(IO2 -)、碘酸離子(IO3 -)、過碘酸離子(IO4 -)等。就無機酸離子的例而言，可舉氫氧化物離子、碳酸離子、碳酸氫離子、硫酸離子、硫酸氫離子、磷酸離子、磷酸氫離子、磷酸二氫離子、硝酸離子、硼酸離子、四氟硼酸離子等。就有機酸離子的例而言，可舉乙酸離子、三氟乙酸離子、三氟甲磺酸離子、四苯基硼酸離子等。
就「相對陽離子」而言，可舉Na+、K+、1/2Ca2+、NH4 +等。
[本發明的製造路徑]
在以下的機構1，表示本發明的製造路徑的概要。以下，有關本發明的實施態樣，將機構1的各步驟分別詳細說明，在本發明的實施態樣中，可將各步驟分別獨立地實施，亦可將一部分或全部連續地實施。將複數個的步驟連續實施時，也可在每一步驟停止反應後實施下一個步驟，亦可不停止反應而實施下一個步驟。又，亦可步驟終了後實施精製後實施下一個步驟，亦可不實施精製而實施下一個步驟。實施該等的步驟，乃至只要任意選擇即可。又複數個的步驟之反應係可在同一反應容器實施，亦可在不同反應容器實施。「化合物(n)」係意指式(n)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0027-24
R1係表示氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基。
R2係表示C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基。
R3係表示氫原子、C1至8的烷基或氮保護基。
RA係表示OR4、NR5R6或SR4(式中，R4係表示C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，R5及R6係互相獨立地表示氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。)。
X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子。
Z1係表示氫原子或C1至8的烷基。
Y1係表示氧原子或N+R7R8‧A-(式中，R7及R8係互相獨立地表示C1至8的烷基，或R7及R8係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環，A-係表示相對陰離子。)。
R9及R10係互相獨立地表示氫原子、C1至12的烷基、具有取代基的C1至12的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，或R9及R10係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成3至8員的環烷烴、具有取代基的3至8員的環烷烴、3至8員的雜環或具有取代基的3至8員的雜環。
X3係表示鹵原子。
又，式(2)及(3)中的波浪線係表示關於Z1及RA的雙鍵的立體配置可為E，亦可為Z。
[化合物(1)→化合物(3)的製造步驟(步驟1)]
化合物(3)係可使化合物(1)與化合物(2)反應而製造。以下，由化合物(1)製造化合物(3)的步驟稱為步驟1。
Figure 105108966-A0202-12-0029-25
在化合物(1)中，X1及X2係互相獨立地為氟原子或氯原子，較佳係氟原子。
X3係鹵原子，較佳係氟原子或氯原子。
R1係氫原子、鹵原子或C1至8的鹵烷基，較佳係氫原子或鹵原子，更佳係氫原子或氟原子，最佳係氫原子。
R1係氫原子，X1及X2均為氟原子的化合物(1)最佳。
Y1係氧原子或N+R7R8‧A-。Y1為氧原子的化合物(1)係下式(1a)所示的化合物。Y1為N+R7R8‧A-的化合物(1)係下式(1b)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0030-26
R7及R8係互相獨立地為C1至8的烷基，或R7及R8係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。R7及R8較佳係互相獨立為甲基或乙基，或R7及R8較佳係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶，哌啶或嗎福林。
A-係相對陰離子，較佳係氟化物離子、氯化物離子等的鹵化物離子或四氟硼酸離子(BF4 -)。
化合物(1)的Y1為氧原子之化合物(1a)係有市販，例如氯化2,2-二氟乙酸係可容易取自市販品。又化合物(1a)係可由市販品的對應之羧酸(CR1X1X2COOH)依照公知的方法(例如，Journal of Fluorine Chemistry 23(1983)383-388，專利第3632243號公報)而合成。
化合物(1)的Y1為N+R7R8‧A-的化合物(1b)係可由市販品的對應之胺(CR1X1X2CX32NR7R8)與酸(酸係，成為相對陰離子(A-)源)依據公知的方法(例如，國際公開第2008-022777號公報)而製造。
化合物(1)係依照公知的方法製造時，實施反應後的後處理後，亦可使用作為步驟1的起始化合物，亦可再精製而進行高純度化後使用。化合物(1)係有可能受水、空氣、熱等的影響而分解時，不實施精製步驟而使用於步驟1的 反應為較佳。
化合物(1)係由於可以較廉價而以短步驟取得，化合物(1)的Y1為氧原子的化合物(1a)較佳。
在化合物(2)中，Z1係氫原子或C1至8的烷基，較佳係氫原子或甲基。
R2係C1至8的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，較佳係C1至8的烷基、C3至8的環烷基、芳基或雜芳基，更佳係C1至8的烷基，再更佳係甲基或乙基，最佳係甲基。
RA係OR4、NR5R6或SR4。RA為OR4的化合物(2)係下式(2a)所示的化合物。RA為NR5R6的化合物(2)係下式(2b)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0031-27
R4係C1至8的烷基、芳基或具有取代基的芳基，較佳係C1至8的烷基或芳基，更佳係甲基、乙基或苯基。
R5及R6係互相獨立地為氫原子或C1至8的烷基，或R5及R6係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。R5及R6較佳係互相獨立為氫原子、甲基或乙基，或R5及R6，較佳係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子 一起形成吡咯啶、哌啶或嗎福林。
波浪線係表示關於Z1及RA的雙鍵的立體配置可為E亦可為Z。在步驟1的反應的前後，E/Z可有變化，亦可沒有變化。
化合物(2)係有市販，例如4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(化合物(2a)的例)及1-(二甲胺)-1-丁烯-3-酮(化合物(2b)的例)係可容易取自市販品。又可由市販的試藥依照公知的方法製造。例如，關於化合物(2a)可依照US 20080287421 A1所述的方法，關於化合物(2b)可依照CN 101781222 A所述的方法製造。化合物(2)係依公知的方法製造時，反應後實施後處理後，亦可使用作為步驟(2)的起始化合物，再精製而進行高純度化後使用。
在步驟1中，化合物(1)與化合物(2)的添加順序沒有特別的限制。化合物(2)的使用量沒有特別的限定，由經濟上的觀點而言，相對於化合物(1)1莫耳，以0.8至3.0莫耳為較佳，以0.9至2.0莫耳為更佳，以0.9至1.8莫耳為再更佳。
在化合物(1)與化合物(2)的反應中，有酸性的副生物生成之故，亦可在將其捕捉的鹼之存在下實施。就鹼而言，可例示氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等的金屬氫化物；包括咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(cholidine)、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、乙基二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺的三(C1至4烷)胺等的有機胺；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氟化鈉、氟化鉀等 的無機鹽等。就鹼而言，收率會提高之故，以有機胺為較佳，以吡啶及三乙胺為更佳。
鹼的使用量係相對於化合物(1)1莫耳，以0.3至4.0莫耳為較佳，以0.3至2.0莫耳為更佳，以0.5至1.5莫耳為最佳。又，化合物(1)含有酸性的雜質(化合物(1)製造時的雜質等)時，將鹼的使用量增量為較佳。這時，鹼的使用量係相對於化合物(1)1莫耳，以0.3至5.0莫耳為較佳，以0.3至3.0莫耳為更佳，以0.5至1.5莫耳為最佳。
化合物(1)與化合物(2)的反應係可在溶劑的存在下實施。就溶劑而言，由對反應無活性的溶劑選出為較佳，可視反應溫度及基質的溶解性等而適宜選擇。例如，可舉例二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚系溶劑，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等的酮系溶劑，乙酸、丙酸等的羧酸系溶劑，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等的酯系溶劑，苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯等的芳族烴系溶劑，單氯苯、二氯苯等的芳族鹵系溶劑，己烷、庚烷、辛烷、環己烷等的脂肪族烴系溶劑，二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的脂肪族鹵系溶劑，乙腈、丙腈、苯甲腈等的腈系溶劑等。溶劑係可只有1種，亦可2種類以上的混合溶劑。溶劑係由反應率的觀點，使用芳族烴系溶劑、脂肪族鹵系溶劑或腈系溶劑為較佳，使用甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈為更佳，使用二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈為最佳。
溶劑的使用量係沒有特別的限制，相對於化 合物(1)，以1至50倍量(重量基準)為較佳，以2至10倍量(重量基準)為更佳。
在步驟1中的反應溫度係使下限設定為-80℃左右，上限係適宜調節為溶劑的沸点較佳，由反應速度及反應效率的觀點，-30℃至120℃為較佳，-30℃至80℃為更佳，-30℃至50℃最佳。反應時間係視基質及溶劑的量、種類、及反應溫度等而適宜設定，由反應速度及反應效率的觀點，5分鐘至24小時為較佳，10分鐘至6小時為更佳，30分鐘至2小時最佳。反應壓力係視必要而適宜設定，加壓、減壓、大氣壓的任一樣都可以，以大氣壓為較佳。反應環境係可視必要而適宜選定的環境下實施，但為了防止化合物(1)的分解，以氮或氬等的惰性氣體環境下為較佳。
由化合物(1)與化合物(2)的反應所生成的反應粗生成物係可直接使用於下一個反應，為了除去反應粗生成物中所含的副生物(例如，鹵化氫、鹵化氫酸鹽等)，亦可以水清洗，或實施固體鹽的濾別等。或再者，亦可由反應粗生成物將化合物(3)單離/精製。單離/精製方法而言，可採取該技術領域業者公知或周知的方法之溶劑萃取、蒸餾、昇華、晶析、氧化矽凝膠管柱層析法、分取薄層層析法、分取液體層析法、溶劑清洗等的方法。
單離/精製所使用的溶劑係由化合物(3)不會分解的溶劑選出為較佳，可舉二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的脂肪族鹵系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、甲基苯基醚等的芳族烴系溶劑；二乙醚、三級丁基甲基醚、二異丙基醚、 1,2-二甲氧基乙烷等的醚系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇等的醇系溶劑；庚烷、己烷、環己烷、甲基環己烷等的脂肪族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等的酯系溶劑；乙腈、丙腈等的腈系溶劑，甲異丁基酮等的酮系溶劑，水等。溶劑可為只1種，亦可為2種類以上的混合溶劑。該溶劑而言，該等之中以鹵系溶劑、醚系溶劑為較佳，以二氯甲烷及三級丁基甲醚為特別佳。
[由化合物(3a)至化合物(3b)的製造步驟(步驟1-i)]
就步驟1以外的化合物(3)的製造方法而言，亦有使式(3)的Y1為N+R7R8‧A-的下式(3a)所示的化合物，在酸性條件、鹼性條件或中性條件下，與水反應，而製造式(3)的Y1為氧原子的化合物(3b)的方法。以下，將化合物(3a)至化合物(3b)的製造步驟稱為步驟1-i。Y1為氧原子時，原料化合物的取得容易性及價格，步驟1的反應收率降低時等，可採用步驟1-i。
Figure 105108966-A0202-12-0035-28
R1、R2、R7、R8、RA、X1、X2及Z1的定義及較佳的態樣係與步驟1相同。
步驟1-i係在酸性條件或鹼性條件實施時，例如，可與使其反應的水一起，與酸或鹼併存而實施。在酸性條件或鹼性條件下進行反應時，化合物(3a)、水、及酸或鹼的添加順序係只要化合物(3a)不分解，則沒有特別的限定。例如，可在酸性或鹼性的水溶液中添加化合物(3a)，亦可在化合物(3a)及水的混合液中添加酸或鹼。酸或鹼的添加係全部一次添加、逐次添加、連續添加的任何方式都可以。就酸而言，可舉鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸，三氟乙酸、甲基磺酸、對甲苯基磺酸等的有機酸等。就鹼而言，可舉碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等的無機鹼，三乙胺、吡啶等的有機鹼等。酸或鹼的使用量係相對於化合物(3a)1莫耳，以0.8至5.0莫耳為較佳，以0.9至4.0莫耳為更佳，以1.0至2.0莫耳為最佳。水的使用量係沒有特別的限制，相對於化合物(3a)，以0.5至20倍量(重量基準)為較佳，以0.8至5倍量(重量基準)更更佳。
步驟1-i係酸性條件、中性條件、鹼性條件的任一條件下都可實施，但在鹼性條件下實施為較佳。
化合物(3a)與水的反應係可在溶劑的存在下實施。就溶劑而言，選自由對反應無活性的溶劑者為較佳，可視反應溫度及基質的溶解性等而適宜選擇。例如，可使用二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚系溶劑，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等的酮系溶劑，乙酸、丙酸等的羧酸系溶劑，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等 的酯系溶劑，苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯等的芳族烴系溶劑，單氯苯、二氯苯等的芳族鹵系溶劑，己烷、庚烷、辛烷、環己烷等的脂肪族烴系溶劑，二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的脂肪族鹵系溶劑，乙腈、丙腈、苯甲腈等的腈系溶劑等或該等的溶劑與水的混合溶劑。溶劑係可只為1種，亦可為2種類以上的混合溶劑。使用有機溶劑與水的混合溶劑時，反應液係可為均一系，亦可為有機相-水相的2相系。由反應率的觀點，使用芳族烴系溶劑、脂肪族鹵系溶劑或腈系溶劑為較佳，使用甲苯、二氯甲烷或乙腈為更佳。
溶劑的使用量係沒有特別的限制，相對於化合物(3a)，以1至50倍量(重量基準)為較佳，以2至10倍量(重量基準)為更佳。
在步驟1-i中的反應溫度係使下限設為-50℃左右，上限係以室溫(25℃)為較佳，由反應速度及反應效率的觀點，以-20℃至0℃為更佳。反應時間係可視基質及溶劑的量、種類、及反應溫度等而適宜設定，由反應速度及反應效率的觀點，以5分鐘至12小時為較佳，以30分鐘至6小時為更佳。依據步驟1-i，可由化合物(3a)有效率地製造化合物(3b)。
[步驟2：由化合物(3)至化合物(5)的製造步驟(步驟2)]
其次，可使化合物(3)與化合物(4a)或化合物(4b)反應而製造化合物(5)。以下，使由化合物(3)製造化合物(5)的步 驟稱為步驟2。
Figure 105108966-A0202-12-0038-29
R1、R2、RA、X1、X2、Y1及Z1的定義及較佳的態樣係與步驟1相同。
在步驟2中，使用化合物(3b)作為化合物(3)為較佳。使用化合物(3b)時，比使用化合物(3a)時，抑制在環化反應中的副生物的生成，有收率提高的優點。化合物(3b)係可依照步驟1或步驟1-i而合成。
在化合物(4a)中，R3係氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，可舉氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、苄醯基、三級丁氧基羰基等。R3較佳係氫原子或C1至8的烷基，更佳係氫原子、甲基或乙基。化合物(4a)的具體例而言，可例示聯胺(R3為氫原子的化合物)，甲基聯胺(R3為甲基的化合物)，乙基聯胺(R3為乙基的化合物)等。該等係有市販品而可容易取得。化合物(4a)係可使用水合物或水溶液。例如也可使用聯胺一水合物及甲基聯胺40%水溶液。
在化合物(4b)中，R3係氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，可舉氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、苄醯基、三級丁氧基羰基等。R3，較佳係氫原子或C1至8的烷基，更佳係氫原子、甲基或乙基。
R9及R10係互相獨立地為氫原子、C1至12的烷基、具有取代基的C1至12的烷基、C3至8的環烷基、具有取代基的C3至8的環烷基、芳基、具有取代基的芳基、雜芳基或具有取代基的雜芳基，或R9及R10係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成3至8員的環烷烴、具有取代基的3至8員的環烷烴、3至8員的雜環或具有取代基的3至8員的雜環。R9及R10較佳係互相獨立為氫原子、C1至12的烷基或芳基，或R9及R10，較佳係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成3至8員的環烷烴。R9及R10更佳係互相獨立為氫原子、甲基、乙基、三級丁基或苯基，或R9及R10更佳係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成環戊烷或環己烷。R9及R10係再更佳係互相獨立為氫原子、甲基或乙基，或R9及R10係再更佳係可互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成環戊烷或環己烷。
化合物(4b)的具體例而言，可舉R3為甲基，並且R9及R10都為甲基的化合物；R3為甲基，且R9及R10互相鍵結而與該等鍵結的碳原子一起形成環己烷之化合物；R3為甲基，R9為甲基，且R10為乙基的化合物；R3為甲基，R9為氫原子，且R10為苯基的化合物；R3為甲基，R9為甲基，且R10為三級丁基的化合物等。
化合物(4b)係可以公知的方法合成，例如可以特表2011-513446號公報所述的方法合成。
在步驟2中，化合物(3)及化合物(4a)或化合物(4b)的添加順序沒有特別的限制。化合物(4a)及化合物(4b)可分別單獨使用，也可併用。併用時的比率係沒有特別的限定。化合物(4a)或化合物(4b)的使用量係沒有特別的限定，但由經濟上的觀點，相對於化合物(3)1莫耳，以0.8至3.0莫耳為較佳，以0.9至2.0莫耳為更佳，以1.0至1.8莫耳為最佳，以1.0至1.5莫耳為特別佳。併用化合物(4a)及化合物(4b)時的總量係相對於化合物(3)1莫耳，以0.8至3.0莫耳為較佳，以0.9至2.0莫耳為更佳，以1.0至1.8莫耳為最佳，以1.0至1.5莫耳為特別佳。
化合物(3)與化合物(4a)或化合物(4b)的反應係可在溶劑的存在下實施。就溶劑而言，以選自對反應無活性的溶劑為較佳，可視反應溫度及基質的溶解性等而適宜選擇。例如，可使用二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚系溶劑，乙酸、丙酸等的羧酸系溶劑，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等的酯系溶劑，苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯等的芳族烴系溶劑，單氯苯、二氯苯等的芳族鹵系溶劑，己烷、庚烷、辛烷、環己烷等的脂肪族烴系溶劑，二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的脂肪族鹵系溶劑，乙腈、丙腈、苯甲腈等的腈系溶劑等，或該等的溶劑與水的混合溶劑。溶劑可只為1種，也可為2種類以上的混合溶劑。使用有機溶劑與水的混合溶劑時，反應液係 可為均一系，亦可為有機相-水相的2相系。由反應率的觀點，以使用脂肪族鹵系溶劑或腈系溶劑為較佳，以二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈使用為更佳。
溶劑的使用量係沒有特別的限制，相對於化合物(3)，以1至50倍量(重量基準)為較佳，以2至10倍量(重量基準)為更佳。
在步驟2中的反應溫度係使下限設為溶劑的凝固點，上限係作為溶劑的沸點而適宜調節為較佳，由反應速度及反應效率的觀點，以-50℃至50℃為較佳，以-40℃至室溫(約25℃)為更佳，以-40℃至0℃為特別佳。反應時間係可視基質及溶劑的量、種類及反應溫度等而適宜設定，由反應速度及反應效率的觀點，以5分鐘至24小時為較佳，以10分鐘至8小時為較佳，以30分鐘至4小時為更佳。反應壓力係可，視需要而適宜設定，加壓、減壓、大氣壓的任一者都可以，以大氣壓為較佳。反應環境係可視必要而在適宜選定的環境下實施，但空氣中，或氮或氬等的惰性氣體環境下為較佳。
在步驟2的反應中，預期與化合物(5)同時，在理論上生成以下式所示的化合物(5-imp1)、(5-imp2)、(5-imp3)、(5-imp4)或(5-imp5)作為環化副生成物。
Figure 105108966-A0202-12-0042-30
R1、R2、R3、X1、X2、Z1及Y1係與前述同義。
但，本發明的製造方法的步驟2之反應係可超過預期而以高選擇率進行。因此，在步驟2中，可以高收率製得作為目的之化合物(5)。即，對於化合物(5)與環化副生物的總量之環化副生物量係可達成未達5莫耳%，特別未達3莫耳%的高收率。
化合物(3)與化合物(4a)或化合物(4b)的反應係可在鹼的存在下進行。
就鹼而言可舉有機鹼及無機鹼。就有機鹼的例而言，可舉二甲胺、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三級丁基二甲胺、乙二環己胺等鏈狀的二級或三級胺；N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎福林、N,N’-二甲基哌嗪、吡啶、三甲基吡啶(cholidine)、2,4-二甲吡啶、4-二甲胺基吡啶等的環狀三級胺；二氮雜雙環十一烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)等的二環式胺；等。
就無機鹼的例而言，可舉氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等鹼金屬及鹼土族金屬氫氧化物；氧化鋰、氧化鈉、氧化鈣、氧化鎂等鹼金屬及鹼土族金屬氧化物；碳酸鋰、碳酸鈣等鹼金屬及鹼土族金屬碳酸鹽；重碳酸鈉、重碳酸鉀等鹼金屬重碳酸鹽；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫 化鈣等鹼金屬及鹼土族金屬氫化物；胺化鋰、胺化鈉、鉀醯胺等胺化鹼金屬；等。
就鹼而言，由提高選擇性的觀點，以有機鹼為較佳，氨及鏈狀的二級或三級胺為較佳，鏈狀的二級或三級胺為特別佳，鏈狀的二級胺為更佳，二甲胺為最佳。
就鹼的量而言，沒有特別的限定，但相對於化合物(3)1莫耳，以0.001至10莫耳為佳，0.1至5莫耳為較佳，0.2至3莫耳更佳。
使化合物(3)與化合物(4a)或化合物(4b)的反應在鹼的存在下進行時，可抑制化合物(5-imp1)、化合物(5-imp2)、化合物(5-imp3)、化合物(5-imp4)、化合物(5-imp5)等環化副生物的生成，可以高收率，高選擇率而製得化合物(5)。
由化合物(3)與化合物(4a)或化合物(4b)的反應所生成的反應粗生成物係可直接使用於下一個反應，亦可由反應粗生成物中單離‧精製化合物(5)。就單離/精製方法而言，可採用該技術領域者以公知或周知的方法之溶劑萃取、蒸餾、昇華、晶析、氧化矽凝膠管柱層析法、分取薄層層析法、分取液體層析法、以溶劑進行清洗等的方法。
於單離/精製所使用的溶劑係選自對反應生成物的安定性及回收率盡可能沒有影響的溶劑為較佳，可舉例單氯苯、二氯苯等芳族鹵系溶劑；二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等脂肪族鹵系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、甲基苯基醚等芳族烴系溶劑；二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇 等醇系溶劑；庚烷、己烷、環己烷、甲基環己烷等脂肪族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑；甲異丁基酮等酮系溶劑；水等。溶劑係可只為1種，亦可為2種類以上的混合溶劑。就溶劑而言，酯系溶劑、脂肪族鹵系溶劑、脂肪族烴系溶劑、水、或該等的混合溶劑為較佳，選自三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及水的溶劑與選自庚烷、甲基環己烷及乙環己烷的溶劑之組合為特別佳，三氯甲烷與甲基環己烷的混合溶劑、庚烷與乙酸乙酯的混合溶劑、水與脂肪族烴系溶劑的組合等為更佳，三氯甲烷與甲基環己烷的組合為最佳。
[化合物(5)至化合物(6)的製造步驟(步驟3)]
化合物(6)係可使化合物(5)與氧化劑反應而製造。以下，由化合物(5)製造化合物(6)的步驟稱為步驟3。步驟3的反應之概念係可由下式表示。在鹼性條件下反應時，化合物(5)係經由下式(6a)所示的化合物，繼而使化合物(6a)與酸反應而成為化合物(6)。
Figure 105108966-A0202-12-0045-31
Figure 105108966-A0202-12-0045-32
R1、R2、X1、X2及Z1的定義及較佳的態樣係與步驟1相同，R3的定義及較佳的態樣係，與步驟2相同，M係表示羧酸的相對陽離子，例如可舉Na+、K+、1/2Ca2+、NH4+等。
就氧化劑而言，沒有特別限制，但較佳係可舉鹵素(氯、溴、碘)，鹵素的含氧酸及其鹽(次氯酸及其鹽、次亞溴酸及其鹽、亞氯酸及其鹽、氯酸及其鹽、碘酸及其鹽、過碘酸及其鹽等)、過氧化物(過氧化氫等)、氧分子、臭氧等。就含氧酸鹽的相對陽離子而言，可舉Na+、K+、1/2Ca2+、NH4 +等。
就氧化劑而言，以含氯的氧化劑為較佳，以次氯酸或其鹽為更佳，以次氯酸鹽為特別佳。
氧化反應係可為酸性條件、中性條件、鹼性條件的任何一者。鹼性條件下，例如使用鹼性的氧化劑作為氧化劑時，或，在鹼的存在下進行氧化反應時，由化合物(5)生成羧酸鹽的化合物(6a)，其次與酸反應而轉換為化合物(6)。
就鹼而言，可舉無機鹼及有機鹼。無機鹼的例而言，可舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等鹼金屬及鹼土族金屬氫氧化物；氧化鋰、氧化鈉、氧化鈣、氧化鎂等鹼金屬及鹼土族金屬氧化物；碳酸鋰、碳酸鈣等鹼金屬及鹼土族金屬碳酸鹽；重碳酸鈉、重碳酸鉀等鹼金屬重碳酸鹽；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等鹼金屬及鹼土族金屬氫化物；胺化鋰(lithium amide)、胺化鈉、胺化鉀等胺化鹼金屬；等。有機鹼的例而言，可舉三乙胺、二甲胺等的胺及氨。鹼而言，由成本之點，鹼金屬及鹼土族金屬氫氧化物、鹼金屬及鹼土族金屬氧化物、鹼金屬及鹼土族金屬碳酸鹽、鹼金屬重碳酸鹽為較佳，鹼金屬及鹼土族金屬氫氧化物為更佳，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣為最佳。
化合物(5)在酸性條件下引起副反應時，例如在酸性條件下使用氯進行氧化時，在不希望的部位進行氯化或去碳酸時，在鹼性條件下進行反應為較佳。
在鹼性條件下進行反應的方法中，使用次氯酸鹽作為氧化劑時，通常，次氯酸鹽係作為鹼性的水溶液而被販賣，隨著反應的進行，生成鹼性的化合物，所以反應系會成為 鹼性。又次氯酸鹽係可在氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液使氯反應而調製。
化合物(5)及氧化劑的添加順序沒有特別的限制。在氧化劑不足的條件下使用反應中間體容易分解的基質時，在氧化劑添加化合物(5)為較佳。氧化劑的量係沒有特別的限制，但相對於化合物(5)1莫耳，以1至10莫耳為較佳。
化合物(5)與氧化劑的反應係可在溶劑的存在下實施。就溶劑而言，以選自對反應無活性的溶劑為較佳，可視反應溫度及基質的溶解性等而適宜選擇。例如，可使用二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚系溶劑；丙酮、甲乙酮、甲異丁基酮等酮系溶劑；乙酸、丙酸等羧酸系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯等芳族烴系溶劑；單氯苯、二氯苯等芳族鹵系溶劑；己烷、庚烷、辛烷、環己烷等脂肪族烴系溶劑；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等脂肪族鹵系溶劑；乙腈、丙腈、苯甲腈等腈系溶劑；水。溶劑係可只為1種，亦可為2種類以上的混合溶劑。就溶劑而言，醚系溶劑、脂肪族鹵系溶劑及水為較佳，四氫呋喃、二噁烷、三氯甲烷、四氯化碳及水為特別佳。成本及反應後的單離精製操作之簡便性的點，最佳之溶劑係三氯甲烷及水。
溶劑的使用量係沒有特別的限制，相對於化合物(5)，以1至50倍量(重量基準)為較佳，以2至15倍量(重量基 準)為更佳。
在步驟3中的反應溫度係使下限為-30℃，較佳係設為0℃，上限係適宜調節為溶劑的沸點為較佳，由反應速度及反應效率的觀點，以-20至120℃為較佳，以0至70℃更佳。反應時間係可視基質、氧化劑及溶劑的量、種類，及反應溫度等而適宜設定，由反應速度及反應效率的觀點，以5分鐘至24小時為較佳，以10分鐘至8小時為較佳，以30分鐘至4小時為更佳。反應壓力係可視必要而適宜設定，加壓、減壓、大氣壓的任一者，以大氣壓為較佳。反應環境係可在視必要而適宜選擇的環境下實施，但空氣中，或氮或氬等的惰性氣體環境下為較佳。
為促進反應，亦可使用相關移動觸媒。就相關移動觸媒而言，可使用第四級銨鹽等公知的化合物，亦可使用在步驟3生成的化合物(6)或中間體的化合物(6a)。相關移動觸媒的添加係化合物(5)為難溶於水時，或使用與水不相溶的有機溶劑及水作為溶劑而在2相系下進行反應時，特別有效。在此，對水難溶的化合物係，指對水的溶解度為2%左右以下的化合物。相關移動觸媒的量係沒有特別限制，但通常係相對於化合物(5)1莫耳，為0.001至1莫耳，較佳為0.01至0.1莫耳。
使化合物(5)與氧化劑的反應在鹼性條件下進行時，下一個化合物(6a)與酸的反應係可於氧化反應終了實施後處理後的反應混合物中添加酸而進行，亦可在氧化反應終了後於含有化合物(6a)的反應系中添加酸而進行。
就酸的種類而言，為生成羧酸，以具有充分的酸性度者為較佳，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，及三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸為較佳。
酸的使用量係只要能充分使化合物(6a)轉換為化合物(6)的量即可，使酸添加後的系之pH為5以下，較佳係為3以下的量。
藉由上述的方法，作為游離的羧酸所得的化合物(6)係即使不精製也為足夠的高純度，也可藉水等的溶劑清洗而成為更高純度。
從藉由化合物(5)與氧化劑的反應生成的反應粗生成物，也可使化合物(6)單離/精製。就單離/精製方法而言，可採用該技術領域者公知或周知的方法之溶劑萃取、蒸餾、昇華、晶析、氧化矽凝膠管柱層析法、分取薄層層析法、分取液體層析法、溶劑清洗等的方法。
於單離/精製所使用的溶劑係選自化合物(6)不分解的溶劑為較佳，可舉例二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等脂肪族鹵系溶劑；苯、甲苯、二甲苯、甲基苯基醚等芳族烴系溶劑；二乙醚、三級丁基甲醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑；庚烷、己烷、環己烷、甲基環己烷等脂肪族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑；乙腈、丙腈等腈系溶劑；及甲異丁基酮等酮系溶劑，水等。溶劑係可只為1種，亦可為2種類以上的混合溶劑。就於溶劑清洗所使用的溶劑而言，以水為較佳。
〔中間體化合物〕
於化合物(3)與化合物(4)的反應生成的化合物(5)之中，下式(5a)所示的化合物係新穎且有用的化合物。即，本發明係提供新穎的下式(5a)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0050-33
R12係C1至8的烷基，較佳係甲基、乙基、丙基或異丙基，較佳係甲基或乙基，更佳係甲基。
R13係氫原子、C1至8的烷基或氮保護基，較佳係氫原子或C1至8的烷基，更佳係氫原子、甲基或乙基，再更佳係甲基。
X11及X12係互相獨立地為氟原子或氯原子，較佳係氟原子。
但，在化合物(5a)中，R12為甲基，R13為氮保護基，且X11及X12為氟原子的化合物係除外。
化合物(5a)的具體例係可舉下述化合物。
1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙酮、1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丁酮、1-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1-丙酮、 1-(3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮、1-(3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙酮、1-(3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丁酮、1-(3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1-丙酮。
在化合物(1)與化合物(2)的反應生成的化合物(3)中，下式(3c)所示的化合物係新穎且有用的化合物。即，本發明係提供新穎的下式(3c)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0051-34
在化合物(3c)中，R12係C1至8的烷基，較佳係甲基、乙基、丙基或異丙基，更佳係甲基或乙基，再更佳係甲基。
R15及R16係互相獨立地為氫原子或C1至8的烷基，或R15及R16係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。R15及R16較佳係互相獨立地為氫原子、甲基或乙基，或R15及R16，較佳係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶，哌啶或嗎福林。
X11及X12係互相獨立地為氟原子或氯原子，較佳係氟原子。
Y11係氧原子或N+R17R18‧A-，較佳係氧原子。R17及 R18係互相獨立地為C1至8的烷基，或R17及R18係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成5至6員的雜環。R17及R18較佳係互相獨立地為甲基或乙基，或R17及R18較佳係可互相鍵結而與該等鍵結的氮原子一起形成吡咯啶、哌啶或嗎福林。
A-係相對陰離子，較佳係氟化物離子、氯化物離子等鹵化物離子或四氟硼酸離子(BF4 -)。
又，在式(3c)中的波浪線係表示關於NR15R16的雙鍵之立體配置可為E，亦可為Z。
其中，R12係C1至8的烷基，R15及R16係互相獨立地為C1至8的烷基，X11及X12係氟原子，且Y11係氧原子的化合物為特別佳。
化合物(3c)的具體例係可舉下述化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0053-35
於化合物(1)與化合物(2)的反應生成的化合物(3)之中，下式(3d)所示的化合物係新穎且有用的化合物。即，本發明係提供新穎的下式(3d)所示的化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0054-36
在化合物(3d)中，R14係C1至2的烷基，即乙基或甲基。
在式(3d)中的波浪線係表示關於OR14的雙鍵的立體配置可為E，亦可為Z。
化合物(3d)的具體例係可舉下述化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0054-37
化合物(3c)、化合物(3d)及化合物(5a)係可使用在本發明的製造方法中之中間體化合物。由該等的中間體所得的4-酮基吡唑衍生物及吡唑-4-羧酸衍生物係進一步可使用作為醫藥及農藥的中間體。又，化合物(3c)、化合物(3d)及化合物(5a)係可由廉價的原料容易取得，並且處理性亦容易，所以使用該等的中間體之製造方法係在工業上也優異。
亦可使用下述化合物(2n)代替本發明中的化合物(2)的態樣。使用化合物(2n)時，對應於化合物(3)的化合物係下述化合物(3n)，對應於化合物(5)的化合物係下述化合物(5n)。也就是說，亦可藉由水解化合物(5n)而製造化 合物(5)。
(式中的Rn係表示羰基的保護基而藉水解進行脫離的基，為1,3-二噁烷等縮醛系保護基；1,3-氧硫雜環戊烷(oxathiolane)等單硫縮醛系保護基；1,3-二硫環己烷(dithiane)等二硫縮醛系保護基；或甲基腙等腙(hydrazine)系保護基。其他的代號係與前述同。)
Figure 105108966-A0202-12-0055-38
就化合物(2n)的具體例而言，可舉下述化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0055-39
就化合物(3n)的具體例而言，可舉下述化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0055-40
就化合物(5n)的具體例而言，可舉下述化合物。
Figure 105108966-A0202-12-0056-41
[實施例]
以下，以實施例說明本發明，但本發明不受該等的實施例所限定。「化合物n」係式(n)所示的化合物之意。
於實施例，比較例的分析所使用的NMR係日本電子製JNM-ECP400(400MHz)，1H NMR係使用四甲基矽烷作為0PPM，19F NMR係以C6F6作為-162PPM的基準值。HPLC係使用Agilent製1260LC，1200LC及島津製作所製LC-20。實施例中所述的收率(%)的單位係莫耳%。反應試藥的濃度單位係重量濃度(wt%)。
〔實施例1〕
由氟化二氟乙酸(1a-1)與化合物(2b-1)的反應之化合物(3b-1)的合成
Figure 105108966-A0202-12-0057-42
氮環境下，將化合物(2b-1)17.6g(140.0mmol)及三乙胺57.5g(567.9mmol)的二氯甲烷200ml溶液以冰冷卻，添加氟化二氟乙酸(1a-1)13.7g(140.0mmol)。在室溫(25℃)下攪拌1小時後以冰冷卻，以自來水100ml停止反應，分液。將水相以二氯甲烷100ml萃取1次後，將有機相合併的粗液以GC定量的結果，確認出以化合物(2b-1)基準的收率96%生成化合物(3b-1)。
1H NMR(CD3OD)δ=2.28(s,3H),2.80(s,3H),3.30(S,3H),6.49(t,1H),8.04(s,1H).
19F NMR(CD3OD)δ=-123.6(d,2F).
〔實施例2〕
由化合物(3b-1)與甲基聯胺的反應合成化合物(5-1)
Figure 105108966-A0202-12-0057-44
氮環境下，在40%甲基聯胺水溶液 4.0g(34.5mmol)添加二氯甲烷15ml，冷却至-20℃。將由前述的方法所得的化合物(3b-1)6.0g(31.4mmol)的二氯甲烷15ml溶液緩緩滴下，在-20℃下攪拌2小時後，添加水30ml而停止反應。將反應液分液後，將水相以二氯甲烷15ml萃取2次，將有機相合併以飽和食鹽水15ml清洗。將有機相以硫酸鈉乾燥後將溶劑在減壓下餾去。所得的生成粗體以NMR，HPLC分析的結果，化合物(5-1)的收率為86%。環化副生物的化合物(5-imp1-1)為2%，化合物(5-imp2-1)為未達1%的痕跡量。
化合物(5-1)
1H NMR(重丙酮)δ=2.41(s,3H),3.99(s,3H),7.17(t,1H),8.41(s,1H).
19F NMR(重丙酮)δ=-113.8(d,2F).
化合物(5a-1)
19F NMR(重丙酮)δ=-114.4(d,2F).
〔實施例2-2〕
將氟化二氟乙酸(1a-1)在同一反應器連續反應(一壺法(one pot method))合成化合物(5-1)
在氮環境下，將化合物(2b-1)50.0g(97.6wt%純度，431.3mmol)及三乙胺109.1g(1078.1mmol)的二氯甲烷250mL溶液以冰冷卻，由乙基-1,1,2,2-四氟乙醚合成的氟化二氟乙酸(1a-1)67.64g(690.1mmol)未經單離而添加。在25℃攪拌20 分鐘後，將所得的粗液(全體534.8g)的一部分直接使用於下一步驟。將粗液以NMR定量的結果，確認出以化合物(2b-1)基準的收率96.3%生成化合物(3b-1)。
氮環境下，在40%甲基聯胺水溶液2.01g(17.3mmol)中添加二氯甲烷7.5mL，冷却至-20℃。將在上述的方法所得的粗液的一部分27.6g(含有化合物(3b-1)15.7mmol)緩緩滴下，在-20℃攪拌2小時後，再添加40%甲基聯胺水溶液1.28g(11.0mmol)，在-20℃攪拌3小時。添加水8mL而停止反應，將反應液分液後，將水相以二氯甲烷5mL萃取2次。將有機相合併後，將溶劑在減壓下餾去而製得目的之化合物(5-1)。
〔實施例3〕
使用NaOCl氧化化合物(5-1)以氧化合成化合物(6-1)
Figure 105108966-A0202-12-0059-45
空氣環境下，在氫氧化鈉0.72g(18.0mmol)，8%次氯酸鈉水溶液16.2g(17.5mmol)溶液，在室溫(25℃)下添加在〔實施例2〕的方法所製得的化合物(5-1)1.01g(5.7mmol)，在70℃下攪拌2小時。將反應液以 冰冷卻後添加飽和亞硫酸鈉水溶液5ml而停止反應，在水相添加濃鹽酸33g，以乙酸異丙酯30ml萃取2次。將溶劑在減壓下餾去。將所得的生成粗體以HPLC分析的結果，化合物(6-1)的收率為98%。
1H NMR(CD3OD)δ=3.95(s,3H),7.13(t,1H),8.15(s,1H).
19F NMR(CD3OD)δ=-114.2(d,2F).
〔實施例3-2〕
化合物(5-1)以氧化合成化合物(6-1)
空氣環境下，在14%次氯酸鈉水溶液18.2g(34.4mmol，pH11)溶液中，在20℃下添加在〔實施例2〕的方法所製得的化合物(5-1)2.01g(11.5mmol)。在20℃下攪拌2小時後以冰冷卻，添加三氯甲烷10mL，而分液。將所得的水相以冰冷卻後添加飽和亞硫酸鈉水溶液5ml而攪拌，添加35%鹽酸2.5g而使系統成為酸性(pH=1)的結果，析出化合物(6-1)。在0℃下攪拌1小時後，在減壓下過濾，將所得的生成粗體以水清洗。將溶劑在減壓下餾去而製得化合物(6-1)。收率為97%，HPLC純度為99.9%。
1H NMR(CD3OD)δ=3.95(s,3H),7.13(t,1H),8.15(s,1H).
19F NMR(CD3OD)δ=-114.2(d,2F).
〔實施例4〕
使用由氯氣及氫氧化鈉在系統中產生之NaOCl的化合物(5-1)以氧化合成化合物(6-1)
Figure 105108966-A0202-12-0061-46
空氣環境下，使以〔實施例2〕的方法所得的化合物(5-1)1.85g(10.6mmol)在20重量%氫氧化鈉水溶液92g(459mmol)懸浮，在室溫(25℃)下添加氯氣3.1g(43.1mmol)。將反應液以冰冷卻後添加飽和亞硫酸鈉水溶液停止反應，在水相添加濃鹽酸，以二氯甲烷40ml萃取2次。使溶劑在減壓下餾去。將所得的生成粗體以HPLC分析的結果，化合物(6-1)的收率為89%。
1H NMR(CD3OD)δ=3.95(s,3H),7.13(t,1H),8.15(s,1H).
19F NMR(CD3OD)δ=-114.2(d,2F).
〔實施例5〕
由1,1,2,2-四氟-N,N-二甲基乙胺(TFEDMA)、BF3、及化合物(2b-1)的反應合成文那米定鹼鹽(vinamidinium salt)(3a-1)的合成
Figure 105108966-A0202-12-0062-47
氮環境下，在BF3的19%乙腈溶液38.9g(108.6mmol)以冰冷卻，緩緩添加TFEDMA16.2g(110.2mmol)。添加作為19F NMR的內部標準的六氟苯1.1g(5.7mmol)後昇溫至室溫(25℃)，在室溫(25℃)下攪拌1小時後，將反應液以冰冷卻，緩緩添加使化合物(2b-1)12.3g(109.7mmol)溶解於去水乙腈16ml的溶液。添加化合物(2b-1)終了後昇溫至室溫(25℃)而攪拌2小時，取樣反應液而以19F NMR分析的結果，以83%的收率生成文那米定鹼鹽(3a-1)。反應液80.0g中小分取20.0g而在減壓下餾去的結果，製得9.3g的褐色的油狀物質。
19F NMR(乙腈)δ=-119.0(d,2F).
〔實施例6〕
由文那米定鹼鹽及甲基聯胺的反應合成化合物(5-1)
Figure 105108966-A0202-12-0062-48
氮環境下，將BF3的19%乙腈溶液 9.3g(27.3mmol)以冰冷卻，緩緩添加TFEDMA4.0g(27.28mmol)。昇溫至室溫(25℃)，在室溫(25℃)下攪拌1小時後，將反應液以冰冷卻而緩緩添加化合物(2b-1)3.1g(27.4mmol)。添加化合物(2b-1)終了後，昇溫至室溫(25℃)而攪拌3小時，以冰冷卻而緩緩添加甲基聯胺1.5g(32.6mmol)的乙腈3ml溶液。昇溫至室溫(25℃)而攪拌64小時後，以冰冷卻，以飽和碳酸氫鈉水10ml停止反應，而分液。將水相以乙酸乙酯5ml萃取2次後，將有機相合併以飽和食鹽水10ml清洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下餾去溶劑。將所得的粗生成物以管柱層析法(展開溶劑：己烷，乙酸乙酯)精製的結果，以21%的收率製得化合物(5-1)。
化合物(5-1)
1H NMR(重丙酮)δ=2.41(s,3H),3.99(s,3H),7.17(t,1H),8.41(s,1H).
19F NMR(重丙酮)δ=-113.8(d,2F).
〔實施例7〕
由文那米定鹼鹽(3a-1)以加水分解合成化合物(3b-1)
Figure 105108966-A0202-12-0063-49
氮環境下，將在實施例4所得的文那米定鹼鹽(3a-1)9.3g(由定量的物質量22.8mmol)溶解於去水二氯甲烷20ml，以冰冷卻。緩緩添加10%氫氧化鈉水溶液11.0g(27.5mmol)，以冰冷卻下攪拌1小時後，分液，將水相以二氯甲烷10ml萃取2次。將有機相合併而以飽和食鹽水20ml清洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下餾去溶劑。將所製得的粗生成物以管柱層析法(展開溶劑：己烷，乙酸乙酯，甲醇)精製的結果，以66%的收率製得化合物(3b-1)。
1H NMR(CD3OD)δ=2.28(s,3H),2.80(s,3H),3.30(S,3H),6.49(t,1H),8.04(s,1H).
19F NMR(CD3OD)δ=-123.6(d,2F).
〔實施例8〕
化合物(3b-1)的合成
Figure 105108966-A0202-12-0064-50
氮環境下，在反應器中裝填化合物(2b-1)(316g，2793mmol)及鹼的三乙胺(203g，2009mmol)之溶劑的三氯甲烷(948ml)，一邊攪拌一邊保持內溫在0℃，添加氟化二氟乙酸(1a-1)(278g，2840mmol)。將內溫保持在-5℃至+5℃，攪拌30分鐘後將反應液以NMR分析的結果，確認出以化 合物(2b-1)作為基準的收率100%生成化合物(3b-1)。
〔實施例9至17〕
化合物(3b-1)的合成
將溶劑的種類及比率、反應溫度變更以外，其餘係與實施例8同樣的條件進行反應。將條件及結果彙整表示於表1。
Figure 105108966-A0202-12-0065-51
表1中的(※1)係表示使用相對於化合物(2b-1) 量的溶劑容積之比率(ml/g)，(※2)係表示相對於化合物(1a-1)使用1.4倍mol的三乙胺作為鹼兼溶劑。表1中，AcOEt係表示乙酸乙酯，PhCl係表示單氯苯。
〔實施例18〕
化合物(5-1)的合成
Figure 105108966-A0202-12-0066-52
氮環境下，在甲基聯胺(26.4g，575mmol)及添加劑的二甲胺50%水溶液(94g，1046mmol)的混合液添加溶劑的三氯甲烷(250ml)，冷却至-40℃。將含有在實施例8所得的反應液之化合物(3b-1)(100g，523mmol)及三乙胺氟化氫鹽的三氯甲烷溶液(410g)緩緩滴下，在-40℃下攪拌1小時。昇溫至0℃~10℃之間後，添加水(260ml)後分液。將有機相以HPLC定量的結果，以化合物(3b-1)作為基準的收率93%製得化合物(5-1)。環化副生物的化合物(5-imp1-1)為1.4%，化合物(5-imp2-1)，化合物(5-imp2-2)，化合物(5-imp2-3)，化合物(5-imp2-4)及化合物(5-imp2-5)係任一者均副生成未達1%的痕跡量。
〔實施例19至26〕
化合物(5-1)的合成
將溶劑的種類及添加劑的種類及量、反應溫度變更以外，其餘係與實施例18同樣的條件進行反應。將條件及結果彙整表示於第2表。
Figure 105108966-A0202-12-0067-53
表2中的(※3)係表示相對於化合物(3b-1)量之添加劑量的比率(mol/mol)。
〔實施例27〕
化合物(5-1)的晶析
除將在實施例18所得的化合物(5-1)的有機相之溶劑減壓餾去，添加化合物(5-1)的5倍容積之晶析溶劑的水，昇溫至80℃後冷却至0℃而實施晶析。回收所析出的化合物(5-1)的固體，乾燥，而以晶析收率92%製得純度98.2%(HPLC面積率)之化合物(5-1)。
〔實施例28至32〕
化合物(5-1)的晶析
除將晶析溶劑的種類變更以外，其餘係與實施例27同樣的條件實施晶析。將條件及結果彙整表示於表3。
Figure 105108966-A0202-12-0068-54
表3中的庚烷/甲苯係將庚烷與甲苯依序以9：1的比率(容積比)混合而成的混合溶劑，庚烷/乙酸乙酯 係將庚烷與乙酸乙酯依序以9：1的比率(容積比)混合而成的混合溶劑，甲基環己烷/CHCl3係將甲基環己烷與CHCl3依序以9：1的比率(容積比)混合而成的混合溶劑。
〔實施例33〕
化合物(6-1)的合成
Figure 105108966-A0202-12-0069-55
在空氣環境下，在反應器中依序添加相關移動觸媒的化合物(6-1)(10.2g，57mmol)、氫氧化鈉(2.7g，68mmol)、水(200g)並使其溶解，再添加13.75%次氯酸鈉水溶液(1016g，1877mmol)。一邊攪拌，一邊將內溫保持在20℃至30℃中，與實施例18同樣做法而將所得的化合物(5-1)(100g，569mmol)溶解於溶劑的三氯甲烷(450g，300ml)的溶液耗費1小時滴下，而進行反應。
將滴下終了1小時後的反應液以NMR及HPLC分析的結果，確認出化合物(5-1)的消失及化合物(6a-1)的生成。在將反應液分液而回收的水相中，一邊將10%亞硫酸鈉水溶液(289g，229mmol)保持在30℃以下一邊添加。
繼而，以電位測定及碘澱粉反應確認出次氯酸鈉不殘留後，一邊將濃硫酸114g(1137mmol)保持在內溫30℃以下 一邊添加。液體的pH成為4以下時，有白色固體析出，最後液體的pH成為1。將所析出的固體濾別並回收，以水清洗後乾燥。經乾燥後的固體係以HPLC分析的結果，為純度99.9%(HPLC面積率)的化合物(6-1)，其收率為97%(以化合物(5-1)及加入作為相關移動觸媒的化合物(6-1)的總物質量作為基準。)。
〔實施例34至37〕
化合物(6-1)的合成
除了將相關移動觸媒的量及反應溫度變更以外，其餘係與實施例33同樣的條件進行反應。將條件及結果彙整表示於表4。
Figure 105108966-A0202-12-0070-56
表4中的(※4)係表示相對於化合物(5-1)量的 有機溶劑容積之比率(ml/g)，(※5)係表示相對於化合物(5-1)量之相關移動觸媒量的比率(mol/mol)。
〔實施例38〕
化合物(6-1)的合成
空氣環境下，在反應器內，與實施例18同樣做法而使所得的化合物(5-1)(38g，218mmol)及相關移動觸媒的化合物(6-1)(3.9g，22.2mmol)、氫氧化鈉(1.1g，27.5mmol)及水(80g)懸浮，保持內溫在20℃至30℃下，在反應器內添加14.5%次氯酸鈉水溶液(364g，709mmol)。
將滴下終了2小時後的反應液以NMR及HPLC分析的結果，確認出化合物(5-1)的消失及化合物(6a-1)的生成。在將反應液分液而回收的水相中，添加10%亞硫酸鈉水溶液(111g)，以電位測定及碘試驗紙確認出次氯酸鈉不殘留。其次，在水相中添加濃硫酸(44g)。液體的pH成為3以下時，有白色固體析出。將所析出之固體濾別並回收，以水清洗後乾燥。將經乾燥的固體以HPLC分析的結果，為純度99.5%(HPLC面積率)的化合物(6-1)，其收率為97%(與例33同樣基準。)。
〔實施例39〕
化合物(6-1)的合成
空氣環境下，在反應器內，與實施例18同樣做法而將所得的化合物(5-1)(40g，230mmol)及相關移動觸媒的化合 物(6-1)(4.0g，22.7mmol)、氫氧化鈉(1.1g，27.5mmol)及水(80g)懸浮，保持內溫在5℃至15℃下，在反應器內添加14.5%次氯酸鈉水溶液(372g，700mmol)。
將滴下終了2小時後的反應液以NMR及HPLC分析的結果，確認出化合物(5-1)的消失及化合物(6a-1)的生成。在將反應液分液而回收的水相中，添加10%亞硫酸鈉水溶液(111g)，以電位測定及碘試驗紙確認出次氯酸鈉不殘留。其次，在水相中添加濃硫酸(44g)。液體的pH成為3以下時，有白色固體析出。將所析出的固體濾別並回收，以水清洗後乾燥。將乾燥的固體以HPLC分析的結果，為純度99.9%(HPLC面積率)的化合物(6-1)，其收率為97%(與例33同樣基準。)。
[產業上的利用可能性]
依據本發明的製造方法，可以在工業上有利且經濟上優異的方法製造能使用來作為醫藥及農藥的中間體的吡唑衍生物。
本申請案係在日本2015年3月26日所申請的特願2015-65271號及2015年6月1日所申請的特願2015-111722號作為基礎，其內容全部包含在本說明書中。
Figure 105108966-A0202-11-0003-3

Claims (4)

  1. 一種下式(5a)所示的化合物；
    Figure 105108966-A0305-02-0076-1
     式中，R12為甲基或乙基，R13為氫原子、甲基或乙基，且X11及X12係互相獨立地為氟原子或氯原子。
  2. 一種下式(5)所示的化合物之製造方法，其係使下式(1)所示的化合物與下式(2)所示的化合物反應而製得下式(3)所示的化合物；再使式(3)所示的化合物與下式(4a)所示的化合物反應而製得下式(5)所示的化合物；
    Figure 105108966-A0305-02-0076-2
     式中，R1係表示氫原子或鹵原子，R2係表示C1至8的烷基，R3係表示氫原子或C1至8的烷基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基，RA係表示NR5R6，其中，R5及R6係互相獨立地表 示C1至8的烷基，Y1係表示氧原子，X3係表示鹵原子，波浪線係表示關於Z1及RA的雙鍵之立體配置為E或Z。
  3. 一種下式(5-1)所示的化合物之製造方法，其係使1,1,2,2-四氟-N,N-二甲基乙胺與BF3反應，而製得下式(1b-1)所示的化合物；使式(1b-1)所示的化合物與下式(2b-1)所示的化合物反應，而製得式(3a-1)所示的化合物；再使式(3a-1)所示的化合物與甲基聯胺反應，而製得式(5-1)所示的化合物；
    Figure 105108966-A0305-02-0077-3
  4. 一種下式(6)所示的吡唑衍生物的製造方法，其係使下式(5)所示的化合物與氧化劑反應；
    Figure 105108966-A0305-02-0077-4
     式中， R1係表示氫原子或鹵原子，R2係表示C1至8的烷基，R3係表示氫原子或C1至8的烷基，X1及X2係互相獨立地表示氟原子或氯原子，Z1係表示氫原子或C1至8的烷基。
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