CN101687806A - 制备吡唑的方法 - Google Patents

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CN101687806A CN200880022057A CN200880022057A CN101687806A CN 101687806 A CN101687806 A CN 101687806A CN 200880022057 A CN200880022057 A CN 200880022057A CN 200880022057 A CN200880022057 A CN 200880022057A CN 101687806 A CN101687806 A CN 101687806A
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Abstract

本发明涉及制备式I化合物的新方法，其中Hal和Hal’独立地是Cl或F，以及R1是H、Cl或F。

Description

制备吡唑的方法
本发明涉及用作制备杀真菌剂的中间体的3-卤代甲基-1-甲基-1H-吡唑的新制备方法。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是吡唑基羧酰苯胺杀真菌剂的制备中有价值的中间体，描述于例如WO 03/070705和WO 03/074491中。
本发明目的因此是提供3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成中的重要中间体的新制备方法，这使得所述酸的制备可以具有高区域选择性(相对吡唑环的两个氮原子)、高收率和良好品质，成本低且操作方便。
发明概述
根据第一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的方法
Figure G2008800220574D00011
其中Hal和Hal’独立地是Cl或F，和R1是H、Cl或F，
包含下述步骤
i)将式(II)化合物
Figure G2008800220574D00021
其中Hal、Hal’和R1如上述所定义，以及LG是离去基团，与式(III)烯醇醚反应
Figure G2008800220574D00022
其中R2是C1-6烷基，
产生式(IV)化合物
Figure G2008800220574D00023
其中Hal、Hal’和R1是如上述所定义，和
ii)将式(IV)化合物与甲基肼反应产生式(I)吡唑。
根据第二方面，本发明提供制备式(VI)化合物的方法
Figure G2008800220574D00024
其中Hal、Hal’和R1如上述所定义和R3选自H和C1-6烷基，包含将式(XXIII)酰肼
Figure G2008800220574D00031
其中Hal、Hal’和R1如上述所定义，
与式(XXIV)炔丙酸烷基酯反应
其中R3如前文所定义。
根据第三方面，本发明提供制备式(VI)化合物的方法
Figure G2008800220574D00033
其中Hal、Hal’和R1如上述所定义和R3选自H和C1-6烷基，包含将式(XXV)化合物
Figure G2008800220574D00034
其中Hal、Hal’、R1和R3如前文所定义，与氯胺反应。
根据第四方面，本发明涉及式X化合物
Figure G2008800220574D00041
根据第五方面，本发明涉及式VIII化合物
Figure G2008800220574D00042
根据第六方面，本发明涉及式VII化合物
Figure G2008800220574D00043
发明详述
在根据本发明第一实施方式的反应步骤i)中，式(II)化合物与式(III)烯醇醚反应，产生式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮(流程1)
Figure G2008800220574D00051
流程1
如本申请所用，措辞“离去基团”是指可以被烯醇醚(III)代替形成化合物(IV)中存在的碳-碳键的部分。优选的离去基团是卤素。更优选的离去基团是氯。
优选地，R2是乙基。
化合物(II)与烯醇醚(III)的反应可以在适宜溶剂中进行。另选地，且优选地，该反应在不存在溶剂的情况下进行。
优选的溶剂是甲苯、己烷、二氯甲烷和二乙基醚。
优选地，所述反应在惰性气氛下进行。更优选地，所述反应在氮气氛下进行。优选地，反应进行吹洗(purge)以帮助除去挥发性副产物。
在一种实施方式中，反应在碱存在下进行。优选的碱是吡啶、烷基吡啶或三烷基胺。然而，优选地，反应在无碱存在下进行。
优选地，烯醇醚(III)相对化合物(II)过量存在。更优选地，烯醇醚相对化合物(II)存在的量是1.1-10当量，基于摩尔量。更优选地，烯醇醚相对化合物(II)存在的量是1.2-5当量，基于摩尔量。更优选地，烯醇醚相对化合物(II)存在的量是1.5-2.5当量，基于摩尔量。更优选地，烯醇醚相对化合物(II)存在的量是约2当量，基于摩尔量。
优选地，将烯醇醚(III)加入化合物(II)。更优选地，将烯醇醚(III)历经至少1小时加入化合物(II)。更优选地，将烯醇醚(III)历经至少4小时加入化合物(II)。更优选地，将烯醇醚(III)历经大约8小时加入化合物(II)。
优选地，在将烯醇醚(III)加入化合物(II)期间冷却所述反应。优选地，在将烯醇醚(III)加入化合物(II)期间将所述反应冷却至-20至-40℃。
在将烯醇醚(III)加入化合物(II)之后，使反应继续。本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见于ExperimentalOrganic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody和J.M.Percy，Blackwell Scientific，1999，并包括例如薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法(HPLC)。
优选地，使反应继续至少1小时。更优选地，使反应继续至少6小时。更优选地，使反应继续至少8小时。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合物后处理从而分离式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮。适宜后处理方法描述于例如Experimental Organic Chemistry standard andmicroscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，Blackwell Scientific，1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮的纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
在本发明的某些实施方式中，然而，对(IV)的纯化不是必需的，而粗(IV)可以直接用于后续步骤。
在根据本发明第一实施方式的反应步骤ii)中，将式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮与甲基肼反应产生3-卤代甲基-1-甲基-1H-吡唑(I)(流程2)。
Figure G2008800220574D00071
流程2
化合物(IV)与甲基肼的反应优选地在适宜溶剂中进行。另选地，反应在不存在溶剂的情况下进行。
优选的溶剂是二甲苯、甲苯、1，3，5-三甲基苯、叔丁基苯、氯苯、1，2-二氯苯、四氢呋喃、二乙基醚和己烷。更优选的溶剂是四氢呋喃。
优选地，相对式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮的量所用甲基肼的量是0.7-1.3当量。
优选地，将甲基肼加入式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮。优选地，甲基肼和式(IV)4-烷氧基-3-烯-2-酮都溶于溶剂。加入优选地历经5分钟-10小时，更优选历经约5小时。
反应优选地保持在0-50℃，更优选地在35-45℃。
本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见于Experimental organic Chemistry standard and microscale(第二版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，Blackwell Scientific，1999，和包括例如薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法(HPLC)。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合物后处理从而分离吡唑(I)。适宜后处理方法描述于例如Experimental Organic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，BlackwellScientific，1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化吡唑(I)的纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
在本发明的某些实施方式中，然而，对(I)的纯化不是必需的，而粗(I)可以直接用于后续步骤。
卤化
根据一种实施方式，对吡唑(I)进行卤化步骤，将其转化为式(V)4-卤代吡唑(流程3)
Figure G2008800220574D00081
流程3
其中X是卤素。
对芳族化合物的卤化存在许多适宜反应条件。适宜方法公开于例如Advanced Organic Chemistry，J.March，John Wiley and Sons，1992，第531-534页中。
优选地，所述卤化反应在溶剂中进行。优选的溶剂是四氯化碳。
优选地，所述反应在惰性气氛下进行。更优选地，所述反应在氮气氛下进行。优选地，所述反应进行吹洗以帮助除去挥发性副产物。
优选地，X是Br。在该实施方式中，优选的卤化试剂是单质溴(Br2)、N-溴琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。更优选地，所述卤化试剂是铁化合物优选铁粉存在下的Br2。
优选地，所用卤化试剂相对吡唑(I)过量。更优选地，所用卤化试剂相对吡唑(I)的量是1.5-5当量，基于摩尔量。
优选地，使所述反应继续至少1小时。更优选地，使反应继续1-48小时。更优选地，使反应继续1-5小时。
本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见于Experimental Organic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，Blackwell Scientific，1999，并包括例如薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法(HPLC)。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合物后处理从而分离4-卤代吡唑(V)。适宜后处理方法描述于例如Experimental Organic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，BlackwellScientific，1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化4-卤代吡唑(V)的纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
在本发明的某些实施方式中，然而，对(V)的纯化不是必需的，而粗(V)可以直接用于后续步骤。
羰基化
根据一种实施方式，对4-卤代吡唑(V)进行羰基化步骤，从而将其转化为式(VI)4-羧基吡唑(流程4)
Figure G2008800220574D00101
流程4
其中R3是H或C1-6烷基。
优选地，R3是乙基或H。试剂R3OH选地相对4-卤代吡唑(V)过量存在，优选相对(V)的量是100-150当量，基于摩尔量。
一氧化碳优选地相对(V)的量过量使用。
优选地，反应在钯催化剂存在下进行。所述钯催化剂优选是钯(II)或钯(O)催化剂。优选的催化剂是三(三苯基膦)氯化钯(II)、二(三苯基膦)氯化钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。优选的催化剂是三(三苯基膦)氯化钯(II)。优选地，钯催化剂相对4-卤代吡唑(V)的量的用量是0.01-0.5当量，更优选0.1-0.3当量。
优选地，将额外的三苯基膦加入该反应，优选量是0.5-0.7当量。
优选地，反应在温度50-200℃，更优选地在温度100-150℃下进行。
反应优选在碱存在下进行。优选是碱是含氮有机碱，优选叔胺，更优选三烷基胺，优选三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺(Hünig碱)或三正丁基胺。另选优选的碱是N，N-二甲基苯胺或N-甲基吗啉、哌啶、吡咯烷、碱金属或碱土金属醇盐，优选锂、钠或钾的醇盐，优选甲醇盐、乙醇盐或丁醇盐，或者无机碱，优选氢氧化物，更优选NaOH或KOH，或氢化物，优选NaH。
非常优选的碱是叔胺，优选三烷基胺，更优选三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺(Hünig碱)或三正丁基胺。非常高度优选的是三乙胺。
该反应适宜的碱的量例如是，1到10当量，特别是4到6当量。
反应时间通常是1-48小时，优选1-36小时，更优选地1-18小时。
根据本发明的反应一般在升高的压力下进行，优选1-20巴，更优选10-15巴。
本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见于Experimental Organic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，Blackwell Scientific，1999，并包括例如薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法(HPLC)。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合物后处理从而分离4-羧基吡唑(VI)。适宜后处理方法描述于例如Experimental Organic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，BlackwellScientific，1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化4-羧基吡唑(VI)的纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
在本发明的某些实施方式中，然而，对(VI)的纯化不是必需的，粗(VI)可以直接用于后续步骤。
水解
在本发明的实施方式中，其中在4-羧基吡唑(VI)中R3不是氢，任选的另外步骤包含将基团R3水解为化合物(VI)，其中R3是氢，其或盐形式(流程5)。
Figure G2008800220574D00121
流程5
其中R3是C1-6烷基
本领域技术人员将清楚许多将酯水解为羧酸的适宜方法。某些示范性条件详述于Advanced Organic Chemistry，J.March，JohnWiley and Sons，1992，第378-383页中。
水解可以酸性或碱性条件下进行。如果使用碱性条件，通常获得4-羧基吡唑(VI)的盐形式。可以采用进一步的酸化步骤将盐转化为游离酸。
用于水解反应的优选碱是金属氢氧化物，和金属碳酸盐。更优选的碱是碱金属氢氧化物。还更优选是钠、钾和锂氢氧化物。最优选氢氧化钠。
优选地，所用碱相对4-羧基吡唑(VI)过量。更优选地，使用1-5当量的碱。还更优选地，使用1-3当量的碱。
适宜地，水过量存在。优选地，存在共溶剂(co-solvent)。优选的共溶剂是乙醇。
水解优选在0-200℃下，更优选50-150℃下发生。
水解反应完成之后，游离酸(VI)可以通过用酸处理来释放。优选的酸是无机酸，优选盐酸或硫酸。最优选盐酸。
如果水解在酸性条件下进行，可以使用无机酸或有机酸。优选无机酸。更优选盐酸和硫酸。最优选盐酸。
优选地，相对(VI)的量使用至少0.01当量的酸，更优选0.01-5当量，还更优选1-5当量，基于摩尔量。
优选地，酸性水解在温度40-100℃下进行。
本领域技术人员将清楚监测反应进程可能是有利的。适宜方法见于Experimental Organic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，Blackwell Scientific，1999，并包括例如薄层色谱法、气相色谱法和高效液相色谱法(HPLC)。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合物后处理从而分离4-羧基吡唑(VI)。适宜后处理方法描述于例如Experimental Organic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，BlackwellScientific，1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化4-羧基吡唑(VI)的纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
卤素交换
在本发明的一种实施方式中，反应序列包括卤素交换步骤。
措辞“卤素交换”，如本申请所用，是指其中一种元素的卤素原子交换为第二种不同元素的卤素原子的反应。优选地，氯原子交换为氟原子。
卤素交换可以在反应序列的任意适宜步骤进行。
在优选实施方式中。卤素交换在3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑(VII)上进行，产生3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(VIII)(流程6)。
Figure G2008800220574D00151
流程6
在另选实施方式中，卤素交换在4-溴-3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑(IX)上进行，产生4-溴-3-氟甲基-1-甲基-1H-吡唑(X)(流程7)。
Figure G2008800220574D00152
流程7
在另选实施方式中，卤素交换在3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(XI)或其盐形式上进行，产生3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(XII)(流程8)。
Figure G2008800220574D00153
流程8
卤素交换可以在许多条件下进行。优选地，卤素交换在F-离子源存在下进行。优选试剂是AgF、KF、HgF2、Bu4N+HF2-、BrF3、Et3N·2HF、Et3N·3HF和HF以及SbF3。非常高度优选的试剂是Et3N·3HF。
卤素交换反应任选在溶剂中进行。另选地和优选地，反应在不含溶剂的条件下进行。
优选地，反应保持在0-250℃。更优选地，反应保持在50-200℃。更优选地，反应保持在125-175℃。最优选地，反应保持在约150℃。
同样，本领域技术人员将清楚监测卤素交换反应进程以判断其是否完成的方法。HPLC在此情况下特别有用。
本领域技术人员将清楚如果要分离则可能需要或希望对反应混合物后处理从而分离卤素交换反应的产物。适宜后处理方法描述于例如Experimental Organic Chemistry standard and microscale(第2版)，L.M.Harwood，C.J.Moody，和J.M.Percy，BlackwellScientific，1999中。
本领域技术人员还将清楚适于纯化反应产物的纯化方法。适宜方法包括重结晶、蒸馏和色谱法。
第二种实施方式
在本发明的第二种实施方式中，酰肼(XXIII)与炔丙酸酯(XXIV)反应，产生4-羧基吡唑(VI)(流程9)
Figure G2008800220574D00171
流程9
优选地，所述反应在溶剂中进行。优选二甲基甲酰胺。
优选地，所述反应在酸催化下进行。优选对甲苯磺酸。
如上所述，4-羧基吡唑(VI)可以水解为游离酸或其盐形式。
第三种实施方式
在本发明的第三种实施方式中，烯胺(XXV)与氯胺反应，产生4-羧基吡唑(VI)(流程10)
Figure G2008800220574D00172
流程10
优选地，所述烯胺(XXV)先与碱反应，然后与氯胺反应。优选的碱是氢化钠。
优选地，所述反应在溶剂中进行。优选的溶剂是二乙基醚、四氢呋喃及其混合物。
如上所述，4-羧基吡唑(VI)可以水解为游离酸或其盐形式。
优选实施方式
在优选实施方式中，Hal、Hal’和R1都是氟。
在另一种优选实施方式中，Hal和Hal’是氟和R1是氢。
在另一种优选实施方式中，Hal和Hal’都是氯，和R1是氢。
在优选实施方式中，本发明涉及制备式XIII化合物的方法
Figure G2008800220574D00181
其包含
b1)将式XIV化合物(二氯乙酰氯)
Figure G2008800220574D00182
与式III化合物反应
其中R1是C1-C6烷基，从而形成式XV化合物
Figure G2008800220574D00184
其中R1如前文所定义；
b2)用甲基肼将该化合物转化为式VII化合物(3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑)
Figure G2008800220574D00191
b3)用氟化试剂将该化合物氟化为式VIII化合物(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑)
b4)用溴化试剂将该化合物溴化为式X化合物(4-溴-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑)
b5)在钯催化剂存在下用一氧化碳和C1-C6烷醇将该化合物转化为式XII化合物
Figure G2008800220574D00194
其中R2是C1-C6烷基；和
b6)通过如下皂化该化合物，导致形成式(XIII)化合物：
b6.1)加入氢氧化物碱或者在碱存在下加水，形成式(XIII)化合物阴离子，然后加入酸形成式(XIII)化合物；或
b6.2)在酸存在下加水形成式(XIII)化合物。
方法步骤b1)：
在方法步骤b1)中可以使用单一式(III)化合物，比如式(III)化合物，其中R1是乙基，或者其混合物。这种混合物的实例是其中R1是甲基的式(III)化合物与其中R1是乙基的式(III)化合物混合。在优选式(III)化合物中，R1是乙基。
根据本发明反应优选地在-40℃至0℃，特别是-40℃至-20℃的温度范围进行。
所述反应可以在碱存在下或在没有碱存在下进行。优选的碱包括吡啶、烷基吡啶或三烷基胺。
所述反应可以无需溶剂或者在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂是例如甲苯、己烷、二氯甲烷或二乙醚。优选地，所述反应无需溶剂地进行。
在根据本发明的反应中，式(III)化合物，例如乙烯醇醚可以相对式XIV化合物基于摩尔量以等摩尔量、亚等摩尔量或过量地使用，优选地式(III)化合物过量地使用，更优选以1.5-倍至3-倍过量使用。
本发明反应可以在干燥的惰性气氛中进行。例如，氮气可以用作惰性气体。
反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时。
根据本发明的反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行。在本发明的一种实施方式中，反应在常压下进行。
方法步骤b2)：
根据本发明的反应优选在0℃-50℃，特别是10℃-25℃的温度范围进行。
所述反应方便地在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂是，例如二甲苯、甲苯、1，3，5-三甲基苯，叔丁基苯、氯苯、1，2-二氯苯、四氢呋喃、二乙基醚和己烷，优选四氢呋喃。
在根据本发明的反应中，甲基肼可以相对式XV化合物基于摩尔量以等摩尔量、亚等摩尔量或过量使用，优选甲基肼以等摩尔量使用。
反应时间通常是1-48小时，优选是1-18小时，更优选1-5小时。
根据本发明的反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行。在本发明的一种实施方式中，反应在常压下进行。
方法步骤b3)：
根据本发明的氟化，优选地在100℃-200℃，特别是140℃-160℃的温度范围进行。
优选的氟化试剂是三(氟化氢)-三乙胺。氟化试剂通常相对式VII化合物过量，优选2-倍至5-倍过量使用。
所述氟化可以无需溶剂或在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂是，例如乙腈、氯仿、四氯化碳和二氯甲烷。优选使用过量(氟化氢)-三乙胺，其还作为溶剂。
反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时，更优选1-5小时。
根据本发明的反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行。在本发明的一种实施方式中，反应在升高的压力下进行。
方法步骤b4)：
根据本发明的溴化优选地在0℃-100℃，优选20℃-40℃的温度范围进行。
所述反应方便地在惰性溶剂中进行。优选的惰性溶剂是，例如四氯化碳。
优选的溴化试剂是，例如在铁催化剂存在下的溴、N-溴琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲；优选在铁催化剂存在下的溴。
在溴化试剂是铁催化剂存在下的溴的情况下，所述溴通常相对式VIII化合物过量，优选1.5-倍至5-倍过量地使用；和所述铁催化剂通常以铁粉形式并且在相对式VIII化合物0.1-1当量，特别是0.3-0.8当量的范围使用。
反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时，更优选1-5小时。
根据本发明的反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行。在本发明的一种实施方式中，反应在常压下进行。
方法步骤b5)：
对于方法步骤b5)，优选的C1-C6烷醇是乙醇；但是还可以使用混合物C1-C6烷醇，比如甲醇/乙醇的混合物。
根据本发明的反应优选地在50℃-200℃，特别是100℃-150℃的温度范围进行。
所述反应方便地在大量，过量比如100-倍至150-倍过量的C1-C6烷醇中进行，其还充当溶剂。通常使用乙醇。
一般还使用大量过量的一氧化碳。
适宜的钯催化剂是三(三苯基鏻)氯化钯(II)。所述钯催化剂通常相对式X化合物在0.1-0.5当量，特别是0.1-0.3当量的范围使用。如果三(三苯基鏻)氯化钯(II)用作钯催化剂，那么通常还将三苯基膦以相对式X化合物0.5-0.7当量的量加入反应混合物中。
反应优选在碱存在下进行。适宜的碱是例如，含氮有机碱，比如例如，叔胺，比如三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺(Hünig碱)或三正丁基胺、N，N-二甲基苯胺或N-甲基吗啉、哌啶、吡咯烷、碱金属或碱土金属醇盐，比如，例如，锂、钠或钾的醇盐，特别是甲醇盐、乙醇盐或丁醇盐，或者无机碱，比如氢氧化物，例如NaOH或KOH，或氢化物，比如，例如，NaH。优选的碱是叔胺，比如三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺(Hünig碱)或三正丁基胺，特别是三乙胺。该反应适宜的碱的量例如是，1到10当量，特别是4到6当量。反应时间通常是1-48小时，优选1-36小时，更优选1-18小时。
根据本发明的反应通常在升高的压力，比如1-20巴，优选10-15巴下进行。
方法步骤b6)：
方法步骤b6)，皂化式(XII)化合物以形成式(XIII)化合物，可以按照步骤b6.1)中(碱性皂化)或步骤b6.2)中(酸行皂化)的描述来进行。
方法步骤b6.1)：
步骤b6.1)可以分为两个子步骤：i)通过加碱形成式(XIII)化合物的阴离子(“阴离子”)和ii)通过随后加酸形成式(I)化合物(“游离酸”)。
如果用氢氧化物碱来形成阴离子，则优选NaOH或KOH，特别是NaOH。氢氧化物碱的适宜量是，例如，相对式(XII)化合物至少1当量，优选1-5当量；更优选1-3当量。
如果用碱存在下的水来形成阴离子，则优选无机碱，比如氢氧化物，例如LiOH、NaOH或KOH或者碳酸盐，例如碳酸钠。在一种实施方式中，使用相对式(XII)化合物至少1当量的水和至少1当量的碱。
阴离子的形成可以在惰性溶剂，比如乙醇中进行。
阴离子的形成优选地在0℃-200℃的温度范围进行。阴离子形成的反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时。所述阴离子形成可以在常压、升高的或降低的压力，优选常压下进行。
阴离子形成之后，加酸形成式(XIII)化合物。适宜的酸是无机酸，比如盐酸或硫酸；或者有机酸，比如甲酸、乙酸或丙酸。优选无机酸，特别优选盐酸。
在本发明的一种实施方式中，在50℃-95℃的温度范围加酸。形成游离酸的反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时。所述游离酸形成可以在常压、升高的或降低的压力下，优选在常压下进行。
方法步骤b6.2)：
在方法步骤b6.2)中，式(XIII)化合物(“游离酸”)直接由酸性皂化形成。
步骤b6.2)中所用的酸一般是无机酸，比如盐酸或硫酸；或者有机酸，比如甲酸、乙酸或丙酸。优选无机酸，特别优选盐酸。
通常，在步骤b6.2)中使用酸的水溶液。
优选水量相对式(XII)化合物是至少1当量。
优选酸的量相对式(XII)化合物是至少0.01当量，更优选0.01-5当量；甚至更优选1-5当量。
游离酸的形成优选地在40℃-100℃的温度范围进行。反应时间通常是1-48小时，优选1-18小时。所述游离酸形成可以在常压、升高的或降低的压力下，优选在常压下进行。
本发明的第二种实施方式还使得式I化合物的制备具有高收率、高度区域选择性，成本低廉。
式(X)、(VII)和(VIII)化合物是制备式(XIII)化合物的有价值的中间体，并且特别开发用于根据本发明的方法。本发明因此还涉及这些化合物。
第二种实施方式的其它方面是下述5个单独步骤：
1)制备式(XII)化合物的方法，其包含b1)将式(XIV)化合物与式(III)化合物反应形成式(XV)化合物。
2)制备式(VII)化合物的方法，其包含b2)用甲基肼将式(XV)化合物转化为式(VII)化合物。
3)制备式(VIII)化合物的方法，其包含b3)用氟化试剂将式(VII)化合物氟化为式(VIII)化合物。
4)制备式(X)化合物的方法，其包含b4)用铁催化剂存在下的溴将式(VIII)化合物溴化为式(X)化合物。
5)制备式(XII)化合物的方法，其包含b5)在钯催化剂存在下用一氧化碳和C1-C6烷醇将式(X)化合物转化为式(XII)化合物。
在上述全部5个方面中，方法步骤，例如步骤b1)、b2)、b3)、b4)和b5)如前文所描述来进行。
方便起见，前述反应以及下文将详述的其它反应总结于下述流程9中。在流程1中，R1和R2代表C1-C6烷基和TREAT HF表示三(氟化氢)-三乙胺。
Figure G2008800220574D00251
流程9
如前文已讨论的，本发明在分开的实施方式中包括下述多-步骤方法，其牵涉：
(1)从(XIV)形成(XV)；
(2)从(XV)形成(VII)；
(3)从(VII)形成(VIII)；
(4)从(VIII)形成(X)；
(5)从(X)形成(XII)
(6)从(XXII)形成(XII)
(7)从(XX)形成(XII)
下列非限制性的实施例以更多细节来举例说明本发明。下述％-值都是重量值，除非另有说明。
实施例
实施例1：制备1，1-二氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(XVI)
Figure G2008800220574D00261
将二氯乙酰氯(114.9g，式XIV化合物)加至清洁的/经烘箱干燥的250m的3-颈烧瓶，其配有氮气进料口、注射器进料口、温度计和PTFE包覆的磁力搅拌器。反应器经由指形冷凝管和随后的水冷凝器通大气。碱性洗涤器系统连接于水冷凝器系统的出气口。通过配有干冷丙酮浴的磁力搅拌器/热板提供搅动。指形冷凝器用相同的冷却混合物填充。搅动反应器内含物，内含物冷却至＜-40℃，同时缓慢向反应器中通氮。将乙烯醇醚(113.0g)在～8小时内加入反应器，期间保持-20至-40℃。然后搅动反应混合物过夜，使之自身升温至室温。第二天反应物质为黑色，比之前更粘稠。反应物质通过GC/GCMS分析，显示成功完成。反应器内含物然后在氮气下搅动，移取样品用于克氏(Kugelrohr)蒸馏。获得总量164.4g的黑色液体。产物(式IX化合物)在该阶段的收率为约48％(基于GC面积％分析)，还有来自存在的未脱氯化氢的氯化中间体的潜在15％。进行数次蒸馏，获得至多63％收率的产物，GC面积％纯度为～97％。主要馏分在137.5℃和8毫巴获得。产物通过GC、GCMS和NMR(1H)分析。
GCMS：35，43，48，53，61，71，76，83，91，99，109，119，182(M+)
1 H NMR(CDCl 3 )：1.40(t，3H，CH 3CH2O-)，4.08(q，2H，CH3CH 2O-)，5.83(s，1H，CHCl2-)，6.01(d，1H，-CO-CH＝CH)，7.80(d，1H，-CH＝CH-O-)
实施例2：制备3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑(VII)
Figure G2008800220574D00271
在清洁/干燥的50ml 3-颈烧瓶中，将1，1-二氯-4-乙氧基-丁-3-烯-2-酮(0.99g，式XVI化合物)溶于四氢呋喃(12.5ml)，其配有温度计、冷凝器和注射器进料系统。冷凝器顶部使用轻柔的氮气流回压。搅动反应器内含物，加热至40℃，然后将N-甲基肼(0.26g)溶于四氢呋喃(25ml)，将所得溶液在5小时期间内注射器泵入反应器。在氮气下搅动反应混合物过夜从而完成反应。使混合物在此期间自身冷却。获得黄色/橙色的溶液。真空下浓缩产物溶液，所得油状物分散于二氯甲烷中。产物溶液然后用水洗涤，分离，在无水硫酸镁上干燥，再次真空浓缩，提供产物，形式为红色油状物(0.7g～83％收率)。期间通过气相色谱法跟踪反应，检查反应程度。可以从其异构体中蒸馏和分离出希望的产物(式VII化合物)，即用克氏(Kugelrohr)蒸馏使得异构体分离，目标1，3-异构体主要在77℃和3毫巴下获得。不希望的1，5-异构体主要在89℃和4毫巴下获得。产物通过GC、GCMS和NMR(1H)分析。
GCMS：35，43，48，53，61，71，76，83，91，99，109，119，182(M+)
1 H NMR(CDCl 3 )：4.03(s，3H，CH 3N)，6.82(s，1H，CHCl2)，6.41(d，1H，N-CH＝CH-)，7.39(d，1H，N-CH＝CH-)
对异构体：
1 H NMR(DCl 3 )：3.88(s，3H，CH 3N)，6.80(s，1H，CHCl2)，6.50(d，1H，N-CH＝CH-)，7.34(d，1H，N-CH＝CH-)
实施例3：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑(VIII)
Figure G2008800220574D00281
将15.4g(94mmol)式VII化合物加入清洁干燥的Monel 100ml压力反应器中，随后通过注射器加入56g(342mmol)三(氟化氢)-三乙胺。密封该体系，搅动，同时将内含物加热至150℃。达到目标温度之后，反应物质在此温度下继续保持4小时。然后使用外部冷却将反应器/内含物冷却至室温，随后淬灭反应物。通过将反应器内含物(黑色液体)倾入水(100ml)中进行淬灭。经淬灭的反应物质然后用甲基-叔丁基醚(3×25ml)萃取。分离之后，有机相用盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，提供式VIII化合物，形式为黄色/橙色油状物(6.3克，～51％收率(基于GC面积％))。产物通过GC、GCMS和NMR(1H，13C和19F)分析。
GCMS：38，42，51，81，113，117，132(M+)
希望产物： 1 H NMR(CDCl 3 )：3.90(s，3H，CH 3N)，6.44(d，1H，N-CH＝CH)，6.68(t，1H，CHF2)，7.37(d，1H，N-CH＝CH)； 19 F NMR (CDCl 3 )：-111.72(d，CHF 2)
异构体： 1 H NMR(CDCl 3 )：3.97(s，3H，CH 3N)，6.45(d，1H，N-CH＝CH)，6.74(t，1H，CHF2)，7.44(d，1H，N-CH＝CH)； 19 F NMR (CDCl 3 )：-113.11(d，CHF 2)
实施例4：制备4-溴-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑(X)
Figure G2008800220574D00291
将1.7g(30mmol)铁粉加至在250ml 3-颈圆底烧瓶中的6.1g(57mmol)式VIII化合物，其配有冷凝器(出气口连接碱性洗涤器系统)、温度计和注射器泵进料口。向烧瓶进行第一次四氯化碳(25ml)加料，搅动烧瓶内含物。将溴(6.8g)溶于另外的四氯化碳(35ml)中。将冷却物应用于冷凝器，历经1小时将溴溶液加入反应器。在加料期间，反应温度升至～29℃。GC分析显示反应未完成。然后又历经1小时向反应器进行第二次溴(8.6g)的四氯化碳溶液(25ml)加料，使反应物质放置过夜。GC分析显示反应未完成，但是形成的其它杂质水平显著。所以反应物质通过用亚硫酸氢钠溶液(100ml)处理来淬灭，轻微放热至26℃，体系脱色。分离两相，有机相然后用额外的亚硫酸氢钠溶液(50ml)洗涤。有机相与水相分离，在硫酸镁上干燥。通过蒸馏除去溶剂，提供橙色油状物(7.5克～77％收率(实际重量和GC面积％浓度))。在50-96℃(9-6毫巴)下在克氏(Kugelrohr)短程蒸馏系统上蒸馏油状物。在88-96℃(7毫巴)下获得式X化合物，形式为黄色油状物。蒸馏的主要馏分是5.97g(80％回收率或62％总收率)。粗产物和经蒸馏的产物通过GC、GCMS和NMR(1H和19F)分析。
GCMS：42，51，69，80，88，104，118，131，159，191，197，210(M+)
1 H NMR(CDCl 3 )：3.91(s，3H，CH 3N)，6.67(t，1H，CHF2)，7.44(s，1H，N-CH＝C-Br)
19 F NMR(CDCl 3 )：-114.41(d，CHF 2)
实施例5：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(XVII)
Figure G2008800220574D00301
将0.43g 4-溴-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑(X)、10g乙醇、1g三乙胺、0.11g三(三苯基鏻)氯化钯(II)和0.12g三苯基膦加入50ml玻璃小高压釜(miniclave)反应器，配有10巴的防爆膜、温度计和气体进料口。系统用一氧化碳预先吹洗6次，至多7巴，各次缓慢放空，充分搅动。最终反应器加压到6巴。搅动体系，同时加热到150℃和根据需要通过放空保持压力为6-7巴。当混合物在温度和压力稳定时，在此条件下将其搅拌过夜。GC分析显示反应未完成，因此向反应器中第二次加入催化剂(0.06g三-三苯基膦氯化钯(II)和0.14g三苯基膦)。反应在150℃下再搅动5小时，然后冷却至环境温度。不分离产物，但是通过HPLC、GC和GCMS与参照物质比较。经由反应混合物的GC面积％分析显示60％的转化。
实施例6：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(XIII)
Figure G2008800220574D00302
将0.31g 4-溴-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、0.82g水、9gN-甲基吡咯烷酮、1g三乙胺、0.06g三(三苯基鏻)氯化钯(II)和0.12g三苯基膦加入50ml玻璃小高压釜反应器，配有10巴防爆膜、温度计和气体进料口。体系用一氧化碳预先吹洗6次，至多7巴，各自缓慢放空，充分搅动。最终反应器加热至6巴。搅动体系，同时加热至150℃，根据需要通过放空将压力保持在6-7巴。当混合物温度和压力稳定时，在此条件下将其搅动过夜。第二天冷却体系，放空，在旋转蒸发仪上尽可能蒸发反应器内含物。所得油状物用碱的水溶液淬灭，用乙醚3×25ml萃取。经合并的醚萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，真空浓缩，产生红色/褐色油状物(0.5g)。酸化碱水溶液萃取物，再用3×25ml乙醚反萃取。合并萃取物，在硫酸镁上干燥，真空浓缩。衍生化GC分析显示希望的1，3-吡唑异构体(式XIII化合物)实际上存在于得自后处理的全部相中(HPLC分析)。大部分产物及其异构体存在于首次碱洗涤的醚萃取物中。不分离产物，但是通过HPLC、衍生化GC和GCMS与参照物质比较。
从(XVIII)经由(XIX)、(XX)和(XVII)制备(XIII)：
实施例C4：从(XVIII)经由(XIX)制备(XX)：
Figure G2008800220574D00311
将水合肼(4.62g)加入3-颈圆底烧瓶中。烧瓶配有温度计、冷凝器和注射器进料口。体系在冷凝器出口用氮气吹洗/鼓泡器回压。将甲醇(75ml)加至反应器，混合物在氮气下搅动。将二氟乙酸甲酯(10.2g，式XVIII化合物)溶于甲醇(17ml)，通过注射器历经75分钟加入反应器。所得混合物转移至300ml Hastelloy Parr反应器。将甲醛(7.4g)加入反应器，混合物在室温下搅动30分钟，伴随轻微放热反应。加入1g Pt/C，用甲醇(20ml)洗涤。密封Parr反应器，用氮气吹洗3次，用氢气吹洗3次(都是200磅/平方英寸(psi))，然后用氢气加热至200磅/平方英寸。使用搅动和外部加热将反应加热至50℃。反应器在此条件下保持3小时，然后使之冷却。体系用氮气吹洗3次，至200磅/平方英寸。除去内含物，过滤。真空除去溶剂，过滤，真空浓缩。获得式XX化合物，形式为橙色油状物(9.1g)。产生40％总异构体和36％希望的异构体。产物通过GC、GCMS和NMR(1H和19F)分析。
GCMS：45，51，60，75，79，96，124(M+)
希望的产物： 1 H NMR(CDCl 3 )：2.67(s，3H，CH 3N)，5.95(t，1H，CHF2)；
19 F NMR(CDCl 3 )：-127.92(d，CHF 2)
异构体： 1 H NMR(CDCl 3 )：2.59(s，3H，CH 3N)，5.92(t，1H，CHF2)； 19 F NMR(CDCl 3 )：-127.94(d，CHF 2)
实施例C5：从(XX)制备(XVII)：
Figure G2008800220574D00321
25ml反应管配有磁力搅拌器、温度计、冷凝器和氮气氛。将二甲基甲酰胺(10g)、炔丙酸乙酯(0.14g)、式XX化合物(0.24g)和对甲苯磺酸(0.028g)加至此反应管。混合物在50℃下搅拌过夜，80℃下搅拌过夜，然后110℃下搅拌过夜，提供希望的产物(式XVII化合物)。
MS：42，43，112，132，140，159，176，204(M+)
1  NMR(CDCl 3 )：1.35(t，3H，CH 3CH2)，3.97(s，3H，NCH 3)，4.32(q，2H，CH3CH 2O)，7.25(t，1H，CHF2)，7.90(S，1H，ArH)
式(I)化合物可以从式(V)化合物经由前文描述的步骤b6)形成。
从(XVIII)经由(XX)和(V)制备(XIII)：
实施例C6：从(XVIII)直接制备(XX)：
Figure G2008800220574D00322
3-颈250ml圆底烧瓶配有磁力搅拌器、温度计和氮气氛。加入四氢呋喃(120ml)、二氟乙酸甲酯(式XVIII化合物；4g)和甲基肼(1.65g)，混合物在环境温度下搅拌4小时。加入另外的甲基肼(0.38g)，混合物在环境温度下再搅拌3小时。形成希望产物(式XX化合物)，是与其N-区域异构体的3∶1混合物，通过真空浓缩分离。
MS：45，51，60，75，79，96，124(M+)
1 H NMR(CDCl 3 )：2.67(s，3H，CH 3N)，5.95(t，1H，CHF2)
式(XVII)化合物可以从式(XX)化合物经由前文在对比实施例C5中所描述的方法来形成。式(XII)化合物从式(XVII)化合物经由前文所描述的步骤b6)来形成。
从(XXI)经由(XXII)、(XXIII)和(XVII)制备(XIII)：
实施例C7：从(XXI)制备(XXII)：
3-颈50ml圆底烧瓶配有磁力搅拌器、温度计和氮气氛。将二氯甲烷(36ml)和式XXI(5.0g)化合物加入反应器，所得溶液冷却至0℃。历经0.25小时加入甲胺(4.20g)，保持温度低于5℃，反应在环境温度下搅拌1.5小时。真空浓缩提供黄色固体，其用异己烷(60ml，20ml)洗涤。获得式XXII化合物，是灰白色固体(86％收率)。
MS：42，43，55，84，112，128，156，162，207(M+)
1 H NMR(CDCl 3 )：1.32(t，3H，CH 3CH2)，3.25(d，3H，NHCH 3)，4.23(q，2H，CH3CH 2O)，6.88(t，1H，CHF2)，8.10(d，1H，C＝CH)，10.83(br s，1H，＝CH-NH-CH3)
实施例C8：从(XXII)经由(XXIII)制备(XVII)：
Figure G2008800220574D00341
a)制备氯胺：
100ml锥形瓶配有磁力搅拌器和温度计。将二乙基醚(31ml)和氯化铵(0.91g)加入烧瓶。将混合物冷却至-10℃，加入氨水溶液(1.7g)。历经10分钟将次氯酸钠(14.3g)溶液加入在-10℃下激烈搅拌的该溶液中，反应然后在-10℃下搅拌0.5小时。分离有机层，用盐水洗涤，于-15℃下在CaCl2上干燥1小时。产生希望的氯胺，是3％的氯胺的二乙基醚溶液。
b)经由式XXIII化合物制备式XVII化合物：
3-颈圆底烧瓶配有磁力搅拌器、温度计和氮气氛。将矿物油中的氢化钠(0.28g，6.82mmol，5.5当量)加入反应器中。所得糊状物用异己烷(2×10ml)研制，以除去矿物油，然后加入四氢呋喃(25ml)和0.26g式XXII化合物(按照比较实施例7中的描述制备)。混合物在环境温度搅拌0.5小时，提供澄清的溶液。在-15℃下，将此四氢呋喃溶液缓慢加入上述氯胺/二乙基醚-溶液(6.22mmol，5.0当量)。反应在-15℃下搅拌1小时，然后使之温热至环境温度。按照前文描述制备新的氯胺的二乙基醚(2.7％浓度)溶液。加入另外的氢化钠悬浮液(0.20g，4.96mmol，4.0当量)和氯胺(新溶液)(10.4g，5.46mmol，4.4当量)，反应在环境温度下搅拌1小时。将最后一批氢化钠悬浮液(0.22g，5.46mmol，4.4当量)和氯胺(10.7g，5.58mmol，4.5当量)加至反应器。反应在环境温度下搅拌过夜，提供希望的式XVII化合物。
MS：42，43，112，132，140，159，176，204(M+)
1 H NMR(CDCl 3 )：1.35(t，3H，CH 3CH2)，3.97(s，3H，NCH 3)，4.32(q，2H，CH3CH 2O)，7.25(t，1H，CHF2)，7.90(S，1H，ArH)
式(XIII)化合物可以从式(XVII)化合物如前文所述经由步骤b6)形成。

Claims (16)

1.制备式(I)化合物的方法
Figure A2008800220570002C1
其中Hal和Hal’独立地是Cl或F，以及R1是H、Cl或F，
包含下述步骤：
i)将式(II)化合物
Figure A2008800220570002C2
其中Hal、Hal’和R1如上述所定义，以及LG是离去基团，与式(III)烯醇醚反应
Figure A2008800220570002C3
提供式(IV)化合物
Figure A2008800220570002C4
其中Hal、Hal’和R1如上述所定义，和
ii)将式(IV)化合物与甲基肼反应，提供式(I)吡唑。
2.根据权利要求1的方法，包含卤化式(I)化合物从而提供式(V)的4-卤代吡唑的进一步的步骤
Figure A2008800220570003C1
其中Hal、Hal’和R1如权利要求1中所定义和X是Cl、Br或I。
3.根据权利要求2的方法，包含将式(V)化合物在水或C1-6醇存在下与一氧化碳反应从而提供式(VI)化合物的进一步的步骤
Figure A2008800220570003C2
其中Hal、Hal’和R1如权利要求1中所定义和R3选自H和C1-6烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中所述反应在钯催化剂存在下进行。
5.根据权利要求3或4的方法，包含将其中R3是C1-6烷基的式(VI)化合物水解为其中R3是H的式(VI)化合物或其盐形式的进一步的步骤。
6.根据任一前述权利要求的方法，其中Hal和Hal’是F和R1是H。
7.根据权利要求1-5任一项的方法，其中Hal和Hal’是Cl和R1是H。
8.根据权利要求7的方法，包含卤素交换步骤从而将Hal和Hal’从Cl转化为F。
9.根据权利要求1-5任一项的方法，其中Hal、Hal’和R1是F。
10.制备式(VI)化合物的方法
Figure A2008800220570004C1
其中Hal、Hal’和R1如权利要求1中所定义和R3选自H和C1-6烷基，包含将式(XXIII)酰肼
其中Hal、Hal’和R1如上述所定义，
与式(XXIV)炔丙酸烷基酯反应
Figure A2008800220570005C2
其中R3如前文所定义。
11.制备式(VI)化合物的方法
Figure A2008800220570005C3
其中Hal、Hal’和R1如权利要求1中所定义和R3选自H和C1-6烷基，包含将式(XXV)化合物
Figure A2008800220570005C4
其中Hal、Hal’、R1和R3如上述所定义，与氯胺反应。
12.根据权利要求10或11的方法，包含将其中R3是C1-6烷基的式(VI)化合物水解为其中R3是H的式(VI)化合物或其盐形式的进一步的步骤。
13.根据权利要求10-12任一项的方法，其中Hal和Hal’是F和R1是H。
14.式X化合物
Figure A2008800220570006C1
15.式VIII化合物
16.式VII化合物
Figure A2008800220570006C3
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