TW200914428A - Processes for the preparation of pyrazoles - Google Patents

Description

200914428 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備有用於作為製備殺菌劑之中間產物 的3-鹵甲基甲基_m_吡唑之新穎的方法。 【先前技術】 3-二氟甲基-甲基]Hh4•甲酸和3三氟甲基小 甲基1H比嗤甲酸為製備吼唾基叛苯胺殺菌劑之有價值 的中間產物，如述於例如w〇 〇3/〇7〇7〇5和w〇 〇撕撕 者。 因此，本發明的目的係提供製備在3-二氟甲基_丨_甲基 1H比坐-4-甲酸和3_三氟曱基·曱基_ιΗ吡唑_4_甲酸合 成中之關鍵中間產物之新穎的方法，其使得能夠以經濟有 利且易操作的方式以高位置選擇性（關於吼嗤環的兩個氣原 子）、以高產率和良好品質製備該酸。 【發明内容】 發明摘述 根據第一方面’本發明係關於製備式⑴化合物之方法，

其中Hal和Hal’獨立地為C1或ρ，而R1是Η、C1或F， 200914428 其包括下列步驟： i) 使式（II)化合物與下式（ΠΙ)的烯醇醚反應

,R2 (ill) 其中R2是C1-6烧基， 以得到式（IV)化合物： 0

其中Hal、Hal’和R1如前文之定義，和 U) 使式（IV)化合物與甲基肼反應，以得到式⑴的°比唑。 根據第二方面，本發明提供製備式（VI)化合物之方法’

7 (VI) 200914428 ' 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義而R3選自Η和C1-6烷 基， 其包含使式（XXIII)的醯肼與下式（XXIV)的丙炔酸烷酯反 應：

(XXfli) 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義，

0-R3 (XXIV) 其中R3如前文之定義。 根據第三方面，本發明提供製備式（VI)化合物之方法，

(VI) 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義而R3選自Η和C1-6烷 200914428 其包含使式（XXV)化合物與氯胺反應

Hal

0· R5 其中Hal、Hal，、R1和R3如前文之定義。 根據第四方面，本發明係關於式X化合物

Γ B

\J/ (X 根據第五方面，本發明係關於式VIII化合物

根據第六方面，本發明係關於式VII化合物 9 200914428 【實施方式 發明詳細說明

(Vlf)

在^艮據本發明的第一個具體實例之反應的步驟i)中，式 (I )化°物與式（111)的稀醇醚反應而得到式（IV)的4-燒氧美 -3-稀-2-嗣（圖 1) 土HaW

(Π) (川）

離去基 凋疋扣可以被烯醇醚（ΠΙ) 圖 备用於本文時，”雜土茸，， θ

#代而形成在化合物丨IV)中存I )中存在的H鍵的部分。較佳離 南素。更佳的離去基是氯。 較佳地，R2是乙基。 化合物（11)與婦㈣（m)之反應可 或者，且較佳地，此反應於無溶劑下進行；4中進-。 :佳溶劑是甲苯、己貌、二氯，貌和二乙轉。 較佳地，此反應在惰性環境中進行。 在氮環境中進行。較佳地，反應以滌-土’此反應 、進仃以有助於移除 200914428 揮發性連產物。 ，此反應於驗存在下進行 二燒基胺。然而，較佳地 較佳的鹼是 此反應於沒 一具體實例中 °比°定、院基。比π定或 有驗存在下進行。 對於化合物（π)，烯醇醚（ΙΙυ係 更佳地，以莫耳呌 Λ ’你从過置存在。 吁叶，相對於化合物（Π)的量， 量介於1.1和10告县 烯醇醚的存在 田量之間。更佳地，以莫耳朴 合物（II)的量，烯妒^ + 、'^ ’相對於化 烯醇醚的存在量介於丨.2和5當 佳地，以莫耳外，<間。更 、°相對於化合物（H)的量，烯醇醚的存在 介於1.5和2.5當量之間。更

物⑻的量，稀醇，的存在量約2當:…’相對W 較佳地’烯醇_(111)加至化合物(11)。更佳地，烯醇喊 (ΠΙ)以至少1小時的時間加至化合物⑼。更佳地，烯醇醚 (III)以至少4小時的時間加至化合物（11)。更佳地，烯醇醚 (III)以至少約8小時的時間加至化合物（π)。

較佳地，反應係在烯醇醚（ΠΙ)加至化合物（π)的期間内 冷卻。較佳地，在烯醇醚（111)加至化合物（π)的期間内，反 應冷卻至介於-20和-40之間。 在稀醇醚（III)加至化合物（11)之後，讓反應繼續。嫻於 此技術者將會明白監測反應過程可為有利者。適當技術示 於 Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J. M. Percy，Blackwell Scientific, 1999，及包括例如薄層層 析法、氣相層析法和高效液體層析法（HPLC)。 200914428 較佳地’使反應持續至少1小時。更佳地，使反應持 續至少6小時。更佳地，使反應持續至少8小時。 嫻於此技術者將會明白，如果欲分離，可能需要或希 望反應混合物之處理以分離式（IV)的4-烷氧基-3-烯-2-酮。 適當的處理程序述於例如五xperi’/wefiia/ Orgawic CAewisirj standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J. M. Percy，Blackwell Scientific，1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化式（IV)的4_烧氧基 -3-烯-2-酮之純化技術。適當的技術包括再結晶、蒸餾和層 析法。 但在本發明的一些具體實例中，不須進行（IV)之純化處 理’粗製的（IV)可直接用於下一步驟。 在根據本發明的第一個具體實例之反應的步驟H)中， 式（IV)的4-烷氧基-3-烯-2-酮與曱基肼反應而提供3_鹵曱基 -1-甲基-1Η-»比吐（1)(圖2)。

佳 化口物（IV)與曱基肼之反應以在適當溶劑中進行為 或者，此反應於無溶劑存在下進行。 較佳的溶劑是二甲|、甲苯、三甲苯、第三丁苯、氯 12 200914428 苯、1,2-二氯苯、四氫呋喃、二乙醚和己烷。更佳的溶劑是 四氫°夫喃。 較佳地’相對於式（IV)的4-烷氧基-3-烯-2-酮的量，甲 基肼的用量是0.7至1.3當量。 較佳地，甲基肼加至式（IV)的4-烷氧基_3_烯明中。 較佳地’甲基胖和式（IV)的4 -燒氧基-3-稀-2-嗣二者皆溶解 於溶劑中。添加以在介於5分鐘和1〇小時之間的期間内進 行為佳，期間約5小時更佳。 此反應以維持在介於〇至50。(：之間為佳，介於35至 45°C之間更佳。 嫻於此技術者將瞭解監測反應過程可為有利者。適當 的技術示於 Experimenta丨 Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J. M· Percy’ Blackwell Scientific, 1999 ’ 及包括例如薄層層 析法、氣相層析法和高效液體層析法（HPLC)。 網於此技術者將會明白，如果欲分離，可能需要或希 望反應混合物之處理以分離吡唑（1)。適當的處理程序述於 例如 Expenmental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J_ M- Percy，Blackwell Scientific，1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化吡唑⑴之純化技 術。適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 但在本發明的一些具體實例中，不須進行⑴之純化處 理，粗製的（I)可直接用於下一步驟。 13 200914428 鹵化反應

根據一具體實例，吡唑（I)係經受鹵化步驟以便將其轉 化成式（V)的4-_〇比11坐（圖3)

有許多適當的反應條件存在用於芳族化合物之幽化 法。適當的方法揭示於例如

March, John Wiley and Sons，1992，531 至 534 頁 較佳地ϋ化反應於溶财進行。較佳溶劑是四氣 化碳。

^佳地，此反應在惰性環境中進行。更佳地，此反應 於氮環境中進行。較佳地’反應以條氣進行以移除揮發性 副產物。 較佳地’ X是Br。此具體實例中， ”菔貫例中，較佳的函化劑是元 素溪⑻2)。Ν-演丁二醯亞胺和π二漠仏二甲基乙内酿 胺。更佳地，i化劑是在鐵化合物（以鐵粉為佳）存 Br2。 較佳地，相對於吡唑⑴，鹵化劑以 w重使用。更佳地， 以莫耳计，相對於吼嗤⑴’此幽化劑的用量為Μ至5當量。 14 200914428 較佳地，使反應持續至少1小時。更佳地，使反應持 續1至48小時。更佳地，使反應持續1至5小時。 嫻於此技術者將瞭解監測反應過程可為有利者。適當 的抜術元於 Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J. M. Percy，Blackwell Scientific，1999，及包括例如薄層層 析法、氣相層析法和高效液體層析法（HPLC)。 嫻於此技術者將會明白，如果欲分離，可能需要或希 望反應混合物之處理以分離4_鹵吡唑（ν)0適當的處理程序 途於例如 EXperimental 0rganic Chemistry standard ⑽ microscale (2^ Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific，1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化4__吡唑（v)之純化 技術。適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 但在本發明的-些具體實例中，不須進行（v)之純化處 理’粗製的（V)可直接用於下一步驟。 羰化反應 根據一具體實例’ 4 -鹵°比β坐（v)係經喹難外止时 、、土又敖化步驟以將其 轉化成4-曱基吡唑（νι)(圖4)

15 200914428 其中R3是Η或C1-6烷基。 較佳地，R疋乙基或Η。較佳地，相對於4-鹵η比唾（v)， 試劑R3OH以過量存在’較佳地’相對於（ν)的量，以莫耳 計，其量為100至150當量。 相對於（V)的量’ 一氧化碳以過量使用為佳。 較佳地，反應於鈀觸媒存在時進行。此鈀觸媒以鈀（11) 或鈀（0)觸媒為佳。較佳觸媒是參（三笨基膦）氣化鈀（π)、雙 (三苯基膦）氣化鈀（11)和肆（三苯基膦）鈀（〇)。較佳觸媒是參 (二苯基膦）氯化鈀（II)e較佳地，相對於4_鹵吡唑的量， 鈀觸媒用量介於0.01和0.5當量之間，介於〇1和〇 3當量 之間更佳。 β 較佳地，額外的三苯基膦加至反應中，添加量以〇.5至 0.7當量為佳。 反應以於50至200。(：的溫度進行為佳’於1〇〇至15〇 °C的溫度進行更佳。 反應以在鹼存在下進行為佳。較佳的鹼是含氮的有機 鹼，以三級胺為佳，三烷基胺更佳，三甲胺、三乙胺、二 異丙基乙胺⑽nig，s驗）或三正丁胺較佳。其他較佳的驗是 N，N-二甲基苯胺或N_f基嗎淋、錢、料烧、驗金屬或 鹼土金屬醇化物’較佳為鐘、納或鉀醇化物，以甲醇化物、 乙醇化物或T醇化㈣佳’或是無機驗，以氫氧化物為佳， NaOH或KOH較佳，或氫化物，以祕為佳。 、極佳的驗為三級胺，以三烧基胺為佳，三甲胺、三乙 胺、二異丙基乙胺⑽nig’s驗）或三正丁胺更佳。最佳者是 16 200914428 為三乙胺。 用於反應之適當的鹼量是例如1至10當量，特別是4 至6當量。 反應時間通常是1至48小時，以1至36小時為佳，1 至1 8小時更佳。 根據本發明之反應基本上於提高壓力下進行，以1至 20巴為佳，10至15巴更佳。 嫻於此技術者將瞭解監測反應過程可為有利者。適當 的技術示於 Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J. M_ Percy，Blackwell ScientiHc，1999，及包括，例如，薄 層層析法、氣相層析法和高效液體層析法（HPLC)。 嫻於此技術者將會明白，如果欲分離，可能需要或希 望反應混合物之處理以分離4-甲基。比唾（VI)。適當的處理程 序遂於，例如 ’ Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J Moody and J. M. Percy，Blackwell Scientific，1999 〇 嫻於此技術者亦將明白適用以純化4•甲基n比唾（vi)之 純化技術。適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 但在本發明的一些具體實例中，不須進行（νι)之純化處 理’粗製的（VI)可直接用於下一步驟。 水解反應 在本發明之4-甲基吡唑（VI)中R3不是氫的具體實例 中，一個視情況而定的進一步步驟包含將基團R3水解成^ 17 200914428 • 中的R3是氫的化合物（VI)或其鹽形式（圖5)。

其中R3是C1-6烷基。 嫻於此技術者將瞭解許多適用以將酯水解成羧酸之方 法。一些例示條件詳述於义心“似以^謂,·价少，j.

March, John Wiley and Sons, 1992, 378 至 383 頁。 水解反應可以在酸或鹼性條件下進行。如果使用鹼性 條件，則通常得到4·甲基吡唑（VI)的鹽形式。可以使用將鹽 轉化成自由酸的進一步酸化步驟。 用於水解反應之較佳的鹼是金屬氫氧化物和金屬碳酸 鹽。更佳的鹼是鹼金屬氫氧化物◎又更佳的是氫氧化鈉、 鉀和鋰。最佳的是氫氧化鈉。 較佳地，相對於4-甲基吡唑（VI)，鹼以過量使用。更佳 地，使用介於1和5當量之間的驗。又更佳地，使用介於丄 和3當量之間的鹼。 適當地’水以過量存在。 種較佳的共溶劑是乙醇。 較佳地，有共溶劑存在。一 15 0 C之間進行更佳。 此水解反應於介於〇和200。(：之間進行，於介於5〇和 18 200914428 水解反應完成之後，自由酸（VI)可因酸處理而釋出。較 佳的酸是無機酸，以氫氯酸或硫酸為佳。氫氣酸最佳。 如果在酸條件下進行水解反應，則可使用無機酸或有 機酸。以無機酸為佳。更佳的是氫氯酸和硫酸。氫氯酸最 佳。 較佳地，以莫耳計，相對於（VI)的量，使用至少〇〇1 當量的酸，介於0.01和5當量之間更佳，1至5當量又更 佳。 較佳地，酸水解反應於介於4〇和1 〇(rc之間的溫度進 行。 嫻於此技術者將瞭解監測反應過程可為有利者。適當 的故術示於 Experimental Organic Chemistry standard and PL. M. Hardwood，C. J. Moody, and J· M· Percy，Blackwell Scientific, 1999，及包括，例如，薄 層層析法、氣相層析法和高效液體層析法（HPLC)。 嫻於此技術者將會明白，如果欲分離，可能需要或希 望反應混合物之處理分離4_曱基比β坐（vi)。適當的處理程序 遂於，例如，Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J· M. Percy, Blackwell Scientific, 1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化4_甲基。比嗤（VI)之 純化技術。適當的技術包括再結晶、蒸顧和層析法。 鹵素交換 在本發明的一個具體實例中，反應序列包括齒素交換 19 200914428 步驟。 ”鹵素交換” 原子被交換成第 子交換成IL原子 于，是指 種不同元素的鹵紊 I原子。較佳地 鹵素 氯原 鹵素交換可以在反應序列 在一較佳具體實例中，鹵 -1Η-»比唑（VII)上進行，提供3_ 甲醛（VIII)(圖 6)。 素交換在3-二氯甲基_丨_甲基 二氟甲基-1-甲基-1H_吡唑_4_

之任何適當步驟進行。 在另-具體實例中’函素交換在4_溴_3_二氣甲美-卜甲

基-m-n比。坐（IX)上進行，提供4_漠_3_氣甲基小甲基二心比 唑（X)(圖 7)。 ^ a

F

圖7 20 200914428 在另一具體實例中，鹵素交換在1 ^ 3_二氯曱基-1·曱基 -1H-吡唑-4-甲酸酯（XI)或其鹽形式上推〜 項仃，提供3-二氟甲 基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸酯（又11)(圖8)。

.R3 F 〇

* Ο .R3 Ο (Χί!) 圖 鹵素交換可以在眾多條件下進行。如社仏 .. Α π。敎佳地，豳素交換 於F_離子來源存在下進行。較佳的試劑是AgF、KF、、 Bi^N+HF2·、BrF;、EhN . 2HF、EhN . ；3HF 和 HF 及 SbF32。 極佳的試劑是Et3N . 3HF。 鹵素交換反應視情況而定地在溶劑中進行。或者，且 較佳地，此反應於沒有溶劑的條件下進行。 較佳地，此反應維持於介於〇和25〇t之間。更佳地， 此反應維持於介於50和200t之間。更佳地，此反應維持 於介於1 25和1 75 C之間。最佳地，此反應維持於約1 5〇艺。 同樣地，嫻於此技術者將瞭解監測齒素交換反應過程 以判斷其是否完全之技術。此處使用HPLC特別有用。 嫻於此技術者將會明白’如果欲分離，可能需要或希 望反應混合物之處理以分離_素交換反應之產物。適當的 良理程序遂於，例如，Experimental 〇rganic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. 21 200914428 J. Moody，and J. M. Percy，Blackweli Scientific, 1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化反應產物之純化技 術。適當的技術包括再結晶、蒸館和層析法。 第二個具體實例 本發明的第二個具體實例中’醯肼（XXIII)與丙炔酸酯 (XXIV)反應，以提供4-甲基吡唑（VI)(圖9)

較佳地’此反應於溶劑中進行。以二曱基甲醯胺為佳。 較佳地，此反應於酸催化作用下進行。以對甲苯續酸 為佳。 4-甲基吡唑（VI)可以被水解成自由酸或其鹽形式，如前

述者。 第三個具體實例 在第三個具體實例中，烯胺（XXV)與氣胺反應而得到 4-甲基吡唑（VI)(圖10) 22 200914428

較佳地，烯胺（XXV)與氣胺反應之前，先與鹼反應。較

佳的驗是氫化納。 較佳地，此反應在溶劑中進行。較佳溶劑是二乙醚、 四氫呋喃和它們的混合物。 4-曱基听唑（VI)可以被水解成自由酸或其鹽形式，如前 述者。 較佳具體實例 在一較佳具體實例中，Hal、Hal，和R1皆是氣。 在另一較佳具體實例中，腕、Hal，是氟而r1是氣。 ，另一較佳具體實例中，Hal、Hal，二者是氣而r1是氮。 物之方^佳具體實例中，本發明係關於製備式則化合

其包含 23 200914428 bl) 使式XIV化合物（二氯乙醯氯） Ο

(XIV) 與式III化合物反應， 产〇為 (ill). f \ 其中是CVC6烷基， 以形成式XV化合物 Ο

{XV}; 其中1^如前文之定義； b2) 以曱基肼將該化合物轉化成式VII化合物（3-二氯曱 基-1-甲基-1H-0比。坐） 01

(VII); b3) 以氟化劑將該化合物氟化成式VIII化合物（3 基-1-甲基-1H-吡唑） 氟甲 24 (VIII)； 200914428

b4) 以溴化劑將該化合物溴化成式x化合物（4-溴-3_二氟 曱基-1-甲基-1H-吡唑）

N ( CH3 b5) 在把觸媒存在下，以一氧化碳和Ci-C6貌醇將該化人 物轉化成式XII化合物

N I CH, (XII). 其中R2是CVC6烷基；和 b6)將該化合物皂化，以形成式（XIII)化合物，其方式為 b6.1)在驗存在下添加氫氧化物驗或水，以形成式（χπι)化合 物的陰離子，之後添加酸以形成式（XIII)化合物；或 b6.2)在酸存在下添加水，以形成式（χιΙΙ)化合物。 方法步驟b Π : 25 200914428 在方法步驟bl)中，可以使用單一式（ΙΠ)化合物，如其 中Ri為乙基的式（III)化合物’或其混合物。此種混合物的 例子為其中Rl是甲基的式（m)化合物與其中Ri是乙基的式 (ΠΙ)化合物混合。在較佳的式（JH)化合物中，Ri是乙基。根 據本發明之反應以在_4(TC至0°C的溫度範圍内進行為佳， 特別是由-40°C至-2CTC。此反應可以在有或無鹼存在下進 行。較佳的鹼包括吡啶、烷基吡啶或三烷基胺。此反應可 以在沒有溶劑的情況下或在惰性溶劑中進行。較佳的惰性 溶劑是例如曱苯、己烷、二氣曱烷或二乙醚。較佳地，此 反應在沒有溶劑的情況下進行。在根據本發明之反應中， 式（in)化合物，例如乙烯醇醚，可以相對於式χιν化合物 之等莫耳量、次等莫耳量或過量使用，較佳地，式（ΙΠ)化合 物以過量使用，更佳地，1.5倍至3倍過量。根據本發明之 反應可以在無水的惰性氣體環境中進行。例如，可以使用 氮作為惰性氣體。此反應時間通常由i至48小時，以工至 1 8小時為佳。根據本發明之反應可於正常壓力、提高壓力 或減低壓力進行。本發明的一個具體實例中，此反應於正 常壓力進行。 、 。 根據本發明之反應以在〇乞至5(TC、特別是1(rc至25 C的溫度範圍内進行為佳。此反應便利地於惰性溶劑中進 仃。較佳的惰性溶劑是例如二曱苯、甲苯、三甲苯、第三 :本、虱笨、1，2_二氣苯、四氫呋喃、二乙醚和己烷。以四 虱呋喃為佳。在根據本發明之反應中，甲基肼可以相對於 26 200914428 式XV〖合物之等莫耳量、二欠等莫耳量或過量使用，較佳 地’甲基肼以等莫耳量使用。此反應時間通常由！至48小 時’以1至18小時為佳，i至5小時更佳。根據本發明之 反應可於正常壓力、提高壓力或減低壓力進行。本發明的 一個具體貫例中，此反應於正常壓力進行。 方法步驟b3): 根據本發明之氟化反應以於1〇〇。(：至2001、特別是14〇 它至160°C的溫度範圍内進行為佳。較佳的氟化劑是參（氟 化氫）_三乙胺。相對於式VII化合物，此氟化劑通常過量地 使用’以2倍i 5倍過量為佳。此氟化反應可以無溶劑地 進灯或在惰性溶劑中進行。較佳的惰性溶劑是例如乙腈、 氯仿、四氯化碳和二氯甲烷。以使用過量的參（氟化氫）_二 乙胺為佳，其之後充作溶劑。此反應時間通常由】至Μ小 時，以1至18小時為佳’ i至5小時更佳。根據本發明之 反應可於正常壓力、提高M力或減低壓力進行。本發明的 一個具體實例中，此反應於提高壓力進行。 方法步驟： 根據本發明之溴化反應以於〇艽至1〇〇〇c、特別是 C至40°C的溫度範圍内進行為佳。此反應便利地於惰性溶 劑中進行。較佳的惰性溶劑是例如四氣化碳。較佳的溴化 劑是例如在鐵觸媒存在下的溴、N_溴丁二醯亞胺和溴 -5,5-一甲基乙内醯胺；以在鐵觸媒存在下的溴為佳。若溴 化劑是在鐵觸媒存在下的溴時，相對於式νπι化合物，詖 溴通常以過量使用，以K5倍至5倍過量為佳；且所用的該 27 200914428 鐵觸媒通常以鐵粉形態使用，且相對於式VIII化合物，其 用量範圍& 0.1至1當量，特別是0.3至0.8當量。此反應 %間通常由1至48小時，以工至i 8小時為佳，i至$小時 ^佳。根據本發明之反應可於正常壓力、提高壓力或減低 壓力進行。本發明的一個具體實例中，此反應於正常壓力 進行。 方法步驟hU : 用於方法步驟b5)，較佳的Cl_C6烷醇是乙醇；但亦可 使用CVC6烧醇之混合物，如甲醇/乙醇之混合物。根據本 發明之反應以於5(rc至20(rc、特別是1〇〇。〇至i5〇t的溫 度範圍内進行為佳。此反應便利地以過量，如過量ι〇〇倍 至150倍的C_c6烧醇進行，其於之後充作溶劑。通常使用 乙醇。通常亦使用大量過量的-氧化碳。適當的㈣媒是 參（三苯基膦）氯化鈀（II)。相對於或γ π人仏 _ Λ Α 野％式X化合物，該鈀觸媒的 用量通常在(Μ至0.5當量的範圍内，特別是〇1至〇3當 量。若使用參（三苯基膦）氣化趣（11)作為把觸媒，則通常三 苯基膦亦以相對於式X化合物為 王0·7當1的量加至反 應混合物中。此反應以於鹼存在下 τ牡卜進仃為佳。舉例而言， 適當的鹼有：含氮的有機驗，如 如一級胺’如三烷基胺，例 如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺·， u胺（Humg’s鹼）或三正丁胺， N，N-二曱基苯胺或N-甲基嗎琳浪吟 展咬、吡咯烷、鹼金屬或 驗土金屬醇化物，以鐘、鈉或鉀醇仆私 f醇化物為佳，尤其是甲醇 化物、乙醇化物或丁醇化物，或盔地& 4無機鹼，如氫氧化物，如

NaOH或KOH，或氫化物，例如^ j # NaH。較佳的鹼是三級胺， 28 200914428 如三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺（minig，s 鹼）或三正丁胺，特別是三乙胺。用於此反應之鹼的適當量 疋例如，1至10當量，特別是4至6當量。反應時間通 苇由1至48小時’以！至36小時為佳，丨至18小時更佳。 根據本發明之反應通常於提高壓力進行，如，【至巴， 以10至1 5巴為佳。 方法步驟bfS、： f. 方法步驟b6)Kxn)化合物$成式（XIII)化合物々長 化反應可以步驟b6 n f ώ i _ .)(驗性皂化反應）或步驟b6·2)(酸性皂 化反應）中所述方式進行。 方法步驟b6.n : 也二：Ϊ·1)可以分成兩個次步驟："藉由添加鹼而形成 1戈⑴：二物的陰離子(“陰離子，，)和藉由之後添加酸而形 成式（I)化合物（“自由酸”）。 為佳1❹氫氧化物㈣紐離子，心制Η或K0H 為佳’特別是Na〇H。® ϋ 當量較佳。如果水於鹼以1至5當量為佳；1至3 鹼，如氫氧化物，例如心：以形成陰離子，則以無機 例如’碳酸納為佳。-個具體實二或K〇H ’或碳酸鹽， 物，使用至少一當量的水相對於式""Ο化合 成可於惰性溶劑如乙醇中 田1的驗。陰離子之形 。⑶溫度範圍内進行為佳。二：離子之形成以於〇至200 至48小時，们至18 成陰離子的反應時間通常是！ "、佳。該陰離子形成可於正常、 29 200914428 提咼或減低壓力進行，以於正常壓力進行為佳。 形成陰離子之後，添加酸以形成式（χιιι)化合物。適當 的®^疋無機酸，如氫氯酸或硫酸；或有機酸，如甲酸、乙 酸或丙酸。以無機酸為佳，特別佳者為氫氯酸。 本發明的一個具體實例中，此酸於5〇。匚至95。匚的溫度 範圍内添加。用以形成自由酸的反應時間通常由^至48小 時，以1至18小時為佳。該自由酸形成可於正常、提高或 減低壓力進行’以於正常壓力進行為佳。 方法步驟 方法步驟b6·2)中’直接藉酸性皂化反應形成式（XIII) 化合物（“自由酸，，）。 步驟b6_2)中所用的酸通常是無機酸，如氫氣酸或硫 酸’或有機酸，如甲酸、乙酸或丙酸。以無機酸為佳，特 別佳者是氫氯酸。 通常，酸的水溶液用於步驟b6.2)。相對於式（χπ)化合 物，較佳水量是至少一當量。 相對於式（XII)化合物，較佳酸量是至少〇.〇1當量，以 〇.〇1至5當量為佳，1至5當量更佳。 自由酸之形成以在40〇C至l〇0°C的溫度範圍内進行為 佳。反應時間通常由i至48小時，以1至18小時為佳。 該自由酸形成可於正常、提高或減低壓力進行，以於正常 壓力進行為佳。 本發明的第二個具體實例亦使得能夠以高產率、高位 置選擇性和低成本製備式I化合物。 30 200914428 式（X)、（VII)和（VIII)化合物是在式（XIII)化合物之製備 上有價值的中間產物，且被特別開發用於根據本發明之本 方法。據此，本發明亦關於這些化合物。 第二個具體實例的另一方面係下列的五個個別方法： 1) 一種用以製備式（XII)化合物之方法，其包含bl)使式 (XIV)化合物與式（III)化合物反應而形成式（XV)化合物。 2) —種用以製備式（VII)化合物之方法，其包含b2)以甲 基肼將式（XV)化合物轉化成式（VII)化合物。 3) —種用以製備式（VIII)化合物之方法，其包含b3)以 氟化劑將式（VII)化合物氟化成式（VIII)化合物。 4) 一種用以製備式（X)化合物之方法，其包含b4)在鐵觸 媒存在下，以溴將式（VIII)化合物溴化成式（X)化合物。 5) —種用以製備式（XII)化合物之方法，其包含b5)在鈀 觸媒存在下，使用一氧化碳和烷醇將式（X)化合物轉 化成式（XII)化合物。 在所有前述的五個方面中，方法步驟，例如步驟bl)、 b2)、b3)、b4)和b5)係以前述方式進行。 為便利起見，前述反應和進一步反應（述於下文中）係摘 示於下文的圖9。圖1中，h和R2代表Ci-Cs烷基而TREAT HF代表參（氟化氳）-三乙胺。 31 200914428

圖9 如前文已討論者，在獨立的具體實例中，本發明包括 下列多步驟方法，其包含： (1) 自（XIV)形成（XV); (2) 自（XV)形成（VII); (3) 自（VII)形成（VIII); (4) 自（VIII)形成（X); (5) 自（X)形成（XII); (6) 自（XXII)形成（XII); (7) 自（XX)形成（XII)。 下列非限制實施例詳細說明本發明。除非特別聲明， 否則所有的下列％值係（重量/重量）值。 實施例 32 200914428 ：i~跑例二氣·4_乙笔^丁 _3_嫌_2酮（χνη之掌 II ιι_· <0*C^

Cl (XVI) 1，1-二氯*4-乙氧基丁-3-烯-2-酮 'Y^c,

Cl ixivy 二氣-乙醢氣

將一氣乙醯氯（114.9克，式XIV化合物）裝填至配備氮 進料、庄射進料、溫度計和經PTFE塗佈的磁攪拌器的乾淨 /經烤相乾燥之25〇毫升3頸燒瓶中。使反應器經由冷的指 狀冷凝器和之後的水冷凝器排氣。腐蝕劑清除器系統自水 冷凝器系統連接至排氣口。藉配備dryk〇ld丙酮浴的磁攪拌 為/加熱板搜拌。冷的指狀冷凝器充滿相同的冷卻用混合 物。授摔反應器内容物且以施用於反應器之溫和氮滌氣將 内谷物冷郃至<_4〇。〇。將乙烯醇醚（113 〇克）以約8小時的 時間裝填至持續維持於_2〇至4〇它的反應器。之後，將反應 混合物攪拌過夜，使其自身加熱至周圍溫度。第二天，反 應團塊為黑色且比之前更黏稠。藉GC/GCMS分析反應團 塊’顯示已有效率地完成。之後在氮氣下攪拌反應器内容 物，同時取出樣品進行Kugelr〇hr蒸餾。共得到164 4克的 黑色液體。估計於此階段的產物（式IX化合物）產率是 48 /〇(基於GC面積％分析），及仍有丨5%經氣化但未經去氫 亂化的中間產物存在。進行數次蒸餾，由GC面積％，得知 得到阿至63°/。之產物回收率，其強度約97%。於ι37 5。匸和 8毫巴得到主要餾份。此產物藉GC、GCMS和NMR (lH)分 析。 33 200914428 * GCMS : 35. 43, 48, 53, 61, 71，76, 83, 91，99, 109, 1 19, ι82 (M+) NMR rCDCh) : 1.40(t，3H，CJi3CH20-)，4.08 (q，2H， CH3CH2O-), 5.83 (s, 1H, CHCl2-)5 6.01 (d5 ih, -CO-CH=CH), 7.80 (d, 1H, -CH=CH-0-) 實施例2 : 3-二氱甲基-1-甲基-1H-吡唑（VII)之劁考

(XVI) 1,1 -二氣*4-乙氧基丁-3-烯-2-酮 (VB) 一氣甲基-1-甲基-1Η-0比嗤 將1,1-二氯-4-乙氧基-丁-3-烯-2·酮（〇·99克，式χνϊ化 合物）溶解於在配備溫度計、冷凝器和注射進料系統之乾淨 /乾燥的50毫升三頸燒瓶中的四氫呋喃（12.5毫升）中。此 冷凝器的頂部以溫和的氮流施以反壓。將反應器内容物授 拌並加熱至4〇 C，之後，將Ν-甲基肼（0.26克）溶解於四氫 呋喃（25毫升）中且將所得溶液以注射幫浦以5小時時間供 應至反應器中。將此反應混合物於氮氣下攪拌過夜至反應 完全。使此混合物於此期間自身冷卻。得到黃/橘色溶液。

產物，以 物，以KUgeirohr蒸餾能夠分離此異構物， ，目標的1,3-異 34 200914428 構物主要於77°C和3毫巴得到。所不欲的15-異構物主要 於89°C和4毫巴得到。此產物藉gc、GCMS和NMR (〗Η) 分析。 GCMS ： 35, 43, 48, 53, 61, 71, 76, 83, 91, 99, 109, 1 19, 182 (Μ+) !h. NMR (CDCI3.I : 4.03 (s, 3H, CH3N), 6.82 (s, 1H, CHC12), 6.41 (d, 1H, N-CH=CH-), 7.39 (d, 1H, N-CH=CH-) 異構物： _H. NMR (CDCI3.}. · 3.88 (s, 3H, CH3N), 6.80 (s, 1H, CHC12), 6.50 (d, 1H, N-CH=CH-), 7.34 (d, 1H, N-CH=CH-)

將15.4克（94毫莫耳）的式VII化合物裝填至乾淨乾燥 的Monel 1〇〇毫升壓力反應器中，之後藉注射器裝填56克 (3 42毫莫耳）的參（氟化氫）_三乙胺。封閉此系統並於將内容 物加熱至15(TC的同時攪拌。到達目標溫度之後，將反應團 塊再維持於此溫度4小時。之後施以外部冷卻，以將反應 器/内容物冷卻至周圍溫度’之後使反應團塊急速冷卻。 急速冷卻的方式是將反應器内容物（黑色液體）沒入水（1〇〇 宅升）中。之後’此經急速冷卻的反應物以甲基第三丁基醚 (3x25毫升）萃取。分離有機相之後，以鹽水清洗且將有機 35 200914428 層以硫酸鎂脫水，過濾及於真空下濃縮，以得到式νιπ化 合物’其為黃/橘色油形式（6·3克，基於GC面積％，約51 % 產率）。此產物藉GC、GCMS和NMR "Η、13C和I9f)分析。 GCMSJ_38s 42, 51, 81, 1 13, 1 17, 132 (M+)

所欲產物：^^Εα^£ΐ3_Ι:3·90 (s，3H，CiiaN)，6.44 (d, 1H, N-CH=CH), 6.68 (t, 1H, CHF2), 7.37 (d, 1H, N-CH=CH) ； 19F NMR (CDCU1 : -111.72 (d，CHD

異構物：3.97 (s, 3H，CEsN)，6.45 (d，1H, N-CH-CH), 6.74 (t, 1H, CHF2), 7.44 (d5 1H, N-CH=CH) ； 19F mRICDCLl： -113.11 (dj CHF,) —— ：ϋ施例4 ·七^臭_3_一乱甲某_1-甲某_ιη·°比峻（χ)之箏碑

溴 鐵粉 3-二氟甲基(1^_出_„比0定 00 4-漢-3-二氟甲基-1·甲基-ΐΗ_σ比。定 1.7克（30毫莫耳）鐵粉加至在配備冷凝器（其排氣至腐 姓劑清除系統）、溫度計和注射幫浦進料之250 $升三頸燒 山 ^ 凡宅莫耳）的式VIII化合物中。先將四氣化 奴(2々5 t升)裝填至瓶中，之後攪拌燒瓶内容物。將溴(6 8 克)„Γ解於另外的四氯化碳（35毫升）中。將冷卻劑施用至冷 凝态並將/臭溶液以i小時時間餵至反應器。此添加期間 内反應酿度提南至約机。gc分析顯示反應不完全。以 再1 j時的時$，第二度將在四氣化碳（25毫升）中的漠（8‘6 36 200914428 匕裝二真至反應器:並使反應物靜置過夜。GC分析顯示反應 液：形成大！的額外雜質。因此，藉由以硫酸氫納溶 液（丨〇〇毫升）處理而使反應物急速冷 / < 7 1 ’小量放熱發生至26 糸統褪色。兩相分離，然後將有機相以另外的硫酸氫 鈉溶液⑼毫升）清洗。將有機相自水彳目分離並經硫酸鎂脫 水。藉蒸館移除溶劑’得到橘色油(7.s克，約77%產率，基 於實際重量和GC面積％強度）。此油在短路徑蒸 餾系統上於50至96t：(9至6毫巴）蒸餾。於8s至96t(7 毫巴）得収X化合物，其為黃色油形式。蒸德的主要館份 是5.97克（80%回收率或62%產率）。粗製和經蒸餾的產物藉 GC、GCMS 和 NMR (4 和 19F)分析。 GCMSJ_ 42, 51, 69, 80, 88, 104, 1 18, 131, 159, 191, 197, 210 (M+) iH-NMR (CDCia： 3.91 (s, 3H, CH3N), 6.67 (t, 1H, CHF2), 7.44 (s, 1H, N-CH=C-Br) 19F NMR rcpn,) : -114.41 (d, CHF2) 實施例5 : 3-二氟甲某-1 -甲基-1H- °比唾-4-甲酸乙酯fXVTT) 之製備

4-溴-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡啶 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡啶-4- 甲酸乙酯 37 200914428 將0.43克4_溴-3_二氟甲基· 甲基·1H_吡唑（χ)、1〇克 乙醇、1克三乙胺、〇.U克參（三苯基膦）氯化鈀（π)和〇 12 克一本基膦装填至配備1〇巴破裂盤（bursting disc)、溫度計 和氣體進料的50毫升玻璃迷你壓熱反應器。此系統經一氧 化奴預先滌氣6次高至7巴’每次緩慢地排氣及充分视拌。 最後’使反應器增壓高至6巴。此系統於加熱高至15〇°c的 同時授拌且壓力藉由視需要地排氣而維持於6-7巴。當此混 合物的溫度和壓力安定時，將其於這些條件下攪拌隔夜。 GC分析顯示反應不完全，因此，將第二批觸媒進料（〇 〇6 克參-二苯基膦氯化鈀（Π)和0.14克三苯基膦）加至反應器。 僵此反應再於1 5〇°C攪拌5小時，之後冷卻至周圍溫度。產 物未經分離，但藉HPLC、GC和GCMS與參考物比較。反 應混合物的GC面積％分析指出轉化率為6〇%。 -貫施例6 : 基-1-甲某-1H-吡唑-4-甲酸（XIII)之Μ備

〇.31克4_溴·3-二氟甲基小甲基-1Η-吡唑、0.82克水、 9克Ν_甲基11比洛烷酮、1克三乙胺、0· 06克參（三苯基膦）氯 化鈀（II)和0.12克三苯基膦裝填至配備1〇巴破裂盤、溫度 計和氣體進料的5〇毫升玻璃迷你壓熱反應器。此系統經一 氧化碳預先條氣6次高至7巴，每次緩慢地排氣及充分攪 38 200914428 拌。最後，反應器增壓高至6巴。將此系統於加熱高至1 50 °C的同時攪拌且壓力藉由視需要地排氣而維持於6-7巴。當 此混合物的溫度和壓力安定時，其於這些條件下攪拌隔 夜。第二天，冷卻此系統，排氣，在旋轉式蒸發機上儘可 能地蒸發反應器内容物。所得的油以鹼水溶液急速冷卻並 以3 X 25毫升乙醚萃取。將合併的醚萃取物以鹽水清洗， 以硫酸鎂脫水並於真空下濃縮，得到紅/棕色油（0.5克）。 將鹼水溶液萃取物酸化並以3 X 25毫升乙醚反萃取。合併 此萃取物，以硫酸鎂脫水並於真空下濃縮。衍生化的GC分 析顯示所欲的1，3-吡唑異構物（式XIII化合物）實質上存在 於自處理所得的所有相中（HPLC分析）。大部分產物，和其 異構物，存在於得自最初驗洗的醚萃取物中。產物未經分 離，但藉HPLC、衍生化的GC和GCMS與參考物比較。 自（XVIII)經由（XIX)、（XX)和（XVII)盤備（XIII): 實施例C4 :自（XVIII)經由（XIX)製備（XX):

(XVIII) 二氟乙酸甲酯 iXIXi 二氟乙酸醯肼 二氟乙酸Ν’-曱基醯肼 將肼水合物（4.62克）裝填至3頸圓底燒瓶中。此燒瓶配 備溫度計、冷凝器和注射進料。此系統於冷凝器出口處以 氮滌氣/起泡器施以反壓。將甲醇（75毫升）裝填至反應器 且將混合物於氮氣下攪拌。將二氟乙酸甲酯（10.2克，式 XVIII化合物）溶解於甲醇（17毫升）中並藉注射器以75分鐘 39 200914428 供至反應器中。將所得混合物移至300毫升的赫史特合金 帕爾（Hastelloy Parr)反應器。將甲醛（7·4克）裝填至反應器， 將混合物於周圍溫度攪摔30分鐘，伴隨小的放熱反應。添 加1克Pt/C並以曱醇（20毫升）清洗。封閉帕爾反應器，以 氮滌氣三次’以氫滌氣三次（皆達200psi)，之後以氫加壓高 至200psi。施以攪拌和外部加熱，以將反應器加熱至5〇。〇。 將此反應器維持於些條件下3小時，之後使其冷卻。將 系統以氮滌氣三次至200psi。移出内容物並過濾。於真空 下移除溶劑，過濾和於真空下濃縮。得到橘色油形式的式 XX化合物（9,1克）。異構物總產率為40%，所欲異構物產率 為3 6°/。。產物經GC、GCMS和NMR (丨11和19F)分析。 GCMS_1_45, 51, 60, 75, 79, 96, 124 (M+) 所欲產物：lH NMR (CDCl^： 2.67 (s, 3H, CH3N), 5.95 (t, 1H, cHF2) ； 1_9F NMR (CDCl^ ： -127.92 (d, CH^) 異構物：lH NMR (CDCla).： 2.59 (s, 3H, CH3N), 5.92 (t, 1H, CHF2) ； j9F NMR (CDCl^ ： -127.94 (d, CHF^) AAi列 C5 :自（xx)贺備（xvm :

將25毫升反應管配備磁攪拌器、溫度計、冷凝器和氮 氣。將二甲基甲醯胺（10克）、丙炔酸乙酯（0.14克）、式χχ 化合物（0_24克）和對甲苯磺酸（0.028克）裝填至反應管。此 200914428 混合物於50°C攪拌過夜，於80°C攪拌過夜，之後於11(rc 攪拌過夜，以得到所欲產物（式VXII化合物）。 MS ： 42, 43, 1 12, 132, 140, 159, 176, 204 (M+) .H NMR (CD^Li}.· 1.35 (t, 3H, CH3CH2), 3.97 (s, 3H, NCH3), 4.32 (q, 2H, CU.C^O), 7.25 (t, 1H, CHF2), 7.9〇 (s? 1H, ArH) 式⑴化合物可由式（V)化合物經由前述的步驟b6)形 成。 自（XVIII)經由（XX)和（V)董備（xim : 實施例C6 :自（XVIII)首接劁借πχ): Ο Λ

外— H MeNHNH4 XVIJi 二氟乙酸曱酯 二氟乙酸Ν’-甲基酿耕 將3頸的250毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器、溫度計和 氮氣。裝填四氫呋喃（120毫升）、二氟乙酸曱酯（式χνιπ 化合物；4克）和曱基肼（1 ·65克），將此混合物於周圍溫度攪 拌4小時。進一步添加曱基肼（〇.38克），將此混合物於周圍 溫度再攪拌3小時。形成所欲產物（式ΧΧ化合物），其為與 其Ν·位置異構物的3 : 1混合物，藉由在真空中濃縮而分離。 MSJ_45, 51, 60, 75, 79, 96, 124 (M+) 1η NMR (CDCU1 ： 2.67 (s, 3H, CH3N), 5.95 (t, 1H, CI^F) 41 200914428 式（XVII)化合物可由式（XX)化合物經由前文的比較例 C5中所述的方法形成。式（XII)化合物可由式（xVII)化合物 經由前文所述的步驟b6)形成。 實施例 C7 : 自（XXI)製備（XXII): -夺 c Η 0 P>(V〇^ -Q ΜθΝΗ2 〇? HN Me (ΧΧΪ) (XXIi) DF-乙烯基酮基酯 4,4-二 氟-2-[l-甲胺基-亞甲_(E)_基]_3_側氧_ 丁酸乙酯 r 將3-頸的50毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器、溫度計和氮 氣。將二氯曱烷（36毫升）和式XXI化合物（5.0克）裝填至反 應器，所得的溶液冷卻至。曱胺（4.20克）以〇.25小時添 加，使溫度維持低於5。(：，將反應物於周圍溫度擾拌1 5 + 時。在真空中濃縮，得到黃色固體，其以異己烷（6〇毫升， 2〇毫升）清洗。得到式XXII化合物，其為灰白色固體（86% 產率）。 MS_i_42, 43, 55, 84, 1 12, 128, 156, 162, 207 (M+) !H NMR (CDCl^ ： 1.32 (t，3H，CiisCHz)，3.25 (d, 3H, NHCH3), 4.23 (q, 2H, CH3CH2〇), 6.88 (t, 1H, CHF2), 8.10 (d, 1H, C = CH), 10.83 (br s, 1H, =CH-NH-CH3) t施例 C8 :自（XXII)經由（XXIII)盤備（XVII): 42 200914428

a)氣胺之贺備： 將100毫升錐形燒瓶配備磁授摔器和溫度計。將二乙 醚(31毫升)和氯化銨(0.91克)裝填至瓶中。使此混合物冷卻 至並添加氨水溶液(1·7克)。於，。c下將次氯酸鈉 (14.3克）洛液以1〇分鐘裝填至劇烈擾拌的溶液，之後，將 此反應物於-1 〇。〇禮杜η ς I π 士 。攪样0.5 λ|、時。將有機相分離，以鹽水清 洗，以CaCl2於_i5〇c脫氽1 , 脫水1小時。所欲的氯胺以氣胺於二 乙醚中之3%溶液形式形成。 化会物： 將3-頸圓底燒瓶配備磁挽拌器、溫度計和氣氣。將在 礦油中的氫化納（0.28克，6.82毫莫耳，55當量）裝填至反 應器。將所得的糊狀物以異己烷(2χ10毫升)研製以移除礦 油之後添加四氫呋喃（25毫升）和〇 26克的式χχΐΙ化合物 (如比車乂例7中所述者製得）。將此混合物於周圍溫度授摔 〇 · 5 ^時以得到透明溶液。於七。c，將四氫吱⑽液緩慢添 加至4述之氣胺/二乙醚溶液（6.22毫莫耳，當量）中。 將此反應物於-15 °Γ措柱1 I 0± , L携件1小時，之後使其溫熱至周圍溫 度以蝻述方式製得氣胺於二乙醚中之新溶液（2.7%強度）。 43 200914428 添加另外的氫化鈉分散液（0.20克，4.96毫莫耳，4.0當量） 和氯胺（新溶液）（10.4克，5.46毫莫耳，4.4當量），將此反 應物於周圍溫度攪拌1小時。將最終一批氫化鈉分散液（〇 22 克，5.46毫莫耳，4.4當量）和氣胺（1〇7克，5.58毫莫耳， 4.5當量）加至反應器。將反應物於周圍溫度攪拌遍夜以得到 所欲的式XVII化合物。 MSJ_42, 43，112，132，140, 159，176, 204 (M+) ;Η NMR (CDCl^： 1.35 (t，3H，CiisCHO, 3.97 (s，3H，Ν(：ϋ3)， 4.32 (q, 2H, CH3CH2〇), 7.25 (t, 1H, CHF2), 7.90 (Sj 1H? ArH) 式（XIII)化合物可由式（XVII)化合物經由如前述之步驟 b6)形成。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 44

Claims (1)

1. 200914428 十、申請專利範園： 1. 一種製備式（I)化合物之方法， Hal

   (I) 其中Hal和Hal’獨立地為Cl或F，而R1是Η、Cl或F 其包括下列步驟： i)使式（II)化合物與下式（III)的烯醇醚反應： Ο

   R2 以得到式（IV)化合物： m 〇 Η R1 (IV) 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義，和 45 200914428 ii)使式（IV)化合物與甲基肼反應，以得到式（I)的吡唑。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其包含將式（I)化合 物鹵化以得到式（V)的4-鹵吡唑之進一步的步驟， f Hal

   1項中之定義而X 是Cl 、 Br或 3.根據申請專利範圍第2項之方法，其包含使式（V)化 合物與一氧化碳在水或C1-6醇存在下反應以得到式（VI)化 合物的進一步步驟，

   0〆

   其中Hal、Hal，和Ri如申請專利範圍第1項中之定義而R3 選自Η和C1-6烷基。 4·根據申請專利範園第3項之方法，其中反應係於鈀觸 媒存在下進行。 5·根據申請專利範圍第3或4項之方法，其包含使其中 46 200914428 解成…係…(VI) 項之方法，其中 項之方法，其中 6. 根據申請專利範圍第i至4 τ5 a 王4項中任一 Hal 和 Hal’是 F，而 R1 是 Η。 7. 根據申請專利範圍第1至4項中任_ Hal 和 Hal’是 C1，而 R1 是 Η。 8.根據申請專利範圍第7 使Hal和Hal’自C1轉化成F 項之方法，其包含函素交換 的步驟。 以 4項中任一項之方法，其中 9.根據申請專利範圍第1至 Hal、Hal’和 R1 是 F。 10.—種製備式（VI)化合物之方法，

   〇 (VI) 其中Hal、Hal’和R1如申請專利範圍第1項中之定義，而 R3選自Η和C1-6烷基， 其包含使式（XXIII)的醯肼與下式（χχιν)的丙炔酸烷酯反 應： 47 200914428

   (ΧΧίΙΙ) 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義 Ο O-R' (XXIV) 其中R3如前文之定義。 11. 一種製備式（VI)化合物之方法，

   其中Hal、Hal’和R1如申請專利範圍第1項中之定義而R3 選自Η和C1-6烷基， 其包含使式（XXV)化合物與氯胺反應，

   48 200914428 其中Hal、Hal’、R1和R3如前文之定義。 12.根據申請專利範圍第10或11項之方法，其包含使 其中R3係C1-6烷基的式（VI)化合物水解成其中R3係Η的 式（VI)化合物或其鹽類形式之進一步步驟。 1 3 ·根據申請專利範圍第1 0或11項之方法，其中Hal 和Hal’是F，而R1是Η。 14.一種式X之化合物， F

   15.—種式VIII之化合物，

   16.—種式VII之化合物 Ci

   49 (VII)