JP5563449B2 - ピラゾールの調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、殺菌剤の調製における中間体として有益な、３−ジ−及びトリハロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドと、３−ジ−及びトリハロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸とについての新規な製造方法、並びに上記方法における中間体として有益な所定の新規な化合物に関するものである。

３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、例えば、国際公開第ＷＯ０３／０７０７０５号及び同第ＷＯ０３／０７４４９１号に記載されるように、ピラゾリルカルボキサニリド殺菌剤の調製における有益な中間体である。

それゆえに、本発明の目的は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成における重要中間体を生成するための新規な方法を提供することであり、上記方法は、高収率且つ高品質で、経済的に有利且つ取り扱い性が容易な方法で、高度な位置選択性（ピラゾール環の２つの窒素原子に関する）を有して前記酸を調製することを可能とする。

第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｈａｌ及びＨａｌ’は独立してＣｌ及びＦから選択され、Ｒ¹はＣｌ、Ｆ、及びＨから選択される）
の化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ）：

（式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、上述のものと同じである）
の化合物をビルスマイヤー試薬と反応させることを含む、
式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

第２の実施態様において、本発明は式（Ｉ）：

（式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、上述のものと同じである）
の化合物に関する。

第３の実施態様において、本発明は式（ＩＩ）：

（式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、上述のものと同じである）
の化合物に関する。

ビルスマイヤー試薬
本明細書で用いられるとき、「ビルスマイヤー試薬」なる用語は、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ²及びＲ³は独立して、炭素原子が１〜６個のアルキル及びフェニルから選択され、Ｘはハロゲンであり、Ｙ^n-は陰イオンであり、ｎは１、２、３、または４である）
の化合物を意味する。

好ましくは、Ｒ²はメチルである。好ましくは、Ｒ³はメチルである。さらに好ましくは、Ｒ²及びＲ³は両方ともメチルである。

好ましくは、Ｘはクロロである。

好ましくは、Ｙ^n-はＣｌ^-、Ｆ^-、Ｂｒ^-、及びＳＯ₄ ^2-から選択される。さらに好ましくは、Ｙ^n-はＣｌ^-である。

非常に好ましい実施態様では、ビルスマイヤー試薬は、Ｎ−クロロメチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロライド（ＩＶ）である。

所定のビルスマイヤー試薬を前もって購入または準備して、本発明においてそれらの試薬を用いてもよい。

非常に好ましい実施態様では、ビルスマイヤー試薬はその場で生成される。ビルスマイヤー試薬のその場生成は、式（Ｖ）

（式中、Ｒ²及びＲ³は上述のものと同じである）
のホルムアミドと活性化剤との反応によって好適に行われる。

本明細書で用いられるとき、「活性化剤」なる用語は、式（Ｖ）の化合物と反応して、上記の式（ＩＶ）で示される対応するビルスマイヤー試薬を得ることができる任意の化合物を意味する。

好ましい活性化剤は、オキシ塩化リン、ホスゲン、塩化チオニル、五塩化リン、及び塩化オキサリルである。オキシ塩化リンが最も好ましい。

非常に好ましい実施態様において、ビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンとの反応から、その場で生成される。

反応条件
好ましくは、化合物（ＩＩ）とビルスマイヤー試薬との反応は、好適な溶媒中で起こる。別法では、反応は、溶媒の非存在下で行われ得る。

好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、キシレン、トルエン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、及びイソヘキサン、並びにそれらの組み合わせである。非常に好ましくは、溶媒はジメチルホルムアミドである。

好ましくは、ビルスマイヤー試薬は、ヒドラゾン（ＩＩ）に対して過剰に存在する。さらに好ましくは、ビルスマイヤー試薬は、モル基準で、ヒドラゾン（ＩＩ）の量の少なくとも２倍の量で存在する。さらに好ましくは、ビルスマイヤー試薬は、モル基準で、ヒドラゾン（ＩＩ）の量の２〜１０倍の量で存在する。さらに好ましくは、ビルスマイヤー試薬は、モル基準で、ヒドラゾン（ＩＩ）の量の３〜５倍の量で存在する。さらに好ましくは、ビルスマイヤー試薬は、モル基準で、ヒドラゾン（ＩＩ）の量の約４倍の量で存在する。

好ましくは、ヒドラゾン（ＩＩ）は、ビルスマイヤー試薬に添加される。ヒドラゾン（ＩＩ）及びビルスマイヤー試薬は好ましくは溶液中にある。好ましくは、添加ステップ中に冷却が用いられる。好ましくは、反応混合物は、添加ステップ中に５〜１０℃に保持される。好ましくは、添加は、１〜６時間にわたって、さらに好ましくは約４時間にわたって行われる。

ビルスマイヤー試薬へのヒドラゾン（ＩＩ）の添加後に、反応が継続される。反応過程を測定することが有利であり得ることが、当業者に知られている。好適な技術が、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ （２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｌ． Ｍ． Ｈａｒｗｏｏｄ， Ｃ． Ｊ． Ｍｏｏｄｙ， ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｐｅｒｃｙ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， １９９９ に示されており、例えば、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が含まれる。

好ましくは、反応は、１〜４８時間、さらに好ましくは６〜２４時間、さらに好ましくは約１２時間続けられる。

好ましくは、反応は不活性雰囲気下で行われる。さらに好ましくは、反応は窒素雰囲気下で行われる。

好ましくは、反応は加熱される。さらに好ましくは、反応は２５〜１５０℃にて保持される。さらに好ましくは、反応は５０〜１２５℃にて保持される。さらに好ましくは、反応は７５〜８５℃にて保持される。

アルデヒド（Ｉ）の分離を目的とする場合、アルデヒド（Ｉ）を分離するために、反応混合物の後処理（ｗｏｒｋ ｕｐ）が必要または望ましいことがあることが、当業者に知られている。好適な後処理手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ （２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｌ． Ｍ． Ｈａｒｗｏｏｄ， Ｃ． Ｊ． Ｍｏｏｄｙ， ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｐｅｒｃｙ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， １９９９ に記載されている。

アルデヒド（Ｉ）を精製するための好適な精製技術についても、当業者に知られている。好適な技術としては、再結晶、蒸留、及びクロマトグラフィーが挙げられる。

カルボン酸への酸化
好ましい実施態様において、本発明の方法は、式（Ｉ）のアルデヒドを、対応するカルボン酸（ＶＩ）：

またはその塩形態に酸化するステップをさらに含む。

アルデヒドをカルボン酸へ酸化するための多くの好適な反応条件が存在する。好適な方法は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９２， ７０１−７０３頁 に記載されている。

好適な酸化剤には、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、クロム酸、臭素、過酸化物、次亜塩素酸塩、及び酸素が含まれる。好ましくは、酸化剤は過酸化物である。さらに好ましくは、酸化剤は過酸化水素である。

好ましくは、酸化剤はアルデヒド（Ｉ）に対して過剰に使用される。さらに好ましくは、酸化剤は、モル基準で、アルデヒド（Ｉ）の量の少なくとも２倍の量で用いられる。さらに好ましくは、酸化剤は、モル基準で、アルデヒド（Ｉ）の量の５〜５０倍の量で用いられる。さらに好ましくは、酸化剤は、モル基準で、アルデヒド（Ｉ）の量の１０〜２０倍の量で用いられる。

好ましくは、反応は、塩基の存在下で起こる。好ましい塩基には、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び炭酸塩が含まれる。さらに好ましい塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。非常に好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。

酸化剤及び塩基の非常に好ましい組み合わせは、過酸化水素及び水酸化ナトリウムである。

好ましくは、酸化反応は好適な溶媒中で起こる。水は好ましい溶媒である。

また、酸化反応がいつ完了するかを判断するために、酸化反応の過程を測定するための技術が、当業者に知られている。

本発明の一実施態様では、「１ポット」手順において、アルデヒド（Ｉ）の分離を行わずに、アルデヒド（Ｉ）がカルボン酸（ＶＩ）へ直接酸化される。

いくつかの実施態様において、アルデヒド（Ｉ）の酸化は、遊離酸よりもむしろ、カルボン酸（ＶＩ）の塩形態をもたらすことができる。これらの実施態様において、酸を用いた処理のステップを用いて、塩形態を遊離酸に変化させることができる。塩酸が好ましい。

カルボン酸（ＶＩ）を分離するために、反応混合物の後処理が必要または望ましいことがあることが、当業者に知られている。好適な後処理手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ （２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｌ． Ｍ． Ｈａｒｗｏｏｄ， Ｃ． Ｊ． Ｍｏｏｄｙ， ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｐｅｒｃｙ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， １９９９ に記載されている。

カルボン酸（ＶＩ）を精製するための好適な精製技術についても、当業者に知られている。好適な技術としては、再結晶、蒸留、及びクロマトグラフィーが挙げられる。

ヒドラゾン（ＩＩ）の調製
ヒドラゾン（ＩＩ）は、ケトン（ＶＩＩ）：

とメチルヒドラジンとの縮合によって、好適に調製される。

反応は、好ましくは溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド、キシレン、トルエン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、及びイソヘキサンである。最も好ましくは、溶媒はジメチルホルムアミドである。

好ましくは、メチルヒドラジンは、モル基準で、ケトン（ＶＩＩ）の量に対して０．５〜１０当量で用いられる。さらに好ましくは、メチルヒドラジンは、モル基準で、ケトン（ＶＩＩ）の量に対して０．７〜５当量で用いられる。さらに好ましくは、メチルヒドラジンは、モル基準で、ケトン（ＶＩＩ）の量に対して０．８〜２当量で用いられる。さらに好ましくは、メチルヒドラジンは、モル基準で、ケトン（ＶＩＩ）の量に対して０．９〜１．１当量で用いられる。

反応は好ましくは、酸の存在下で行われる。好ましい酸は有機酸である。さらに好ましい酸は、ギ酸、酢酸、またはプロピオン酸である。別法では、塩酸または硫酸等の無機酸が用いられ得る。

酸の好ましい量は、ケトン（ＶＩＩ）の量に対して、０．０５〜１当量、さらに好ましくは０．１〜０．５当量、最も好ましくは約０．２当量である。

好ましくは、反応は０〜１５０℃に保持される。さらに好ましくは、反応は１０〜３０℃に保持される。さらに好ましくは、反応は２０〜２５℃に保持される。

また、酸化反応がいつ完了するかを判断するために、酸化反応の過程を測定するための技術が、当業者に知られている。ＨＰＬＣはこれに関連して特に有益である。

本発明による反応時間は、１〜４８時間、さらに好ましくは１〜１８時間である。

ヒドラゾン（ＩＩ）の分離を目的とする場合、ヒドラゾン（ＩＩ）を分離するために、反応混合物の後処理が必要または望ましいことがあることが、当業者に知られている。好適な後処理手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ （２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｌ． Ｍ． Ｈａｒｗｏｏｄ， Ｃ． Ｊ． Ｍｏｏｄｙ， ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｐｅｒｃｙ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， １９９９ に記載されている。

ヒドラゾン（ＩＩ）を精製するための好適な精製技術についても、当業者に知られている。好適な技術としては、再結晶、蒸留、及びクロマトグラフィーが挙げられる。

非常に好ましい実施態様において、ヒドラゾン（ＩＩ）は、分離しないでビルスマイヤー試薬との後続反応に直接利用される。また一方、ヒドラゾン（ＩＩ）は、所望により当技術分野で公知の技術にしたがって分離されてもよい。

ハロゲン交換
本発明の一実施態様において、反応シーケンスにはハロゲン交換ステップが含まれる。

本明細書で用いられるとき、「ハロゲン交換」なる用語は、ある元素のハロゲン原子を、第２の異なる元素のハロゲン原子と交換する反応を意味する。好ましくは、塩素原子はフッ素原子と交換される。

ハロゲン交換は、反応シーケンスの任意の好適なステップにて行われ得る。

好ましい実施態様において、ハロゲン交換は、３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）に作用して、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＸ）を生成する。

他の実施態様では、ハロゲン交換は、３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｘ）またはその塩形態に作用して、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｘｌ）を生成する。

ハロゲン交換は、様々な条件下で行われ得る。好ましくは、ハロゲン交換は、Ｆ^-イオン源の存在下で行われる。好ましい試薬は、ＡｇＦ、ＫＦ、ＨｇＦ₂、Ｂｕ₄Ｎ⁺、ＨＦ^2-、ＢｒＦ₃、Ｅｔ₃Ｎ・２ＨＦ、Ｅｔ₃Ｎ・３ＨＦ、及びＨＦプラスＳｂＦ₃である。非常に好ましい試薬はＥｔ₃Ｎ・３ＨＦである。

ハロゲン交換反応は、所望により溶媒中で行われる。別法では、好ましくは、反応は、溶媒が存在しない条件下で行われる。

好ましくは、反応は０〜２５０℃に保持される。さらに好ましくは、反応は５０〜２００℃に保持される。さらに好ましくは、反応は１２５〜１７５℃に保持される。最も好ましくは、反応は約１５０℃に保持される。

また、ハロゲン交換反応がいつ完了するかを判断するために、ハロゲン交換反応の過程を測定するための技術が、当業者に知られている。ＨＰＬＣはこれに関連して特に有益である。

ハロゲン交換反応の生成物の分離を目的とする場合、ハロゲン交換反応の生成物を分離するために、反応混合物の後処理が必要または望ましいことがあることが、当業者に知られている。好適な後処理手順は、例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ （２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｌ． Ｍ． Ｈａｒｗｏｏｄ， Ｃ． Ｊ． Ｍｏｏｄｙ， ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｐｅｒｃｙ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， １９９９ に記載されている。

反応生成物を精製するための好適な精製技術についても、当業者に知られている。好適な技術には、再結晶、蒸留、及びクロマトグラフィーが含まれる。

好適な実施態様
本発明の好適な実施態様では、Ｒ¹は水素である。

本発明の好適な実施態様では、Ｈａｌ及びＨａｌ’はフッ素である。好ましくは、Ｈａｌ及びＨａｌ’はフッ素であり、Ｒ¹は水素である。

この実施態様における、反応シーケンスをスキーム１に示す。

１，１−ジフルオロアセトン（ＸＩＩ）が、メチルヒドラジンと反応して、対応するヒドラゾン（ＸＩＩＩ）を生成する。ヒドラゾン（ＸＩＩＩ）とビルスマイヤー試薬との反応によって、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＸ）を生成する。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＸ）の酸化によって、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＩ）またはその塩形態を生成する。

本発明の他の好ましい実施態様では、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、フッ素である。

この実施態様における、反応シーケンスをスキーム２に示す。

１，１，１−トリフルオロアセトン（ＸＩＶ）が、メチルヒドラジンと反応して、対応するヒドラゾン（ＸＶ）を生成する。ヒドラゾン（ＸＶ）とビルスマイヤー試薬との反応によって、３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＸＶＩＩ）を生成する。３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＸＶＩＩ）の酸化によって、３−トリフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）またはその塩形態を生成する。

他の好ましい実施態様において、Ｈａｌ、Ｈａｌ’は両方ともＣｌであり、Ｒ¹は水素である。

この実施態様における、反応シーケンスをスキーム３に示す。この実施態様では、酸化及びハロゲン交換反応ステップのいずれかが起こって、同じ生成物に達することができる。

スキーム３において、１，１−ジクロロアセトン（ＸＩＸ）がメチルヒドラジンと反応して、対応するヒドラゾン（ＸＸ）を生成する。ヒドラゾン（ＸＸ）とビルスマイヤー試薬との反応によって、３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）を生成する。

３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）の酸化によって、３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｘ）またはその塩形態を生成する。その生成物のハロゲン交換によって、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＩ）を生成する。

別法では、３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）のハロゲン交換によって、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＸ）を生成する。その生成物の酸化によって、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＩ）を生成する。

好ましい実施態様において、本発明は、式（ＸＩ）：

の化合物の生成方法に関するものであって、
ａ１）式（ＸＩＩ）（１，１−ジフルオロアセトン）：

の化合物をメチルヒドラジンと反応させて、式（ＸＩＩＩ）（Ｎ−［２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチリデン］−Ｎ’−メチル−ヒドラジン）：

の化合物を生成すること；
ａ２）式（ＸＩＩＩ）の化合物をジメチルホルムアミド及び活性化剤と反応させて式（ＩＸ）（３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド）：

の化合物を生成すること；並びに
ａ３）塩基の存在下で酸化剤を用いて、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物に酸化すること、
を含む、式（ＸＩ）の化合物の生成方法に関する。

方法ステップａ１）：
上述の方法ステップａ１）は好ましくは０℃〜５０℃、さらに好ましくは１０℃〜２５℃の温度範囲にて行われる。

反応は、便利に不活性溶媒中で行われる。好ましい不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、キシレン、トルエン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、及びイソヘキサンであって、さらに好ましくは、ジメチルホルムアミドである。

本発明による反応において、メチルヒドラジンを、式（ＩＶ）の化合物に対して、等モル量か、等モル量未満か、または過剰な量で使用することができる。好ましくは、メチルヒドラジンは等モル量で使用される。

反応は、好ましくは酸の存在下で行われる。好適な酸は、有機酸であり、例えば、ギ酸、酢酸、若しくはプロピオン酸；または無機酸であり、例えば、塩酸、若しくは硫酸が挙げられる。好ましくは、酸は有機酸であり、さらに好ましくは、酸は酢酸である。酸の好ましい量は、式（ＸＩＩ）の化合物に対して、０．０５〜１当量であり、さらに好ましくは０．１〜０．５当量である。

本発明による反応時間は好ましくは１〜４８時間であり、さらに好ましくは１〜１８時間であり、さらに好ましくは１〜５時間である。

本発明による反応は、常圧、減圧、または高圧下にて行われ得る。本発明の一実施態様において、反応は常圧で行われる。

好ましくは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は分離されないが、方法ステップａ２）においてその場で消費される。

方法ステップａ２）：
好適な活性化剤は、例えば、オキシ塩化リン、ホスゲン、または塩化チオニルであり、好ましくはオキシ塩化リンである。

本発明による反応は好ましくは０℃〜１３０℃、特に７５℃〜１００℃の温度範囲にて行われる。

反応は、便利に不活性溶媒中で行われる。好ましい不活性溶媒は、方法ステップａ１）用に使用された溶媒である。

本発明による反応において、活性化剤は、好ましくはオキシ塩化リンであり、概して式（ＸＩＩＩ）の化合物に対して過剰に用いられ、好ましくは２倍〜６倍過剰に用いられる。

本発明による反応の反応時間は、１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、さらに好ましくは１〜１８時間である。

本発明による反応は、標準圧力、高圧、または減圧下で行われ得る。本発明の一実施態様において、反応は標準圧力で行われる。

方法ステップａ３）：
方法ステップａ３）用の好適な酸化剤は、例えば、過酸化水素である。酸化剤の好適な量は、例えば、少なくとも１当量であり、好ましくは１０〜２０当量である。

好適な塩基は、例えば、水酸化物であり、例えば、アルカリまたはアルカリ土類の水酸化物であって、ＮａＯＨまたはＫＯＨ等が挙げられ、好ましくはＮａＯＨである。塩基の好適な量は、例えば、式（ＩＸ）の化合物に対して１〜１０当量、特に２〜５当量、とりわけ約４当量である。

反応は、便利に不活性溶媒中で行われる。好適な不活性溶媒は、例えば、水； メタノール、エタノール、プロパノール、若しくはイソプロパノール等のアルコール； またはテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、若しくはトルエン等の非プロトン性溶媒； 及びそれらの混合物であり； 水が特に好ましい。

温度は概して０℃〜１２０℃であり、０℃〜１００℃の範囲が好ましく、２０℃〜６０℃の範囲が特に好ましい。一実施態様において、温度は４０〜５０℃の範囲である。

反応は、常圧または高圧で行われ得る。その反応の反応時間は概して１〜６０時間であり、好ましくは１〜６時間である。

本発明の第１の実施態様は、高収率で、高度の位置選択性を有し、且つ低コストで、式（Ｉ）の化合物を生成することを可能にする。

式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するための重要な中間体であり、特に本発明による本方法のために開発された。したがって、本発明はそれらの化合物にも関係する。

第１のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物の生成方法であって、
ａ１）不活性溶媒の存在下にて、式（ＶＩＩ）の化合物をメチルヒドラジンと反応させて式（ＩＩ）の化合物を生成すること；並びに
ａ２）オキシ塩化リン及びジメチルホルムアミドを用いて、その化合物を式（Ｉ）の化合物に変化させること、
を含む、式（Ｉ）の化合物の生成方法である。
前記態様において、ステップａ１）及びａ２）は、先に述べたように行われる。

次の限定しない例は、本発明をより詳細に説明するものである。特に断りがなければ、以下の全ての％値は（ｗ／ｗ）値である。

例１：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＸ）の調製

５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、磁性攪拌機、温度計を取り付け、窒素雰囲気にした。１，１−ジフルオロアセトン（式（ＸＩＩ）の化合物）（１０．０ｇ）、ジメチルホルムアミド（２２７ｇ）、及び酢酸（１．３５ｇ）を反応容器に入れた。メチルヒドラジン（４．８３ｇ）を攪拌された溶液に添加して、反応物を室温にて一晩攪拌した。これによって、出発材料が９９％を超えて消費されて、所望のヒドラゾン中間体（式（ＸＩＩＩ）の化合物）が得られた。反応物の質量を二等分して、一方を下記のように加工した：第２の５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、磁性攪拌機、凝縮装置、温度計を取り付け、窒素雰囲気にした。ジメチルホルムアミド（１１４ｇ）を反応容器に入れて、５０℃に加熱した。オキシ塩化リン（６６．１ｇ）を４５〜５０℃にて攪拌しながら０．７５時間にわたって添加した。反応物を１時間、５０℃に保持して、次いで１０℃に冷却した。上記の調製したヒドラゾン（式（ＸＩＩＩ）の化合物）溶液を、５〜１０℃に温度を保持しながら、４時間にわたって入れた。反応物を一晩８０℃にて攪拌して、次いで、室温に冷却した。ジクロロメタン（５００ｍｌ）及び氷（３３０ｇ）を、機械撹拌機を備えたジャケット付き（ｊａｃｋｅｔｅｄ）３リットル反応容器に入れた。反応物を、攪拌しながら氷／ジクロロメタンの混合物に０．５時間にわたって入れた。２０％の水酸化ナトリウム溶液（２２０ｍｌ）を添加することによってｐＨを９．８に調製して、いくらかの固体の沈殿物を得た。さらにジクロロメタン（３００ｍｌ）及び水（７５０ｍｌ）を入れて、混合物をろ過した。ジクロロメタン層を水で洗浄して、水性層をジクロロメタンで抽出した。併合ジクロロメタン層を水で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮した（収率６５％で所望の生成物（式（ＩＸ）の化合物）が得られた−定量的ＨＰＬＣ）。クーゲルロール蒸留装置によるＤＭＦの除去（７０℃、３〜５ｍｂａｒ）によって、暗褐色油として所望の生成物（式（ＩＸ）の化合物）が得られた（収率５３％で所望の生成物が得られた−定量的ＨＰＬＣ）。
ＭＳ：４２、５１、６９、７７、８３、１１２、１３１、１４１、１５９、１６０（Ｍ⁺）
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：４．００（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ₃）、６．８８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ₂）、７．７５（Ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、１０．０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）

例２：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＩ）

２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに、磁性攪拌機及び温度計を取り付けた。水（１３０ｇ）、例１の生成物（式（ＩＸ）の化合物）（６．５０ｇ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（８．１７ｇ）を反応容器に入れ、得られた溶液を４０〜４５℃に加熱した。３５％の過酸化水素溶液（３９ｇ）を１時間にわたって添加して、次いで、混合物を０．５時間、４０〜４５℃にて攪拌した（収率８３％で所望の生成物（式ＸＩ）の化合物）が得られた−定量的ＨＰＬＣ）。３６％の塩酸水溶液を添加することによって、反応物のｐＨを２．５に調節した。得られた沈殿物をろ過によって分離して、水で洗浄した。乾燥（６０℃、１０ｍｂａｒ）によって、淡黄色の流動性粉末として所望の生成物（ＸＩ）を生成した（収率６９％で所望の生成物を得た−定量的ＨＰＬＣ）。
ＭＳ：４２、５１、６９、８０、８８、１００、１０８、１２８、１３７、１５９、１７６（Ｍ⁺）
¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：３．９８（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ₃）、７．２１（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ₂）、８．２５（Ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、１１．２（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ、ＣＯ₂Ｈ）

例３：３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＶＩＩＩ）の調製

５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに、磁性攪拌機、温度計を取り付け、窒素雰囲気にした。ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）及び１，１−ジクロロアセトン（ＸＩＸ）（３．０５ｇ）を反応容器に入れた。混合物を２５℃未満に保ちながらメチルヒドラジン（１．２５ｇ）を攪拌された溶液にゆっくり添加した。反応物を０．７５時間、室温にて攪拌して所望のヒドラゾン中間体（ＸＸ）を生成した。１５０ｍｌの丸底フラスコに、磁性攪拌機、凝縮装置、温度計を取り付け、窒素雰囲気にした。ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）を反応容器に入れて、５０℃に加熱した。オキシ塩化リン（１５．０ｇ）をシリンジポンプによって添加した。反応物を１時間、５０℃にて攪拌して、次いで１０℃に冷却した。上記の調製したヒドラゾン（式（ＸＸ）の化合物）溶液を、５〜１０℃に温度を保持しながら、すぐに入れた。反応物を５時間、８０℃にて攪拌して、次いで室温に冷却した。反応物の質量を二等分した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、及び１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）をガラス容器に入れた。反応物の第１の半分を添加して、さらに重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨを７〜８に調節した。この手順について、反応物の第２の半分を用いて繰り返した。併合有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空で濃縮した。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＭＳ及びＮＭＲによって分析した。
ＭＳ：４２、５０、８５、９４、１２２、１５７、１９２（Ｍ⁺）
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ７−ＤＭＦ）：３．９７（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ₃）、７．２０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＣｌ₂）、８．０５（Ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）

例４：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（ＩＸ）の調製

３−ジクロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．９４ｇ、式（ＶＩＩＩ）の化合物）を、１００ｍｌのモネル圧力反応容器に入れて、その後に、シリンジで２０．１ｇのトリス（フッ化水素）−トリエチルアミドを入れた。系を、密閉して、内容物を１５０℃に加熱しながら攪拌した。目標温度に到達した後、反応物を２時間、その温度に保持した。次いで、反応物を一晩静置して、急冷する前に冷却した。急冷は、反応内容物（黒色液体）を水（５０ｍｌ）に流し入れることによって行われた。次いで、急冷された反応物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２５ｍｌ）で抽出した。分離した後、有機相を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、赤／茶色の油の形態の式（ＩＸ）の化合物（０．３８ｇ）を生成した。収率は約４０％であった。生成物を、ＧＣ及びＧＣＭＳによって分析した。
ＧＣＭＳ：４２、５１、６９、７７、８３、１１２、１３１、１４１、１５９、１６０（Ｍ⁺）

Claims (13)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｈａｌ及びＨａｌ’は独立してＣｌ及びＦから選択され、Ｒ¹はＨである）
   の化合物の調製方法であって、
   式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、上述のものと同じである）
   の化合物をビルスマイヤー試薬と反応させることを含む、
   式（Ｉ）の化合物の調製方法。
2. Ｈａｌ及びＨａｌ’がＦである、請求項１に記載の方法。
3. Ｈａｌ及びＨａｌ’がＣｌである、請求項１に記載の方法。
4. 式（ＶＩ）：
   

   

   （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、請求項１に記載のものと同じである）
   のカルボン酸またはその塩形態を生成する方法であって、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法により調製される式（Ｉ）の化合物を酸化することを含む、式（ＶＩ）のカルボン酸またはその塩形態の生成方法。
5. 酸化剤が過酸化水素である、請求項４に記載の方法。
6. 該酸化が、塩基の存在下で行われる、請求項４または５に記載の方法。
7. Ｈａｌ及びＨａｌ’を、ＣｌからＦへ変換するハロゲン交換のステップを含む、請求項３または４に記載の方法。
8. 該ビルスマイヤー試薬が、ＰＯＣｌ₃及びジメチルホルムアミドからその場で生成される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、請求項１に記載のものと同じである）
   のケトンとメチルヒドラジンとの反応によって生成される、
   請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 式（Ｉ）：
    

    

    （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、請求項１に記載のものと同じである）
    の化合物。
11. 式（ＩＸ）：
    

    

    の請求項１０に記載の化合物。
12. 式（ＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｈａｌ、Ｈａｌ’、及びＲ¹は、請求項１に記載のものと同じである）
    の化合物。
13. 式（ＸＩＩＩ）：
    

    

    の請求項１２に記載の化合物。