CN109232425A - 一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 Download PDF

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付洪信
杨朝晖
王玲
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明公开了一种苯丙烯氟菌唑中间体3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法，属于农药制药领域，其特征在于，将3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸，所述反应过程为：1)将3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑、催化剂和溶剂A混匀，通入保护气，控制压力为10～15个大气压，控制温度至80～110℃，加入氯甲酸酯，并控制氯甲酸酯的加入时间为40～60min；加毕，升高反应温度至130～155℃，并在60～90min缓慢控制压力降低至7～9个大气压，然后继续反应40～62h反应结束；2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到6～10倍体积的水中，用酸调节pH＝2～3，然后用溶剂B提取，提取液用水洗涤，然后用干燥剂干燥后，浓缩得产物。本发明合成方法步骤相对较短，工艺成本较低。

Description

一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4- 羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于农药制药领域，具体涉及一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法。
背景技术
苯并烯氟菌唑(英文通用名称benzovindiflupyr商品名称：SolatenolTM)是先正达开发的吡唑酰胺类杀菌剂，作用机理为抑制病原菌的琥珀酸脱氢酶活性，从而干扰其呼吸作用。其具有广谱的杀菌活性，对小麦叶枯病、花生黑斑病、小麦全蚀病及小麦基腐病等均有很好的防治效果，尤其对亚洲大豆锈病和叶斑病具有特效，与现有其他琥珀酸脱氢酶抑制剂区别明显，且可以与多种杀菌剂复配，无交互抗性。
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成制备苯并烯氟菌唑的重要中间体。目前该中间体的合成制备方法，主要是二氯乙酰氯为原料，经过如下过程得到：
此方法在由3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸时，存在缺点：必须经过两步反应，过程和用料较为复杂，而且必须用到贵重金属钯催化剂。这些缺点限制了该方法的进一步应用。至于其他合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，缺点更多，不适宜产业应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的新的合成方法，该合成方法步骤相对较短，工艺成本较低。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
所述反应过程为：
1)将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、催化剂和溶剂A混匀，通入保护气，控制压力为10～15个大气压，控制温度至80～110℃，加入氯甲酸酯，并控制氯甲酸酯的加入时间为40～60min；加毕，升高反应温度至130～155℃，并在60～90min缓慢控制压力降低至7～9个大气压，然后继续反应40～62h反应结束；
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到6～10倍体积的水中，用酸调节pH＝2～3，然后用溶剂B提取，提取液用水洗涤，然后用干燥剂干燥后，浓缩得产物。
所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、催化剂和氯甲酸酯用量比为摩尔比1:(0.15～0.26):(1.5～2.1)，所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和溶剂A的用量比为1mmol:2～3ml。
所述催化剂为二氮杂二环(DBU)。
步骤1)中，氯甲酸酯为氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯或者氯甲酸异丁酯。
溶剂A为N-甲基吡咯烷酮或者二甲亚砜。
保护气为氮气或者氩气。
步骤2)中，酸为盐酸。
溶剂B为甲苯、乙酸乙酯或者氯仿。
干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
本发明以3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑为主要原料，其基本原理是利用DBU在高温高压下体现出的强碱性，使得原料3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑与氯甲酸酯发生了亲核反应，即使得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑4-位上的碳原子体现出电负性，与氯甲酸酯羧基碳发生亲核反应，氯原子离去(被取代)，生成的酸酯继续在碱性的条件下继续反应生成目的物。反应条件控制：本发明选择的溶剂，高温下稳定且耐碱；在加入氯甲酸酯时，需要提供一个高温高压环境，借助碱性引发反应；控制加入时间是为了避免反应剧烈，引发副反应；氯甲酸酯加入后，继续升高温度为了增加反应程度；同时降低一定程度的压力，是因为反应会产生气体状态的副产物(丙醇、丁醇等)，降低压力使得这些物质从反应态中释放出来，增加反应程度。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应步骤少，用料简单，避免使用贵重金属催化剂；
2、副反应少，反应产率较高；
3、后处理操作简单，无污染无排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑，和DBU、二甲亚砜混匀，通入氩气，控制压力为15个大气压，控制温度至110℃，加入氯甲酸丙酯，并控制其在60min内加完；然后升高反应温度至155℃，并在90min缓慢控制压力降低至7个大气压，然后继续反应62h反应结束；在此步骤中，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、DBU和氯甲酸丙酯用量比为摩尔比1:0.26:2.1，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和二甲亚砜的用量比为1mmol:2.6ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到8倍体积的水中，用盐酸调节pH＝2，然后用氯仿提取，提取液用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥后，浓缩得产物，摩尔产率98.2％，HPLC纯度97.6％。
实施例2
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑，和DBU、二甲亚砜混匀，通入氮气，控制压力为10个大气压，控制温度至80℃，加入氯甲酸丁酯，并控制其在40min内加完；然后升高反应温度至130℃，并在60min缓慢控制压力降低至9个大气压，然后继续反应40h反应结束；在此步骤中，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、DBU和氯甲酸丁酯用量比为摩尔比1:0.15:1.5，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和二甲亚砜的用量比为1mmol:3ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到10倍体积的水中，用盐酸调节pH＝3，然后用氯仿提取，提取液用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得产物，摩尔产率94.6％，HPLC纯度95.2％。
实施例3
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑，和DBU、二甲亚砜混匀，通入氩气，控制压力为12个大气压，控制温度至100℃，加入氯甲酸异丁酯，并控制其在50min内加完；然后升高反应温度至145℃，并在80min缓慢控制压力降低至8个大气压，然后继续反应55h反应结束；在此步骤中，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、DBU和氯甲酸异丁酯用量比为摩尔比1:0.22:1.8，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和二甲亚砜的用量比为1mmol:2.5ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到6倍体积的水中，用盐酸调节pH＝2.5，然后用氯仿提取，提取液用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得产物，摩尔产率96.8％，HPLC纯度96.6％。
实施例4
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
1)将1mol的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑，和DBU、二甲亚砜混匀，通入氩气，控制压力为11个大气压，控制温度至95℃，加入氯甲酸异丙酯，并控制其在50min内加完；然后升高反应温度至140℃，并在75min缓慢控制压力降低至8.5个大气压，然后继续反应45h反应结束；在此步骤中，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、DBU和氯甲酸异丙酯用量比为摩尔比1:0.21:1.9，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和二甲亚砜的用量比为1mmol:2.3ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到8倍体积的水中，用盐酸调节pH＝2.8，然后用氯仿提取，提取液用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得产物，摩尔产率95.9％，HPLC纯度97.1％。
实施例5
将加入氯甲酸酯前的反应压力设为20个大气压，反应温度设为70℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率20.3％，HPLC纯度45.3％。
实施例6
将加入氯甲酸酯前的反应压力设为20个大气压，反应温度设为130℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率81.3％，HPLC纯度91.3％。
实施例7
将加入氯甲酸酯后的反应压力设为4个大气压，反应温度设为85℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率85.1％，HPLC纯度95.1％。
实施例8
将加入氯甲酸酯后的反应压力设为11个大气压，反应温度设为180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率79.3％，HPLC纯度91.3％。
实施例9产物核磁氢谱分析
1H-NMR(DMSO)：化学位移δ11.1(s,1H)，δ8.73(s,1H)，δ6.48(s,2H)，δ4.01(s,3H)，核磁图谱分析，产物结构符合目标物，即3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

Claims (10)

1.一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
2.如权利要求1所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述反应过程为：
1)将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、催化剂和溶剂A混匀，通入保护气，控制压力为10～15个大气压，控制温度至80～110℃，加入氯甲酸酯，并控制氯甲酸酯的加入时间为40～60min；加毕，升高反应温度至130～155℃，并在60～90min缓慢控制压力降低至7～9个大气压，然后继续反应40～62h反应结束；
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到6～10倍体积的水中，用酸调节pH＝2～3，然后用溶剂B提取，提取液用水洗涤，然后用干燥剂干燥后，浓缩得产物。
3.如权利要求1所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在，所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑、催化剂和氯甲酸酯用量比为摩尔比1:(0.15～0.26):(1.5～2.1)，所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑和溶剂A的用量比为1mmol:2～3ml。
4.如权利要求1所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，所述催化剂为二氮杂二环。
5.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，氯甲酸酯为氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯或者氯甲酸异丁酯。
6.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，溶剂A为N-甲基吡咯烷酮或者二甲亚砜。
7.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤1)中，保护气为氮气或者氩气。
8.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤2)中，酸为盐酸。
9.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，步骤2)中，溶剂B为甲苯、乙酸乙酯或者氯仿。
10.如权利要求2所述的苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，步骤2)中，干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
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