CN107628947B - 一种培美曲塞二钠关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了培美曲塞二钠关键中间体(Ⅰ)的制备方法，该方法以甲苯和丁二酸酐为原料，采用经典的傅克酰基化和酯化反应得到3‑(4‑甲基苯基)‑4‑氧代丁酸甲酯，在N‑羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和乙酸钴的催化作用下，氧气或空气氧化得到4‑(4‑甲氧基‑4‑氧代丁羰基)苯甲酸，氧化产物经过选择性还原、选择性氧化、酯化及溴代反应制得4‑(3‑溴‑4‑氧代丁基)苯甲酸甲酯。本发明方法采用的原料廉价易得，反应条件温和，处理简单，产品收率高、纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成及工艺领域，涉及以甲苯和丁二酸酐为原料制备4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸甲酯的合成路线。
背景技术
培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)是一种新型的多靶点叶酸拮抗剂，通过阻断癌细胞分裂和增生过程中所需要的胸苷合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)等酶达到抑制细胞复制，抑制癌细胞生长的作用。
2004年，培美曲塞由美国Eli Lilly公司研发并获FDA批准与顺铂联合使用在美国上市，用于治疗不宜用手术切除恶性胸膜间皮瘤。同年8月，作为非小细胞性肺癌的二线治疗药物获得FDA批准。自2004年至2011年，培美曲塞作为礼来公司的畅销产品，累积销售额接近百亿美元，其联合用药及更多的适应证陆续得到批准，具有良好的市场销售前景。
专利US5416211在培美曲塞二钠的合成路线中公开了以4-(4-氧代丁基)苯甲酸甲酯为原料，在-15℃，氮气保护的条件下，以二氯甲烷为溶剂，六甲基二硅氮烷为催化剂，和三甲基碘硅烷反应生成硅醚衍生物。然后在以四氯化碳为溶剂，-20℃条件下滴加溴素生成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸甲酯作为中间体。
专利EP0905128在培美曲塞二钠的合成路线中公开了一种以4-溴苯甲酸甲酯、3-丁烯-1-醇为原料，以乙酸锂，氯化锂、四丁基氯化铵，醋酸钯为催化剂，经过Heck反应得到4-(4-氧代丁基)苯甲酸甲酯。然后通过对羰基进行保护，羰基α位进行溴代，脱保护过程得到4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸甲酯。
另外还有文献“叶酸拮抗剂Alimta的合成”提出以苯和丁二酸酐为原料最终合成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸甲酯的合成路线。这条路线通过对苯经过两次傅克酰基化，一系列的氧化和还原反应合成4-(4-氧代丁基)苯甲酸甲酯。
这些合成路线反应时间长，一般需要低温和惰性气体保护；原料不易得，收率不稳定，不利于工业化生产。同时，使用的原料及催化剂不利于现在倡导的“节能环保”可持续发展战略。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、原料廉价易得，反应收率高并且稳定的4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸甲酯的合成路线。其中在合成化合物Ⅳ的选择性氧化反应过程中，反应条件非常温和，产物收率高、纯度高。
为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案：
一种如式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)以甲苯、丁二酸酐为原料，在Lewis酸的催化下发生傅克酰基化反应经后处理A得到式(Ⅱ)所示的化合物；
(2)将步骤(1)制得的式(Ⅱ)所示的化合物在强酸催化作用下与甲醇发生酯化反应经后处理B得到式(Ⅲ)所示化合物；
(3)将步骤(2)制得的式(Ⅲ)所示化合物的苯甲基氧化经后处理C得到式(Ⅳ)所示化合物；所述苯甲基氧化所用催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺和乙酸钴，所用氧化剂为氧气；
(4)将步骤(3)制得的式(Ⅳ)所示化合物的1-氧代丁羰基还原经后处理D得到式(Ⅴ)所示化合物；所述1-氧代丁羰基还原反应使用金属催化剂在极性有机溶剂A中进行；
(5)将步骤(4)制得的式(Ⅴ)所示化合物的丁基甲酯侧链还原成醇经后处理E得到式(Ⅵ)所示化合物；所述丁基甲酯侧链还原成醇反应使用还原剂在极性有机溶剂B中进行；
(6)将步骤(5)制得的式(Ⅵ)所示化合物的丁基醇侧链氧化成丁醛侧链经后处理F得到式(Ⅶ)所示化合物；所述丁基醇侧链氧化成丁醛侧链反应使用氧化剂在非极性有机溶剂A中进行；
(7)将步骤(6)制得的式(Ⅶ)所示化合物与甲醇发生酯化反应经后处理G得到式(Ⅷ)所示化合物；所述酯化反应是在脱水剂和极性有机溶剂C的存在下进行；
(8)将步骤(7)制得的式(Ⅷ)所示化合物的丁醛侧链羰基的α位碳进行溴代反应经后处理H得到式(Ⅰ)所示化合物；所述溴代反应使用溴化剂在非极性有机溶剂B中进行。
具体反应过程如下所示：
步骤(1)中，所述Lewis酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌或三氟化硼中的一种或一种以上的组合，作为本发明的优选使用三氯化铝；所述傅克酰基化反应温度为20～80℃，反应时间为1～10小时，反应温度优选为50～60℃，反应时间为2～3小时。所述甲苯、丁二酸酐的物质的量比为1：5.7。
步骤(2)中所述强酸为浓硫酸、浓盐酸、对甲基苯磺酸或氯化亚砜的一种或一种以上的组合，优选浓硫酸；所述酯化反应的时间为6～30小时，优选12小时。当反应时间不足10小时，则可有反应变得不充分的问题，反应时间超过30小时，则可有过反应而杂质增多。所述式(Ⅱ)所示的化合物：甲醇：强酸质量比＝1：10：1。
步骤(3)中所述苯甲基氧化反应所用催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺和乙酸钴，所用氧化剂为氧气。作为本发明的优选的一具体例，反应体系全程在氧气氛围进行。所述式(Ⅲ)所示化合物：N-羟基邻苯二甲酰亚胺：乙酸钴的理论物质的量比为1：0.2：0.025。
步骤(4)中所述1-氧代丁羰基还原反应使用金属催化剂在极性有机溶剂A中进行；所述金属催化剂选自钯、铜、镍、铂、钌、铑及其负载催化剂中的一种或一种以上的组合；作为本发明的优选的一具体例，应用钯碳联合使用，有效发挥金属钯催化作用。所述极性有机溶剂A选自碳原子数1～5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或一种以上的组合，优选甲醇。推荐所述式(Ⅳ)所示化合物：金属催化剂的质量比为1:0.1；所述极性有机溶剂A用量完全溶解溶质即可，推荐以式(Ⅳ)所示化合物质量计为16.7mL/g。
步骤(5)中所述丁基甲酯侧链还原成醇反应使用还原剂在极性有机溶剂B中进行；所述的还原剂选自氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、甲硼烷、二烷基硼烷的一种或一种以上的组合，作为本发明的优选的一具体例，优选硼氢化钠，并加入等摩尔量无水三氯化铝催化使用，优化硼氢化钠选择性还原酯键；所述极性有机溶剂B选自碳原子数1～5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或一种以上的组合，优选四氢呋喃。所述式(Ⅴ)所示化合物：硼氢化钠：氯化铝理论物质的量比为1：2.5：2.5，所述极性有机溶剂B用量完全溶解溶质即可。
步骤(6)中所述丁基醇侧链氧化成丁醛侧链反应使用氧化剂在非极性有机溶剂A中进行；所述氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐(PPC)、重铬酸吡啶鎓盐、二氧化锰中的一种或一种以上的组合，优选氯络酸吡啶鎓盐；所述非极性有机溶A剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、苯、氯仿中的一种或一种以上的组合，优选二氯甲烷。所述式(Ⅵ)所示化合物：氧化剂理论物质的量比为1:2，所述非极性有机溶A用量完全溶解溶质即可，优选为以式(Ⅵ)所示化合物质量计为4mL/g。
步骤(7)中所述酯化反应是在脱水剂和极性有机溶剂C的存在下进行；所述脱水剂为浓硫酸、氯化亚砜或二环己基碳二亚胺，优选氯化亚砜，具体而言，在-20～-10℃的温度，在如甲醇一样的极性有机溶剂存在下，通过滴加如氯化亚砜一样的脱水剂来进行；所述极性有机溶剂C选自碳原子数1～5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或一种以上的组合，优选甲醇。所述式(Ⅶ)所示化合物：脱水剂的质量比为1:0.67；所述极性有机溶剂C用量完全溶解溶质即可。
步骤(7)中所述酯化反应混合原料过程中优选而言在-20～20℃，更优选而言可于-15～-10℃温度进行。
步骤(8)中所述溴代反应使用溴化剂在非极性有机溶剂B中进行；所述溴化剂选自溴素、二溴巴比妥酸(DBBA)、N-溴代丁二酰亚胺中的一种或一种以上的组合，优选DBBA；所述非极性有机溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、苯、氯仿中的一种或一种以上的组合，优选二氯甲烷；所述溴化剂的物质的量与式(Ⅷ)所示化合物的理论物质的量比为0.5～1：1，更优选0.5摩尔的量使用。当相对于化合物Ⅷ的中间体每1摩尔的溴化剂使用量不到0.5摩尔，则可有反应变得不充分的问题，超过1摩尔，则可有过反应而杂质增多，从而收率低下及纯度降低的问题。
在步骤(8)中，羰基α位溴代反应优选而言可在20～45℃，更优选而言可与35～40℃温度进行。溴代反应时温度低于20℃，则发生反应不进行，高于45℃，则副反应增多，后续分离带来不便。
本发明所述后处理A为：将反应液加入到0.5～2mol/L冰盐酸淬灭，过滤，滤饼用甲苯和冰水依次洗涤，抽干滤饼并用乙酸乙酯溶解，溶解后搅拌下滴加石油醚析晶，加毕后再搅拌，过滤，烘干即得相应目标产物；
所述后处理B为：反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，用乙醚萃取，合并有机相，减压下旋蒸至干即得相应目标产物；
所述后处理C与D均为：将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液溶解于乙酸乙酯，搅拌下滴加到石油醚析晶，加毕后再搅拌，过滤，滤饼烘干即得相应目标产物；
所述后处理E为：将反应液缓缓加入到0.5～2mol/L冰盐酸淬灭，搅拌，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干即得相应目标产物；
所述后处理F为：将反应液在减压条件下浓缩后即得相应目标产物；
所述后处理G为：用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH至5～6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋蒸至干，即得相应目标产物；
所述后处理H为：反应液用硅藻土过滤，滤液依次用焦亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤后分液出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋蒸至干，即得相应目标产物。
本发明的整个工艺路线涉及到了选择性酯化、选择性氧化、选择性还原和选择性溴代等反应，特别是创新地用N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和乙酸钴作为催化剂，用氧气或空气在常温下选择性氧化苯甲基。在原有工艺中，使用草酰氯在碱性条件下在4-苯基丁酸乙酯的对位进行酰基化，需要无水无氧，反应条件苛刻。由于反应选择性不高，副产物多。本发明反应条件温和，采用的氧化剂为氧气，原料廉价环保。反应选择性高，后处理方便，且产物纯度较高。本发明所采用的原料廉价易得，大部分催化剂可以回收套用，各中间体的收率高，纯度高，处理简便，适合于大生产。根据本发明，总收率可以达到近60％的4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸甲酯。
<缩略语表示>
DCM：二氯甲烷(dichloromethane)
EA：乙酸乙酯(ethyl acetate)
THF:四氢呋喃(tetrahydrofuran)
NHPI:N-羟基邻苯二甲酰亚胺(N-Hydroxyphthalimide)
PCC:氯络酸吡啶鎓盐(Pyridinium Chlorochromate)
DBBA:5,5-二溴巴比妥酸(5,5-Dibromobarbituricacid)
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下式(Ⅰ)所示化合物简称化合物Ⅰ，式(Ⅱ)所示化合物简称化合物Ⅱ，依次类推。
以下实施例中，化合物Ⅱ～Ⅷ作为中间产物，纯度经检测后均大于90％，接近100％，因此在计算其物质的量按纯度100％计算。
实施例1
(1)【化合物Ⅱ中间体的合成】
将75.7g丁二酸酐溶解于457.5ml甲苯，逐批地加入220.5g无水AlCl3。将反应混合物控制温度在50-60℃，搅拌2小时后，通过TLC确认反应结束。剧烈搅拌下，将反应液慢慢滴加到1250ml的1mol/L冰盐酸中，逐渐析出乳白色固体，滴加完毕后再搅拌0.5小时，过滤。滤饼用甲苯和冰水各洗一次后，抽干将滤饼用50ml乙酸乙酯溶解；搅拌下将溶液慢慢滴加加500ml石油醚析晶，加毕再搅拌0.5小时，过滤，40℃下干燥2小时得化合物Ⅱ144g，收率99.3％。
【化合物Ⅱ中间体】白色固体，熔点为128℃
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(t,J＝4.0Hz,2H),3.31(t,J＝6.6Hz,2H),2.82(t,J＝6.6Hz,2H),2.43(s,3H).
(2)【化合物Ⅲ中间体的合成】
使所述合成的化合物Ⅱ的中间体100g溶解于1L的甲醇，搅拌下缓慢滴加浓硫酸100mL。室温搅拌12小时，TLC跟踪反应至完全。反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性后，用100ml乙醚萃取三次，合并有机相，减压下旋蒸至干，得化合物Ⅲ106.7g，收率99.4％。
【化合物Ⅲ中间体】白色晶体，熔点52℃
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.32～7.24(m,2H),3.72(s,3H),3.32(t,J＝6.7Hz,2H),2.77(t,J＝6.7Hz,2H),2.43(s,3H).
(3)【化合物Ⅳ中间体的合成】
将所述合成的化合物Ⅲ的中间体80.0g溶解于100ml乙酸，加入13.0g NHPI和2.5g乙酸钴，搅拌溶解。套上氧气球或鼓空气氧化反应，TLC跟踪之反应结束(20小时左右)。过滤，滤液减压浓缩，浓缩液溶解于20ml乙酸乙酯，搅拌下慢慢滴加到500ml石油醚析晶，加毕后再搅拌30分钟；过滤，滤饼在40℃的烘箱干燥2小时得到化合物Ⅳ78.5g，收率85.6％。
【化合物Ⅳ中间体】粉状固体，熔点415℃
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26～8.18(m,2H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(s,2H),3.74(s,3H),3.37(t,J＝6.5Hz,2H),2.82(t,J＝6.5Hz,2H).
(4)【化合物Ⅴ中间体的合成】
将所述合成的化合物Ⅳ的中间体60.0g溶于1000ml甲醇，慢慢加入6.0g钯负载量5％的钯碳催化剂，套上氢气球，常温搅拌8小时，TLC跟踪反应至结束。过滤除去钯碳(即可用黑色瓶子密闭保存，重复使用5～8次)，滤液减压浓缩；浓缩液用10ml乙酸乙酯溶解后滴加入100ml石油醚析晶，加毕后再搅拌30分钟；过滤，滤饼在40℃的烘箱干燥2小时得到为化合物Ⅴ55.9g，收率99.0％。
【化合物Ⅴ中间体】白色固体，熔点384℃
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07～8.02(m,2H),7.34～7.26(m,3H),3.69(s,3H),2.78～2.71(m,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.05～1.97(m,2H).
(5)【化合物Ⅵ中间体的合成】
将所述合成的化合物Ⅴ35.3g溶解于100ml的THF，搅拌下，分批加入15.13g硼氢化钠和53.34g无水AlCl3。控制温度40～60℃，TLC跟踪反应6小时。将反应液缓缓倒入600ml的1mol/L的冰盐酸中，搅拌5min。反应液用200ml的EA萃取两次，合并有机相，减压浓缩至干得油状物为化合物Ⅵ26.3g，收率86.1％。
【化合物Ⅵ中间体】淡黄色粘稠油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.34～7.26(m,3H),4.68(s,1H),3.72(dd,J＝25.9,6.8Hz,2H),2.74(s,2H),1.64(d,J＝2.2Hz,2H),1.26(dd,J＝9.2,4.9Hz,2H).
(6)【化合物Ⅶ中间体的合成】
将所述合成的化合物Ⅵ20.0g溶解于800ml的DCM中，加入44.4g的PCC，搅拌反应。TLC跟踪反应3小时，反应液在减压条件下浓缩后油状物为化合物Ⅶ17.3g，收率87.5％。
【化合物Ⅶ中间体】淡黄色粘稠油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20～8.13(m,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(s,1H),5.64～5.57(m,1H),2.81～2.66(m,4H),2.26～2.12(m,2H).
(7)【化合物Ⅷ中间体的合成】
将120ml甲醇冷却至-15℃，控制温度在-15～-10℃，滴加4.5ml氯化亚砜。反应搅拌30分钟后，加入上述合成的化合物Ⅶ11.0g，在室温条件下搅拌反应6小时，TLC跟踪反应。用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH至5～6，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压旋蒸至干，得到化合物Ⅷ11.3g，收率96.9％。
【化合物Ⅷ中间体】黄色粘稠油状物
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.00～7.94(m,2H),7.30～7.21(m,2H),3.91(s,3H),2.70(d,J＝7.9Hz,2H),2.47(d,J＝1.4Hz,2H),2.02～1.95(m,2H).
(8)【化合物Ⅰ的合成】
将2.7g DBBA溶解于100ml二氯甲烷中，再加入0.25ml HBr，0.25ml乙酸和4.0g上述合成的化合物Ⅷ，搅拌溶解。氮气保护，控制反应温度在30～35℃，TLC跟踪反应12小时。反应完成后用硅藻土过滤，滤液用焦亚硫酸钠(10.0g焦亚硫酸钠溶于100ml水中)，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各100ml洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋蒸至干，得到4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸甲酯(化合物Ⅰ)5.4g，收率97.6％。
【化合物Ⅰ】白色固体，熔点356℃
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.02～7.95(m,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),4.21～4.14(m,1H),3.91(d,J＝3.0Hz,3H),2.94～2.82(m,2H),2.27～2.20(m,2H)。
Claims (4)
1.一种如式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)以甲苯、丁二酸酐为原料，在Lewis酸的催化下发生傅克酰基化反应经后处理A得到式(Ⅱ)所示的化合物；所述Lewis酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌或三氟化硼中的一种或一种以上的组合；所述后处理A为：将反应液加入到0.5～2mol/L冰盐酸淬灭，过滤，滤饼用甲苯和冰水依次洗涤，抽干滤饼并用乙酸乙酯溶解，溶解后搅拌下滴加石油醚析晶，加毕后再搅拌，过滤，烘干即得相应目标产物；
(2)将步骤(1)制得的式(Ⅱ)所示的化合物在强酸催化作用下与甲醇发生酯化反应经后处理B得到式(Ⅲ)所示化合物；所述强酸为浓硫酸、浓盐酸、对甲基苯磺酸或氯化亚砜的一种或一种以上的组合；所述后处理B为：反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，用乙醚萃取，合并有机相，减压下旋蒸至干即得相应目标产物；
(3)将步骤(2)制得的式(Ⅲ)所示化合物的苯甲基氧化经后处理C得到式(Ⅳ)所示化合物；所述苯甲基氧化所用催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺和乙酸钴，所用氧化剂为氧气；所述后处理C为：将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液溶解于乙酸乙酯，搅拌下滴加到石油醚析晶，加毕后再搅拌，过滤，滤饼烘干即得相应目标产物；
(4)将步骤(3)制得的式(Ⅳ)所示化合物的1-氧代丁羰基还原经后处理D得到式(Ⅴ)所示化合物；所述1-氧代丁羰基还原反应使用金属催化剂在极性有机溶剂A中进行；所述极性有机溶剂A选自碳原子数1～5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或一种以上的组合；所述金属催化剂选自钯、铜、镍、铂、钌、铑及其负载催化剂中的一种或一种以上的组合；所述后处理D均为：将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液溶解于乙酸乙酯，搅拌下滴加到石油醚析晶，加毕后再搅拌，过滤，滤饼烘干即得相应目标产物；
(5)将步骤(4)制得的式(Ⅴ)所示化合物的丁基甲酯侧链还原成醇经后处理E得到式(Ⅵ)所示化合物；所述丁基甲酯侧链还原成醇反应使用还原剂在极性有机溶剂B中进行；所述极性有机溶剂B选自碳原子数1～5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或一种以上的组合；所述后处理E为：将反应液缓缓加入到0.5～2mol/L冰盐酸淬灭，搅拌，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干即得相应目标产物；
(6)将步骤(5)制得的式(Ⅵ)所示化合物的丁基醇侧链氧化成丁醛侧链经后处理F得到式(Ⅶ)所示化合物；所述丁基醇侧链氧化成丁醛侧链反应使用氧化剂在非极性有机溶剂A中进行；所述非极性有机溶A剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、苯、氯仿中的一种或一种以上的组合；所述氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、二氧化锰中的一种或一种以上的组合；所述后处理F为：将反应液在减压条件下浓缩后即得相应目标产物；
(7)将步骤(6)制得的式(Ⅶ)所示化合物与甲醇发生酯化反应经后处理G得到式(Ⅷ)所示化合物；所述酯化反应是在脱水剂和极性有机溶剂C的存在下进行；所述极性有机溶剂C选自碳原子数1～5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或一种以上的组合；所述脱水剂为浓硫酸、氯化亚砜或二环己基碳二亚胺；所述后处理G为：用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH至5～6，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋蒸至干，即得相应目标产物；
(8)将步骤(7)制得的式(Ⅷ)所示化合物的丁醛侧链羰基的α位碳进行溴代反应经后处理H得到式(Ⅰ)所示化合物；所述溴代反应使用溴化剂在非极性有机溶剂B中进行；所述非极性有机溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、苯、氯仿中的一种或一种以上的组合所述溴化剂的物质的量与式(Ⅷ)所示化合物的理论物质的量比为0.5～1；所述溴化剂选自溴素、二溴巴比妥酸、N-溴代丁二酰亚胺中的一种或一种以上的组合；所述后处理H为：反应液用硅藻土过滤，滤液依次用焦亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，洗涤后分液出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋蒸至干，即得相应目标产物。
2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述傅克酰基化反应温度为20～80℃，反应时间为1～10小时；步骤(2)所述酯化反应的时间为6～30小时。
3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述式(Ⅲ)所示化合物：N-羟基邻苯二甲酰亚胺：乙酸钴的理论物质的量比为1：0.2：0.025。
4.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述甲苯、丁二酸酐的物质的量比为1：5.7；步骤(2)中所述式(Ⅱ)所示的化合物：甲醇：强酸质量比＝1：10：1；步骤(4)中所述式(Ⅳ)所示化合物：金属催化剂的质量比为1:0.1；步骤(5)中所述还原剂为硼氢化钠和氯化铝，所述式(Ⅴ)所示化合物：硼氢化钠：氯化铝理论物质的量比为1：2.5：2.5；步骤(6)中式(Ⅵ)所示化合物：氧化剂理论物质的量比为1:2；步骤(7)中式(Ⅶ)所示化合物：脱水剂的质量比为1:0.67；步骤(8)中溴化剂的物质的量与式(Ⅷ)所示化合物的理论物质的量比为0.5～1：1。
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