CN105085263B - 一种2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备2‑烷酰基甲基‑1,4‑丁二酸衍生物的方法及其中间体。所述方法包括下述步骤：（1）在碱催化下，溶剂中或无溶剂的条件下，2‑烷酰基乙酸叔丁酯（I）与化合物（II）反应，得到中间体（III）；（2）将中间体（III）在酸催化下，反应得到2‑烷酰基甲基‑1,4‑丁二酸衍生物（IV）。本发明反应选择性好，副产物少；工艺简单，反应条件温和，反应时间较短；避免了高温高压反应，对设备的要求不高，操作安全。

Description

一种2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物是一种重要的有机中间体，广泛应用于医药和农药领域。例如2-乙酰基甲基-1,4-丁二酸二乙酯是制备植物生长调节剂抗倒酯和调环酸(钙)的重要中间体(CN102101830A和EP123001B1)。它的结构式如下式(V)所示：
关于2-乙酰基甲基-1,4-丁二酸二乙酯的合成技术，已有许多公开专利。例如JP591663346、CN1850776A、CN102911058A、CN102101830A、CN104140368A和CN100588642C，公开了以马来酸二乙酯和丙酮为原料，在二乙胺的催化下，加成制备化合物(V)的方法。该加成反应需要在高温(150℃)和较高压力(5-20atm)下进行，并且反应时间长(30小时)。如此苛刻的反应条件，对设备要求严格，且高温高压在工业生产中存在安全风险。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物(IV)的制备方法，其中，该方法包括下述步骤：
步骤1，在碱作用下，溶剂中或无溶剂的条件下，2-烷酰基乙酸叔丁酯(I)与化合物(II)反应，得到中间体(III)；
步骤2，将中间体(III)在酸作用下，反应得到2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物(IV)；用反应式表示如下：
其中，R1为C1-C6烷基或C6-C8芳基；R2为-OR3，-NR4R5或R2和R2一起为R3为C1-C6烷基或C6-C8芳基，R4、R5和R6分别独立为H，C1-C6烷基或C6-C8芳基，R4和R5可以相同也可以不同。
具体的，R1优选为甲基，R2优选为-OMe，-OEt，-NHMe或-NHEt。
步骤1中的碱选自碱金属醇化物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸化合物中一种或多种，优选为碱金属醇化物；碱与化合物(I)的摩尔比为0.01-1：1。
步骤1中的化合物(I)与化合物(II)的摩尔比为1：1-1.5。
步骤1中所用的溶剂为极性溶剂，包括N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、丁醇中的一种或多种，该步骤也可以不使用任何溶剂。
步骤2中的酸选自硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸中一种或多种；酸与化合物(III)的摩尔比为0.05-0.2：1。
步骤2中所用的溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正辛烷中一种或多种。
本发明提供一种中间体(III)，结构式如下：
其中，R1为C1-C6烷基或C6-C8芳基；R2为-OR3，-NR4R5或R2和R2一起为R3为C1-C6烷基或C6-C8芳基，R4、R5和R6分别独立为H，C1-C6烷基或C6-C8芳基，R4和R5可以相同也可以不同。
具体的，R1优选为甲基，R2优选为-OMe，-OEt，-NHMe或-NHEt。
本发明提供的2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物的制备方法具有以下优点：
(1)反应选择性好，副产物少；
(2)工艺简单，反应条件温和，反应时间较短；
(3)避免了高温高压反应，对设备的要求不高，操作安全。
具体实施方式
下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
实施例1：2-乙酰基甲基-1,4-丁二酸二乙酯的制备
步骤1向装有机械搅拌器、温度计及干燥管的1L三颈中加入乙酰乙酸叔丁酯200g和马来酸二乙酯320g。搅拌下加入叔丁醇钾1.42g。加毕，继续搅拌5h后，加入氯仿400mL，100g水和7.06g工业盐酸，分出有机相。有机相脱溶后得到2-[(乙酰基)(叔丁氧基羰基)]甲基-1,4-丁二酸二乙酯410g。MS：m/z＝330.1([M]+)。
步骤2向反应瓶中加入2-[(乙酰基)(叔丁氧基羰基)]甲基-1,4-丁二酸二乙酯408g，甲苯1000mL，对甲苯磺酸21.6g，反应2h。再依次用200mL水和200mL5％的碳酸氢钠溶液洗涤后，减压脱溶得2-乙酰基甲基-1,4-丁二酸二乙酯256g。MS：m/z＝231.1([M+1]+)。
实施例2：2-苯甲酰基甲基-1,4-丁二酸二乙酯的制备
步骤1向装有机械搅拌器、温度计及干燥管的1L三颈中加入苯甲酰乙酸叔丁酯277g和马来酸二乙酯320g。搅拌下加入叔丁醇钾14g。加毕，继续搅拌4h后，加入氯仿400mL，100g水和7.06g工业盐酸，分出有机相。有机相脱溶后得到2-[(苯甲酰基)(叔丁氧基羰基)]甲基-1,4-丁二酸二乙酯490g。
步骤2向反应瓶中加入2-[(乙酰基)(叔丁氧基羰基)]甲基-1,4-丁二酸二乙酯488g，甲苯1000mL，对甲苯磺酸21.6g，反应3h。再依次用200mL水和200mL 5％的碳酸氢钠溶液洗涤后，减压脱溶得2-苯甲酰基甲基-1,4-丁二酸二乙酯300g。MS：m/z＝293.2([M+1]+)。
实施例3：N-乙基-2-乙酰基甲基-1,4-丁二酰亚胺的制备
步骤1向装有机械搅拌、温度计及干燥管的1L三颈中加入乙酰乙酸叔丁酯158g和N-乙基马来酰亚胺125g，乙醇500mL。搅拌下加入乙醇钠7.8g。加毕，继续搅拌反应8h。减压脱溶后，加入氯仿200mL，水100g和工业盐酸11.8g，分出有机相，有机相脱溶后产品直接投入下一步。
步骤2向反应瓶中加入步骤1得到的产品，加入正己烷600mL，对甲苯磺酸13.7g，反应3h。降温，依次用200mL水和150mL 5％的碳酸氢钠溶液洗涤，减压脱溶，得产品165g，收率84％。MS：m/z＝184.2([M+1]+)。
实施例4：N,N’-二异丙基-2-乙酰基甲基-1,4-丁二酰胺(Z)的制备
步骤1向装有机械搅拌、温度计及干燥管的1L三颈中加入乙酰乙酸叔丁酯200g和N,N’-二异丙基丁烯二酰胺(Z)249.7g。搅拌下加入甲醇钠3.24g。加毕，继续搅拌反应6h。加入甲苯800mL，水100g和工业盐酸7.06g，分出有机相，有机溶液直接用于下一步反应。
步骤2向反应瓶中加入步骤1得到的甲苯溶液，加入甲苯1000mL，对甲苯磺酸17.3g，反应3h。依次用200mL水和150mL5％的碳酸氢钠溶液洗涤，分液，减压脱溶，得产品398.2g。MS：m/z＝257.3([M+1]+)。
实施例5：N-苯基-2-乙酰基甲基-1,4-丁二酰亚胺的制备
步骤1向装有机械搅拌、温度计及干燥管的1L三颈中加入乙酰乙酸叔丁酯200g和N-苯基马来酰亚胺218g。搅拌下加入甲醇钠3.24g。加毕，继续反应6h。加入甲苯800mL，水100g和工业盐酸7.06g，分液，有机溶液直接用于下一步反应。
步骤2向反应瓶中加入步骤1得到的有机溶液，加入甲苯1000mL，98％硫酸12g，反应4h。依次用200mL水和150mL 5％的碳酸氢钠溶液洗涤，减压脱溶，得产品261g。MS：m/z＝232.1([M+1]+)。
实施例6：2-乙酰基甲基-1,4-丁二酰胺(Z)的制备
步骤1向装有机械搅拌、温度计及干燥管的1L三颈中加入乙酰乙酸叔丁酯200g和马来酸二酰胺(Z)143.7g。搅拌下加入氢氧化钠2.52g。加毕，继续反应8h。加入甲苯800mL，水100g和工业盐酸7.06g，分液，有机溶液直接用于下一步反应。
步骤2向反应瓶中加入步骤1得到的有机溶液，加入甲苯1000mL，对甲苯磺酸17.3g，反应3h。依次用200mL水和150mL 5％的碳酸氢钠溶液洗涤，减压脱溶，得产品190.9g。MS：m/z＝173.1([M+1]+)。

Claims (9)

1.一种制备2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物(IV)的方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
步骤1，在碱作用下，溶剂中或无溶剂的条件下，化合物(I)与化合物(II)反应，得到中间体(III)；
步骤2，将中间体(III)在酸作用下，反应得到2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物(IV)；
用反应式表示如下：
其中，R1为C1-C6烷基或C6-C8芳基；
R2为-OR3，-NR4R5或R2和R2一起是R3为C1-C6烷基或C6-C8芳基，
R4、R5和R6分别独立为H，C1-C6烷基或C6-C8芳基，R4和R5可以相同也可以不同。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，R1优选为甲基，R2优选为-OMe，-OEt，-NHMe或-NHEt。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1中的碱为碱金属醇化物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸化合物中一种或多种；碱与化合物(I)的摩尔比为0.01-1：1；化合物(I)与化合物(II)的摩尔比为1：1-1.5。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1中的碱优选为碱金属醇化物。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1中所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2中的酸为硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中一种或多种；酸与化合物(III)的摩尔比为0.05-0.2：1。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2中所用的溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正辛烷中一种或多种。
8.一种中间体(III)，结构式如下：
其中，R1为C1-C6烷基或C6-C8芳基；
R2为-OR3，-NR4R5或R2和R2一起为R3为C1-C6烷基或C6-C8芳基，
R4、R5和R6分别独立为H，C1-C6烷基或C6-C8芳基，R4和R5可以相同也可以不同。
9.根据权利要求8所述的中间体(III)，其特征在于，R1优选为甲基，R2优选为-OMe，-OEt，-NHMe或-NHEt。
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