CN100588642C - 制备调环酸的改进法 - Google Patents
制备调环酸的改进法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100588642C CN100588642C CN200710045662A CN200710045662A CN100588642C CN 100588642 C CN100588642 C CN 100588642C CN 200710045662 A CN200710045662 A CN 200710045662A CN 200710045662 A CN200710045662 A CN 200710045662A CN 100588642 C CN100588642 C CN 100588642C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- preparation
- salt
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种调环酸[3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)]的制备方法。其主要步骤是:以马来酸二乙酯为起始原料,首先将马来酸二乙酯与丙酮进行加成反应,所得加成产物再依次经Claisen缩合、酰化、重排、水解和成盐反应得目标物,其特征在于,在进行所说的重排反应中,所用催化剂为N-(C1~C6)烷基咪唑化合物。本发明提供了一种操作简单且制备成本低廉调环酸的制备方法,为调环酸的规模化商业制备奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种调环酸[3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)]的制备方法。
背景技术
调环酸(calcium 3-oxido-5-oxo-4-propionyl-cyclohexanecarboxylat),化学名为3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙),是一种植物生长调节剂。其结构如式(A)所示。
EP 123001报道:以马来酸二乙酯为起始原料,首先与丙酮进行加成反应,所得加成产物再依次经克莱森(Claisen)缩合、酰化、重排、水解和成盐反应得目标物,合成路线如下所示:
现有技术中,“酰化”、“重排”和“成盐”等工艺中存在着制备成本偏高和后处理较难等缺陷。如在“酰化”工艺中,现有技术采用二氯甲烷为溶剂,以3倍量三乙胺为缚酸剂进行反应,导致制备成本偏高、且所得产物难于后处理。同样,在“重排”和“成盐”工艺中也存在类似的缺陷。因此,如何降低3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)的制备成本是本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种制备成本低廉的3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)制备方法,克服现有技术中制备成本过高和后处理较难的缺陷。
本发明说所的3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)[结构如式(A)所示]的方法,其主要步骤是:以马来酸二乙酯为起始原料,首先将马来酸二乙酯与丙酮进行加成反应,所得加成产物再依次经克莱森(Claisen)缩合、酰化、重排、水解和成盐反应得目标物,其特征在于,在进行所说的重排反应[式(E)所示化合物转化为式(F)所示化合物的反应]中,所用催化剂为式(H)所示化合物;
式(H)中,R为C1~C6烷基。
在本发明一个优选技术方案中,R为C1~C4烷基,最佳的R为异丙基;
在本发明另一个优选技术方案中,在所说的酰化反应[式(D)所示化合物转化为式(E)所示化合物的反应]中,所采用的缚酸剂为一价或二价的碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠),最佳的缚酸剂为碳酸钠;
在本发明又一个优选技术方案中,所说的成盐反应[式(G)所示化合物转化为式(A)所示化合物的反应]在一元醇的水溶液中进行,更优选的成盐反应溶剂为C1~C4脂肪族一元醇的水溶液,最佳的成盐反应溶剂为乙醇水溶液。
具体实施方式
在下文中,为叙述方便,将式(A)所示化合物简称化合物(A),其余依次类推。
本发明所说的制备化合物(A)的方法,包括如下步骤:
(1)化合物(B)与丙酮进行加成反应得化合物(C);
(2)化合物(C)经克莱森(Claisen)缩合得化合物(D);
(3)化合物(D)与丙酰氯反应得化合物(E);
(4)化合物(E)经重排得化合物(F);
(5)化合物(F)水解得化合物(G);
(6)化合物(G)成盐后得目标物[化合物(A)]。
其中:步骤(1)、(2)和(5)的反应条件与现有技术相仿,具体工艺条件请参见EP 123001,在此不再赘述。
步骤(3)(酰化反应):现有技术(Robert.G.S.Brown,Li Yan,Michael.H.Beale,PeterHedden[J].Phytochemistry,1998,679-687)采用二氯甲烷为反应溶剂,以3倍量三乙胺为缚酸剂进行反应。如此,即提高了反应成本,又给产物后处理带来不便。发明人经实验发现并提出:采用一价或二价的碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠)为缚酸剂,C1~C6烷基取代苯为反应溶剂(最佳的反应溶剂为甲苯),在10℃至所用溶剂的回流温度反应1小时~12小时的反应工艺条件,该工艺条件的最大优点在于,降低了制备成本及所得产物可不经纯化直接用于下部(重排)反应。
步骤(4)(重排反应):现有技术(Robert.G.S.Brown,Li Yan,Michael.H.Beale,PeterHedden[J].Phytochemistry,1998,679-687)采用二氯甲烷为溶剂,以25%的N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)为催化剂,在室温条件进行重排反应。由于DMAP价格昂贵、且用量较大,导致制备成本过高。本发明的发明人提出:采用价格相对低廉的咪唑衍生物[其结构如式(H)所示]为催化剂,在C1~C6烷基取代苯为反应溶剂(最佳的反应溶剂为甲苯),在10℃至所用溶剂的回流温度反应3小时~8小时的反应工艺条件,降低了制备成本。
步骤(6)(成盐反应):现有技术(EP 123001)采用无机盐同化合物(G)在伯胺、仲胺或叔胺的存在下进行成盐。如此,既增加了制备成本,又增加了操作步骤。本发明提供的成盐工艺为:在C1~C4脂肪族一元醇的水溶液中,将化合物(G)与Ca(OH)2于10℃~80℃反应5~12小时。这样,不仅简化了操作步骤,而且降低了制备成本。
本发明对现有制备3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)[化合物(A)]方法进行了改进,简化了操作步骤、降低了化合物(A)的制备成本,为3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)的规模化商业制备奠定了基础。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述,应理解,所举之例是为更好的理解本发明的内容,而不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例
(1)2-丙酮基丁二酸二乙酯[化合物(C)]的合成:
反应式如下所示:
在马来酸二乙酯(34.4g,0.2mol),丙酮(95.3g,1.64mol)和二乙胺(2.9g,0.04mol)投入500ml高压釜,加热至150℃,釜内压力为1MPa,保温反应21h,冷却至室温,常压除去低沸物后减压蒸馏,收集155℃~160℃(66Pa)馏分,得39.8g淡黄色液体,收率为86.5%。
(2)3-羟基-5-乙氧羰基环己-2-烯-1-酮[化合物(D)]的制备
反应式如下所示:
在反应瓶中投入40ml无水乙醇,乙醇钠(11ml,0.056mol),滴加2-丙酮基丁酸二乙酯(12g,0.052mol),滴加完毕后加热回流反应4h。反应液冷却,浓缩回收乙醇,得到3-羟基-5-乙氧羰基环己-2-烯-1-酮的钠盐,向其中加入水80ml,1N的HCl(80ml),再用乙酸乙酯(50ml)萃取三次,取有机相,干燥,浓缩,过柱得8.2g淡黄色固体m.p178-179℃,即为3-羟基-5-乙氧羰基环己-2-烯-1-酮。收率为85.7%。
1H-NMR(CDCl3):1.27(t,3H),2.67(d,2H),3.10(m,1H),4.18(q,2H),5.54(s,1H),7.01(b.r,1H)
(3)3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯-1-醇丙酸酯[化合物(E)]的制备:
反应式如下所示:
化合物(D)(4g,0.02mol)溶于干燥的甲苯(50ml),再加入2.5gNa2CO3冰浴下滴加丙酰氯(2.4g,0.023mol),加毕反应液升至80℃,反应5h后TLC检测反应结束。反应用1N的HCI(50ml)洗两次,再以水洗至中性,干燥,浓缩,得黄色油状液体4.8g[化合物(E)],可不经纯化直接用于重排反应。
1H-NMR(CDCl3):1.15(t,3H),1.23(t,3H),2.45(q,2H),2.55(m,1H),2.62-2.72(m,2H)2.80-2.85(m,1H),3.05-3.1(m,1H),4.15(q,2H)。
(4)3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸乙酯[化合物(F)]的合成:
反应式如下所示:
将由步骤(3)制得的黄色油状液体[化合物(E)]溶于甲苯(30ml),加入N-异丙基咪唑0.08g,加热回流5h,TLC检测反应终点。反应液用1N的HCl(40ml)洗两次,有机相干燥,浓缩,得黄棕色液体5.1g,过柱得到3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸乙酯淡黄色固体3.86g,m.p.55-56℃,收率76.5%。
1H-NMR(CDCl3):1.05(t,3H),1.20(t,3H),2.3(q,2H),2.76(m,2H)2.87-2.94(m,3H)4.186(q,2H),8.24(s,1H)。
(5)3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸[化合物(G)]的合成:
反应式如下所示:
取2.4g化合物(F)于烧瓶中,加入100ml 1M NaOH溶液与室温下搅拌21小时,再以浓盐酸酸化至pH=1,再经乙酸乙酯萃取,后以氯仿重结晶得到1.8g淡黄色固体,m.p 98-99℃,产率85%。1H-NMR(CDCl3):1.14(t,3H),2.68-2.96(m,4H),3.07(q,2H),3.12(m,1H)。
(6)调环酸酸钙盐[化合物(A)]的合成:
反应式如下所示:
取由步骤(5)所得3,5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸固体[化合物(G)]4.25g溶于100ml乙醇100ml水混合溶剂中,加入细细研磨过的1.5gCa(OH)2,磁力搅拌加热回流反应6小时,TLC薄层色谱监测原料点完全消失。停止反应,过滤,干燥后得白色固体4.5g,产率90%,m.p>300℃,IR(cm-1):2890,1645,1560,1380,纯度:98%(HPLC)。
Claims (6)
2、如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中酰化反应采用缚酸剂,所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
3、如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,其中所说的缚酸剂为碳酸钠。
4、如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,其中成盐反应在一元醇的水溶液中进行。
5、如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,其中成盐反应在C1~C4脂肪族一元醇的水溶液中进行。
6、如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,其中成盐反应在乙醇水溶液中进行。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200710045662A CN100588642C (zh) | 2007-09-06 | 2007-09-06 | 制备调环酸的改进法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200710045662A CN100588642C (zh) | 2007-09-06 | 2007-09-06 | 制备调环酸的改进法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101130493A CN101130493A (zh) | 2008-02-27 |
CN100588642C true CN100588642C (zh) | 2010-02-10 |
Family
ID=39127924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200710045662A Expired - Fee Related CN100588642C (zh) | 2007-09-06 | 2007-09-06 | 制备调环酸的改进法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100588642C (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101774906A (zh) * | 2010-02-10 | 2010-07-14 | 江苏康恒化工有限公司 | 3,5-二氧代-4-丙酞基环己烷按酸钙的制备方法 |
CN104478707A (zh) * | 2014-12-26 | 2015-04-01 | 江西农业大学 | 一种调环酸钙的制备方法 |
CN105085263B (zh) * | 2015-08-19 | 2017-01-11 | 迈克斯(如东)化工有限公司 | 一种2-烷酰基甲基-1,4-丁二酸衍生物的制备方法及其中间体 |
CN111087294A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-05-01 | 浙江工业大学 | 一种高纯调环酸钙的制备方法 |
CN111187163B (zh) * | 2020-01-19 | 2022-05-31 | 浙江大鹏药业股份有限公司 | 一种调环酸钙中间体的制备方法 |
-
2007
- 2007-09-06 CN CN200710045662A patent/CN100588642C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101130493A (zh) | 2008-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111662325B (zh) | 一种制备l-草铵膦的方法 | |
CN100588642C (zh) | 制备调环酸的改进法 | |
KR20130027568A (ko) | 로수바스타틴칼슘 중간체의 제조방법 | |
CN110526927B (zh) | 一种唑啉草酯的制备方法 | |
EP1674446B1 (en) | A method of preparing memantine hydrochloride | |
CN101914052A (zh) | 一种奥拉西坦化合物及其新方法 | |
CN108623455B (zh) | 一种抗心衰药物的中间体 | |
CA2055378A1 (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide | |
CA2758631A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
DK3250556T3 (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS, SUCH AS 3-ARYL BUTANALS THAT CAN BE USED FOR THE SYNTHESIS OF MEDETOMIDINE | |
CN106008357A (zh) | 一种替米沙坦的新杂质及其合成方法 | |
US4393008A (en) | 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionic acid amide and preparation thereof | |
CN101973897A (zh) | 一种合成阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的方法 | |
KR101313365B1 (ko) | 하이드록실화 아이소플라본의 제조 방법 | |
CN103044238A (zh) | 一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法 | |
JP2001302658A (ja) | 3−イソクロマノン類の製造方法 | |
CN108947908A (zh) | 具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用 | |
CN108623608B (zh) | 扎布沙星中间体的制备方法 | |
CN114736116B (zh) | 一种高纯度棕榈酸酐的制备方法 | |
JP6256469B2 (ja) | スピロ[2.5]オクタン−5,7−ジオンの調製プロセス | |
CN111825593B (zh) | 3-氨基吡咯-2-甲酰胺类化合物的合成方法 | |
CN110294768B (zh) | 一种通过2,6-二乙基-4-甲基苯丙二酸酯合成唑啉草酯的方法 | |
KR100836528B1 (ko) | 이토프리드 염산염의 제조방법 | |
JP3838682B2 (ja) | 2−メチル−4−オキソ−2−シクロヘキセンカルボン酸エステル及びその新規中間体の製法 | |
CN112679337A (zh) | 一种(r)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100210 Termination date: 20120906 |