CN112679337A - 一种(r)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法 - Google Patents

一种(r)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法 Download PDF

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赵宏洋
王诚
刘涛
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Abstract

本发明提供了一种(R)‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸的制备方法，属于农药中间体技术领域。本发明采用苯酚类化合物(对氯苯酚、对溴苯酚、对碘苯酚或对羟基苯磺酸)为原料，与(S)‑(‑)‑2‑氯丙酸反应，合成R‑(+)‑2‑(4‑氯苯氧基)丙酸，经氢水解后得到(R)‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸，本发明所用原料苯酚类化合物价格低廉，工序操作简单，避免使用对苯二酚为原料，解决了传统方法中以对苯二酚为原料合成时原料成本高，反应产生对苯二酚双取代杂质导致产品纯化困难、产品品质低的问题。

Description

一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及电力环保技术领域，尤其涉及一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法。
背景技术
芳氧丙酸类除草剂是一类具有光学活性的新型除草剂，具有高效低毒、除草谱广、选择性高、易于生物降解、施药适期长以及对农作物安全等特点。其中R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(简称：DHPPA，白色或类白色晶体，CAS号94050-90-5，分子式C9H10O4，分子量182.17，熔点145～148℃)是合成噻唑禾草灵、高效氟吡甲禾灵、吡氟氯禾草灵、精喹禾灵、炔草酯、骠马、高效盖草灵以及氰氟草酯等数十种芳氧丙酸类除草剂的重要中间体，因此DHPPA的合成具有重要意义。目前DHPPA的合成方法有：
(1)以对苯二酚为原料与2-氯丙酸甲酯反应得到消旋体，再进行拆分得到DHPPA，此路线收率低，原料成本高。反应方程式如下式(1)所示：
Figure BDA0002874079110000011
(2)EP0180126公开了以L-乳酸甲酯与对甲苯磺酰氯合成L-对甲苯磺酰基乳酸甲酯，再与对苯二酚反应，反应过程中构型翻转得到DHPPA，此方法产品光学纯度较差，e.e值只有90～95％，并且副产物对甲苯磺酸于废水中难以回收，环境污染较大。反应方程式如式(2)所示：
Figure BDA0002874079110000021
(3)US4489207公开了以对苯二酚与(S)-(-)－2-氯丙酸反应一步法合成DHPPA，此法由于在碱性水溶液中反应，产生大量的废水难处理，并且DHPPA在水中有一定的溶解度，部分产品溶解于水中无法回收，故收率亦偏低。反应方程式如式(3)所示：
Figure BDA0002874079110000022
以上方法均以对苯二酚为原料，无可避免的会产生对苯二酚双取代杂质(含量占10～20wt％，结构式如式(4))导致产品难纯化、产品品质得不到保证。
Figure BDA0002874079110000023
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法。本发明所用原料价格低廉，工序操作简单，避免使用对苯二酚为原料，(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸品质高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：
将苯酚类化合物与(S)-(-)-2-卤代丙酸在碱性条件下进行缩合反应，得到R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸；所述苯酚类化合物为对氯苯酚、对溴苯酚、对碘苯酚或对羟基苯磺酸；
将所述R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸在催化剂的催化下进行水解反应，得到所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
优选地，所述苯酚类化合物与(S)-(-)-2-卤代丙酸的摩尔比为1：(1～1.1)。
优选地，所述缩合反应的温度为45～60℃，时间为2～4h。
优选地，所述水解反应的温度为150～160℃，压力为2～4MPa，时间为3～6h。
优选地，所述催化剂为铜粉。
优选地，所述催化剂的质量为R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸质量的1～2％。
优选地，所述碱性条件由氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液提供。
优选地，所述缩合反应后还包括将所得缩合反应产物酸化，得到所述R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸。
优选地，将所述(S)-(-)-2-卤代丙酸替换为(S)-(-)-2-卤代丙酸酯类化合物。
优选地，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯类化合物为(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯、(S)-(-)-2-氯丙酸乙酯、(S)-(-)-2-溴丙酸甲酯或(S)-(-)-2-溴丙酸乙酯。
本发明提供了一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：将苯酚类化合物与(S)-(-)-2-卤代丙酸在碱性条件下进行缩合反应，得到R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸；所述苯酚类化合物为对氯苯酚、对溴苯酚、对碘苯酚或对羟基苯磺酸；将所述R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸在催化剂条件下进行水解反应，得到所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
与现有技术相比，本发明具有如下有益的技术效果：
本发明采用苯酚类化合物(对氯苯酚、对溴苯酚、对碘苯酚或对羟基苯磺酸)为原料，与(S)-(-)-2-氯丙酸反应，合成R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸，经氢水解后得到(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，本发明所用原料苯酚类化合物价格低廉，工序操作简单，避免使用对苯二酚为原料，解决了传统方法中以对苯二酚为原料合成时原料成本高，反应产生对苯二酚双取代杂质导致产品纯化困难、产品品质低的问题。
具体实施方式
本发明提供了一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：
将苯酚类化合物与(S)-(-)-2-卤代丙酸在碱性条件下进行缩合反应，得到R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸；所述苯酚类化合物为对氯苯酚、对溴苯酚、对碘苯酚或对羟基苯磺酸；
将所述R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸在催化剂的催化下进行水解反应，得到所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
在本发明中，若无特殊说明，所用的原料均为本领域市售商品。
本发明将苯酚类化合物与(S)-(-)-2-卤代丙酸在碱性条件下进行缩合反应，得到R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸；所述苯酚类化合物为对氯苯酚、对溴苯酚、对碘苯酚或对羟基苯磺酸。
在本发明中，所述苯酚类化合物与(S)-(-)-2-卤代丙酸的摩尔比优选为1：(1～1.1)。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为45～60℃，更优选为50～55℃，时间优选为2～4h。本发明优选在0.5h内由室温升温至所述缩合反应的温度。
在本发明中，所述碱性条件优选由氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液提供。在本发明中，所述氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液的质量百分数独立地优选为30～35％，更优选为32％。
在本发明中，所述缩合反应后优选还包括将所得缩合反应产物酸化，得到所述R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸。在本发明中，所述酸化优选使用浓盐酸，所述浓盐酸的质量浓度优选为32～37％，本发明对所述浓盐酸的用量没有特殊的限定，能够保证体系的pH值为1的用量即可。
本发明优选先将所述苯酚类化合物溶解于碱性条件下，然后再滴加所述(S)-(-)-2-卤代丙酸。本发明对所述滴加的速率没有特殊的限定。
在本发明中，以氢氧化钠水溶液为例，所述缩合反应的反应式如下：
Figure BDA0002874079110000051
得到R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸后，本发明将所述R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸在催化剂条件下进行水解反应，得到所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为150～160℃，更优选为155℃，压力优选为2～4MPa，时间优选为3～6h。本发明优选在1～2h内由室温升温至所述水解反应的温度。
在本发明中，所述水解反应优选在碱性条件下进行，所述碱性条件优选由氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液提供。在本发明中，所述氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液和碳酸钾水溶液的质量百分数独立地优选为30～50％。
在本发明中，所述催化剂优选为铜粉。
在本发明中，所述催化剂的质量优选为R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸质量的1～2％。
在本发明中，所述水解反应完成后，本发明优选将所得水解反应产物冰水浴降温至30℃后，用盐酸调节pH值为1，再依次进行第一过滤、重结晶、第二过滤和干燥，得到所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
在本发明中，所述降温的时间优选为0.5～1h。
本发明对所述盐酸的浓度以及用量没有特殊的限定。
本发明对所述第一过滤和第二过滤的具体方式没有特殊的限定。
在本发明中，所述重结晶优选使用水。
本发明对所述干燥的具体方式没有特殊的限定。
在本发明中，以氢氧化钠水溶液为例，所述水解反应的反应式如下：
Figure BDA0002874079110000061
在本发明中，将所述(S)-(-)-2-卤代丙酸替换为(S)-(-)-2-卤代丙酸酯类化合物。
在本发明中，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯类化合物优选为(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯、(S)-(-)-2-氯丙酸乙酯、(S)-(-)-2-溴丙酸甲酯或(S)-(-)-2-溴丙酸乙酯。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸的合成：1L四口瓶中加入对氯苯酚128.6g，30％质量浓度氢氧化钠水溶液200mL，0.5h升温至50℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-氯丙酸108.5g，50℃保温反应2小时，液相检测(岛津液相色谱仪，检测条件：C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相乙腈与水体积比为＝15:85)原料对氯苯酚HPLC面积归一含量＜0.3％，浓盐酸调pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸200.2g(卡尔费休检测含水10wt％)，液相含量(面积归一含量)＝97.4％，无需干燥直接进行下一步。
(2)R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成：1L高压釜加入上步产品R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸200.2g，50％质量浓度氢氧化钠水溶液150mL，催化剂铜粉3.0g，1h升温至155℃反应2小时，压力2MPa，检测原料的面积归一含量＜0.5％停止反应，冰水浴降温至30℃后，盐酸调节pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸180g，液相含量(HPLC面积归一含量，检测条件：岛津液相色谱仪，C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相为乙腈与水体积比＝15:85)＝97.3％。加100g水重结晶过滤烘干得白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸154.5g。两步总收率84.8％，液相含量(HPLC面积归一含量)＝99.8％，光学纯度e.e＞99.0％。
对制得的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸进行核磁和质谱表征，结果如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ＝1.51(s，3H，CH3)，4.58(q，1H，CH)，6.81(m，2H，ArH)，7.02(m，2H，ArH)，12.01(s，1H，OH)；
MS(ESI)，m/z:183.2[M+H]+。
对制得的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸进行手性测试，使用液相色谱手性柱检测，检测条件包括：色谱柱Chiralcel OB-H,0.4cm(i.d)×25cm；流动相：庚烷与异丙醇体积比＝85:15，分析条件：流速1mL/min，柱温25℃，波长230nm，测得得到的最终产物为R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
实施例2
(1)R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸的合成：1L四口瓶中加入对氯苯酚128.6g，35％质量浓度氢氧化钠水溶液200mL，0.5h升温至60℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-氯丙酸108.5g，60℃保温反应2小时，液相检测(岛津液相色谱仪，检测条件：C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相乙腈与水体积比为＝15:85)原料对氯苯酚HPLC面积归一含量＜0.3％，浓盐酸调pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸200.8g(卡尔费休检测含水10wt％)，液相含量(面积归一含量)＝97.2％，无需干燥直接进行下一步。
(2)R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成：1L高压釜加入上步产品R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸200.8g，50％质量浓度氢氧化钠水溶液150mL，催化剂铜粉3.0g，1h升温至150℃反应2小时，压力3MPa，检测原料的面积归一含量＜0.5％停止反应，冰水浴降温至30℃后，盐酸调节pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸176g，液相含量(HPLC面积归一含量，检测条件：岛津液相色谱仪，C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相为乙腈与水体积比＝15:85)＝97.4％。加100g水重结晶过滤烘干得白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸152.5g。两步总收率83.7％，液相含量(HPLC面积归一含量)＝99.7％，光学纯度e.e＞99.0％。
实施例3
(1)R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸的合成：1L四口瓶中加入对氯苯酚128.6g，32％质量浓度氢氧化钠水溶液200mL，0.5h升温至45℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-氯丙酸108.5g，45℃保温反应2小时，液相检测(岛津液相色谱仪，检测条件：C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相乙腈与水体积比为＝15:85)原料对氯苯酚HPLC面积归一含量＜0.3％，浓盐酸调pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸192.8g(卡尔费休检测含水8wt％)，液相含量(面积归一含量)＝97.1％，无需干燥直接进行下一步。
(2)R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成：1L高压釜加入上步产品R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸198.2g，50％质量浓度氢氧化钠水溶液150mL，催化剂铜粉3.0g，1h升温至160℃反应2小时，压力3MPa，检测原料的面积归一含量＜0.5％停止反应，冰水浴降温至30℃后，盐酸调节pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸179g，液相含量(HPLC面积归一含量，检测条件：岛津液相色谱仪，C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相为乙腈与水体积比＝15:85)＝97.3％。加100g水重结晶过滤烘干得白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸151.7g。两步总收率83.2％，液相含量(HPLC面积归一含量)＝99.6％，光学纯度e.e＞99.0％。
对实施例2～3得到的最终产物进行表征，得到的结果与实施例1一致。
实施例4
(1)R-(+)-2-(4-溴苯氧基)丙酸的合成：1L四口瓶中加入对溴苯酚173.0g，30％质量浓度氢氧化钠水溶液200mL，0.5h升温至50℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯122.5g，50℃保温反应2小时，液相检测(岛津液相色谱仪，检测条件：C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相乙腈与水体积比为＝15:85)原料对溴苯酚HPLC面积归一含量＜0.3％，浓盐酸调pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-溴苯氧基)丙酸242.4g(卡尔费休检测含水9wt％)，液相含量(面积归一含量)＝97.2％，无需干燥直接进行下一步。
(2)R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成：1L高压釜加入上步产品R-(+)-2-(4-溴苯氧基)丙酸242.4g，50％质量浓度氢氧化钠水溶液150mL，催化剂铜粉3.0g，1h升温至155℃反应2小时，压力4MPa，检测原料的面积归一含量＜0.5％停止反应，冰水浴降温至30℃后，盐酸调节pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸180g，液相含量(HPLC面积归一含量，检测条件：岛津液相色谱仪，C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相为乙腈与水体积比＝15:85)＝97.3％。加100g水重结晶过滤烘干得白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸154.3g。两步总收率84.8％，液相含量(HPLC面积归一含量)＝99.7％，光学纯度e.e＞99.0％。
实施例5
(1)R-(+)-2-(4-碘苯氧基)丙酸的合成：1L四口瓶中加入对碘苯酚220.0g，30％质量浓度氢氧化钠水溶液200mL，0.5h升温至50℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-溴丙酸152.0g，50℃保温反应2小时，液相检测(岛津液相色谱仪，检测条件：C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相乙腈与水体积比为＝15:85)原料对碘苯酚HPLC面积归一含量＜0.3％，浓盐酸调pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-碘苯氧基)丙酸295.6g(卡尔费休检测含水10wt％)，液相含量(面积归一含量)＝97.4％，无需干燥直接进行下一步。
(2)R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成：1L高压釜加入上步产品R-(+)-2-(4-碘苯氧基)丙酸295.6g，50％质量浓度氢氧化钠水溶液150mL，催化剂铜粉4.0g，1h升温至155℃反应2小时，压力3MPa，检测原料的面积归一含量＜0.5％停止反应，冰水浴降温至30℃后，盐酸调节pH＝1，过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸180g，液相含量(HPLC面积归一含量，检测条件：岛津液相色谱仪，C18色谱柱，波长230nm，柱温30℃，流动相为乙腈与水体积比＝15:85)＝97.3％。加100g水重结晶过滤烘干得白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸153.5g。两步总收率84.3％，液相含量(HPLC面积归一含量)＝99.6％，光学纯度e.e＞99.0％。
对比例
在1L四口烧瓶中加入20.8g氢氧化钠固体和55.6g对苯二酚，加入300g水，氮气保护下搅拌至固体全溶解，加入22.4g(S)-(-)-2-氯丙酸，升温至70℃反应3小时，液相检测原料(S)-(-)－2-氯丙酸反应完全，停止反应，盐酸调节体系pH＝6，用MIBK萃取三次，水层用盐酸调节pH＝1，过滤、纯化得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸36.8g，收率40％，说明该制备过程中形成了大量二取代杂质。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将苯酚类化合物与(S)-(-)-2-卤代丙酸在碱性条件下进行缩合反应，得到R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸；所述苯酚类化合物为对氯苯酚、对溴苯酚、对碘苯酚或对羟基苯磺酸；
将所述R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸在催化剂的催化下进行水解反应，得到所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯酚类化合物与(S)-(-)-2-卤代丙酸的摩尔比为1：(1～1.1)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为45～60℃，时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为150～160℃，压力为2～4MPa，时间为3～6h。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为铜粉。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的质量为R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸质量的1～2％。
7.根据权利要1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件由氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液提供。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应后还包括将所得缩合反应产物酸化，得到所述R-(+)-2-(4-氯苯氧基)丙酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述(S)-(-)-2-卤代丙酸替换为(S)-(-)-2-卤代丙酸酯类化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯类化合物为(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯、(S)-(-)-2-氯丙酸乙酯、(S)-(-)-2-溴丙酸甲酯或(S)-(-)-2-溴丙酸乙酯。
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