CN110563606A - 一种(r)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成氰氟草酯中间体(R)‑2‑[4‑(4‑氰基‑2‑氟苯氧基)苯氧基]丙酸的方法。以(S)‑2‑氯丙酸甲酯和对氯苯酚为原料，在碱性条件下进行醚化反应生成(R)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸，醚化产物与3‑氟‑4‑羟基苯腈在缚酸剂的作用下生成(R)‑2‑[4‑(4‑氰基‑2‑氟苯氧基)苯氧基]丙酸。本方法避免合成中原料对苯二酚严重过量，大量使用无机碱和产生双醚化副产物的问题。本发明原子利用率高，反应收率高，生产成本低。

Description

一种(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的合成方法。
背景技术
氰氟草酯是美国陶氏益农公司(Dow AgroSciences Company) 于1987 年首先开发并于1992 年推向市场的一种水稻田专用除草剂，是一类高效、低毒和选择性高的除草剂，低残留、环境相容性好。化学名称: (R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸丁酯。目前工业化合成氰氟草酯均用到关键中间体(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸。
目前国内外已公开的(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸制备方法主要是以(S)-2-氯丙酸甲酯和对苯二酚为原料，在碱性条件下进行醚化反应生成醚化产物(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，醚化产物与3,4-二氟苯腈在缚酸剂的作用下生成缩合产物(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸，如文献WO2005042460A1、US4897481、US5886209、CN104803883A等。
该方法在合成中间体(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，存在以下共性问题：由于对苯二酚易氧化且与产品和副产品分离困难，产品品质较差，EP352168中提到用对苯二酚和(S)-2-氯丙酸甲酯制备(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸时对苯二酚过度烷基化生成双醚化副产物和对苯二酚被氧化生成深色的副产物；无法避免双醚副产物生成，双醚副产物与单程转化率正相关，因此目前工业上采用低转化率的方法减少双醚副产物，但是反应液中残留大量对苯二酚，需通过复杂的后处理来控制产品中对苯二酚含量低于0.1%；反应过程使用大量无机碱，导致产生大量含酚高盐废水，三废处理压力大。
发明内容
本发明的目的是提供一种(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸合成方法，其特征在于：以(S)- 2-氯丙酸甲酯和对氯苯酚为原料，在碱性条件下进行醚化反应生成 (R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸（化合物I），Ⅰ与3-氟-4-羟基苯腈在缚酸剂作用下生成 (R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸。
化学反应式为：
原料(S)- 2-氯丙酸甲酯、对氯苯酚和3-氟-4-羟基苯腈均为工业化产品，来源广泛，易于采购。
醚化反应所用溶剂为水，溶剂用量是对氯苯酚2～4倍（质量比），(S)-2-氯丙酸甲酯的用量是对氯苯酚1～1.2倍（摩尔比），醚化反应的温度60℃，反应时间为4 h，反应结束后用浓盐酸调pH=1，然后过滤得到中间体Ⅰ。醚化反应所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾，优先氢氧化钠，用量是对氯苯酚2～3倍（摩尔比）。
缩合反应所述溶剂为DMF或DMSO，溶剂用量是中间体Ⅰ的2倍（质量比），3-氟-4-羟基苯腈用量是中间体Ⅰ的1～1.2倍（摩尔比），碳酸钾的用量是中间体Ⅰ用量的2～2.4倍（摩尔比），缩合反应的温度110～120℃，反应时间为8～10 h，反应结束后用浓盐酸调pH=3，过滤干燥得到目标产物。
本发明的优点是：可避免目前工业化生产(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸中大量使用无机碱和对苯二酚大大过量的合成方法，不产生双醚副产物。本工艺路线原子利用率高，反应收率高，降低了原材料成本，达到清洁生产的目的。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明进一步说明，当然，以下描述的实施例仅是本发明的一部分，而不是全部的实施例。
实施例1：
中间体Ⅰ (R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸制备：1000ml三口烧瓶中加入256 g水、128 g对氯苯酚和80 g氢氧化钠，60℃搅拌0.5 h，再缓慢滴加122 g (S)-2-氯丙酸甲酯，滴加完后保温4 h，降温至室温，用浓盐酸调pH至1析出固体，过滤干燥得到中间体Ⅰ(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸178.5 g，含量98.1%（液谱外标法），收率87.7%。
(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸制备：2000ml三口烧瓶中加入400g DMF和137 g 3-氟-4-羟基苯腈，搅拌至均匀，再分批加入276 g碳酸钾，结束后升温至90℃保温1h，向体系中加入200 g中间体Ⅰ，加完后升温至110℃反应10 h，然后负压蒸馏除去DMF，加入800 ml水溶解至澄清，用浓盐酸调节pH至3析出固体，过滤干燥得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸288g，含量96.7%（液谱外标法），收率92.7%。
实施例2：
中间体Ⅰ(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸制备:1000ml三口烧瓶中加入256 g水、128 g对氯苯酚和120 g氢氧化钠，60℃搅拌0.5 h，再缓慢加入146.5 g (S)-2-氯丙酸甲酯，滴加完后保温4 h，降温至室温，用浓盐酸调节pH至1析出的固体，过滤干燥得到中间体Ⅰ183.5g，含量99.1%（液谱外标法），收率91.0%。
(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸制备:2000ml三口烧瓶中加入400 gDMF和164.5 g 3-氟-4-羟基苯腈，搅拌至均匀，再分批加入331.2 g碳酸钾，结束后升温至90℃保温1h，向体系中加入200 g中间体Ⅰ，加完后升温至110℃保温10 h后负压蒸馏除去DMF，加入800 ml水溶解至澄清，用浓盐酸调节pH至3析出固体，过滤干燥得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸292.6 g，含量97.2%（液谱外标法），收率94.7%。
实施例3：
中间体Ⅰ(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸制备：1000ml三口烧瓶中加入512 g水、 128 g对氯苯酚和120 g氢氧化钠，60℃搅拌0.5 h，再缓慢滴加122 g (S)-2-氯丙酸甲酯，滴加完后保温 4 h后降温，用浓盐酸调节pH至1析出固体，过滤干燥得到中间体Ⅰ182.5 g，含量98.2%（液谱外标法），收率89.7%。
(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸制备：2000ml三口烧瓶中加入400 gDMF和164.5 g 3-氟-4-羟基苯腈，搅拌至均匀，再分批加入331.2 g碳酸钾，结束后升温至90℃保温1h，向体系中加入200 g中间体Ⅰ，加完后升温至120℃保温10 h后负压蒸馏除去DMF，加入800 ml水溶解至澄清，用浓盐酸调节pH至3析出固体，过滤干燥得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸288.3 g，含量97.6%（液谱外标法），收率93.7%。
实施例4：
中间体Ⅰ(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸制备：1000ml三口烧瓶中加入512 g水、128 g对氯苯酚和112 g氢氧化钾，60℃搅拌0.5 h，再缓慢滴加146.5 g (S)-2-氯丙酸甲酯，滴加完后保温 4 h后降温，用浓盐酸调节pH至1析出固体，过滤干燥得到中间体Ⅰ186.5 g，含量98.7%（液谱外标法），收率92.2%。
(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸制备：2000ml三口烧瓶中加入400 gDMSO，再加入137 g 3-氟-4-羟基苯腈，搅拌至均匀，再分批加入331.2 g碳酸钾，结束后升温至90℃保温1h，向体系中加入200 g中间体Ⅰ，加完后升温至120℃保温8 h后负压蒸馏除去DMSO，加入800 ml水溶解至澄清，用浓盐酸调节pH至3析出固体，过滤干燥得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸290 g，含量95.9%（液谱外标法），收率92.6%。
实施例5：
中间体Ⅰ(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸制备：1000ml三口烧瓶中加入512 g水、 128 g对氯苯酚和168 g氢氧化钾，60℃搅拌0.5 h，再缓慢滴加146.5 g (S)-2-氯丙酸甲酯，滴加完后保温 4 h后降温，用浓盐酸调节pH至1析出固体，过滤干燥得到中间体Ⅰ184.5 g，含量98.4%（液谱外标法），收率90.9%。
(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸制备：2000ml三口烧瓶中加入400 gDMSO和164.5 g 3-氟-4-羟基苯腈，搅拌至均匀，再分批加入276 g碳酸钾，结束后升温至90℃保温1h，向体系中加入200 g中间体Ⅰ，加完后升温至120℃保温10 h后负压蒸馏除去DMSO，加入800 ml水溶解至澄清，用浓盐酸调节pH至3，析出固体过滤干燥得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸292.3 g，含量97.1%（液谱外标法），收率94.5%。
实施例6：
中间体Ⅰ(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸制备：1000ml三口烧瓶中加入256 g水、 128 g对氯苯酚和112 g氢氧化钾，60℃搅拌0.5 h，再缓慢滴加146.5 g (S)-2-氯丙酸甲酯，滴加完后保温 4 h后降温，用浓盐酸调节pH至1析出固体，过滤干燥得到中间体Ⅰ187.5 g，含量98.2%（液谱外标法），收率92.2%。
(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸制备：2000ml三口烧瓶中加入400 gDMF和164.5 g 3-氟-4-羟基苯腈，搅拌至均匀，再分批加入331.2 g碳酸钾，结束后升温至90℃保温1h，向体系中加入200 g中间体Ⅰ，加完后升温至120℃保温8 h后负压蒸馏除去DMF，加入800 ml水溶解至澄清，用浓盐酸调节pH至3析出固体，过滤干燥得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸296.3 g，含量97.6%（液谱外标法），收率96.3%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的合成方法，其特征在于：以(S)-2-氯丙酸甲酯和对氯苯酚为原料，在碱性条件下进行醚化反应生成 (R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸，再与3-氟-4-羟基苯腈在缚酸剂的作用下生成(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的合成方法，其特征在于，(S)- 2-氯丙酸甲酯与对氯苯酚的摩尔比为1～1.2，醚化反应溶剂为水，溶剂用量是对氯苯酚的质量2～4倍，醚化反应温度为60℃，时间为4 h，反应结束后用浓盐酸调pH=1，过滤干燥得到(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸。
3.根据权利要求1所述的一种(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的合成方法，其特征在于醚化反应所述的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，与对氯苯酚的摩尔比为2～3。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的合成方法，其特征在于缩合反应所述溶剂为DMF或DMSO，溶剂用量是(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸质量的2倍，3-氟-4-羟基苯腈与(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸摩尔比为1～1.2，缩合反应的温度110～120℃，反应时间为8～10 h，反应结束后用浓盐酸调pH=3，过滤干燥得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的合成方法，其特征在于缩合反应所述的缚酸剂是碳酸钾，与(R)-2-(4-氯苯氧基)丙酸的摩尔比为2～2.4。
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