CN112812002B - 一种(r)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法 - Google Patents

一种(r)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(R)‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸的制备方法，属于农药中间体制备技术领域。本发明以苯酚为原料，将苯酚与(S)‑(‑)‑2‑卤代丙酸反应合成R‑(+)‑2‑苯氧基丙酸，经氧化后得到(R)‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸，本发明所用原料苯酚价格低廉，工序操作简单，避免使用对苯二酚为原料，解决了传统方法中以对苯二酚为原料合成时原料成本高、反应产生对苯二酚双取代杂质导致产品纯化困难、收率低、产品品质低以及原料对苯二酚需要回收的问题。实施例的结果表明，本发明制备的(R)‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸收率＞85％，液相含量≥99.5％，光学纯度e.e＞99.0％，产品收率高且品质好。

Description

一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及农药中间体制备技术领域，尤其涉及一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法。
背景技术
芳氧丙酸类除草剂是一类具有光学活性的新型除草剂，具有高效低毒、除草谱广、选择性高、易于生物降解、施药适期长以及对农作物安全等特点。其中R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(简称：DHPPA)是合成噻唑禾草灵、高效氟吡甲禾灵、吡氟氯禾草灵、精喹禾灵、炔草酯、骠马、高效盖草灵以及氰氟草酯等数十种芳氧丙酸类除草剂的重要中间体，因此DHPPA的合成具有重要意义。目前DHPPA的合成方法有：
(1)以对苯二酚为原料与2-氯丙酸甲酯反应得到消旋体，再进行拆分得到DHPPA，此路线收率低，原料成本高。
反应方程式为：
Figure BDA0002872412730000011
(2)专利EP0180126中，以L-乳酸甲酯与对甲苯磺酰氯合成L-对甲苯磺酰基乳酸甲酯，再与对苯二酚反应，反应过程中构型翻转得到DHPPA，此方法产品光学纯度较差，e.e值只有90～95％，并且副产物对甲苯磺酸于废水中难以回收，环境污染较大。
反应方程式为：
Figure BDA0002872412730000021
(3)专利US4489207中，以对苯二酚与(S)-(-)-2-氯丙酸反应一步法合成DHPPA，此法由于在碱性水溶液中反应，产生大量的废水难处理，并且DHPPA在水中有一定的溶解度，部分产品溶解于水中无法回收，故收率亦偏低。
反应方程式为：
Figure BDA0002872412730000022
然而，以上方法均以对苯二酚为原料，无可避免的会产生对苯二酚双取代杂质(含量占10～20％)，导致产品难纯化、产品品质得不到保证；所述对苯二酚双取代杂质的结构式如下式所示：
Figure BDA0002872412730000023
发明内容
本发明的目的在于提供一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，所述制备方法原料简单易得、反应副反应少、产品品质好且收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：
将苯酚、(S)-(-)-2-卤代丙酸和碱溶液混合，进行缩合反应，得到R-(+)-2-苯氧基丙酸；
将所述R-(+)-2-苯氧基丙酸、氧化剂和催化剂混合，进行氧化反应，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
优选的，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸替换为(S)-(-)-2-卤代丙酸酯。
优选的，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸包括(S)-(-)-2-氯丙酸或(S)-(-)-2-溴丙酸。
优选的，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯包括(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯、(S)-(-)-2-氯丙酸乙酯、(S)-(-)-2-溴丙酸甲酯或(S)-(-)-2-溴丙酸乙酯。
优选的，所述碱溶液中的碱包括氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
优选的，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸与苯酚的摩尔比为(1～1.1):1；所述碱溶液中的碱与苯酚的摩尔比为(0.5～2.0):1；所述碱溶液的质量浓度为30～35％。
优选的，所述缩合反应的温度为45～60℃，时间为2～3h。
优选的，所述氧化剂包括双氧水、高锰酸钾、重铬酸钾、O3、N2O或高氯酸钾；所述R-(+)-2-苯氧基丙酸与氧化剂的摩尔比为1：(1.2～1.5)。
优选的，所述催化剂为固体杂多酸，所述催化剂的质量为所述R-(+)-2-苯氧基丙酸质量的1～2％。
优选的，所述氧化反应的温度为90～100℃。
本发明提供了一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：将苯酚、(S)-(-)-2-卤代丙酸和碱溶液混合，进行缩合反应，得到R-(+)-2-苯氧基丙酸；将所述R-(+)-2-苯氧基丙酸、氧化剂和催化剂混合，进行氧化反应，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。本发明以苯酚为原料，将苯酚与(S)-(-)-2-卤代丙酸反应合成R-(+)-2-苯氧基丙酸，经氧化后得到(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，本发明所用原料苯酚价格低廉，工序操作简单，避免使用对苯二酚为原料，解决了传统方法中以对苯二酚为原料合成时原料成本高、反应产生对苯二酚双取代杂质导致产品纯化困难、收率低、产品品质低以及原料对苯二酚需要回收的问题。实施例的结果表明，本发明制备的(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸收率＞85％，液相含量≥99.5％，光学纯度e.e＞99.0％，产品收率高且品质好。
附图说明
图1为(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸标准品的液相色谱图；
图2为实施例1制备的(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，包括以下步骤：
将苯酚、(S)-(-)-2-卤代丙酸和碱溶液混合，进行缩合反应，得到R-(+)-2-苯氧基丙酸；
将所述R-(+)-2-苯氧基丙酸、氧化剂和催化剂混合，进行氧化反应，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明将苯酚、(S)-(-)-2-卤代丙酸和碱溶液混合，进行缩合反应，得到R-(+)-2-苯氧基丙酸。在本发明中，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸优选包括(S)-(-)-2-氯丙酸或(S)-(-)-2-溴丙酸。在本发明中，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸与苯酚的摩尔比优选为(1～1.1):1，更优选为(1.03～1.06):1，进一步优选为1.05:1。
作为本发明的另一个方案，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸替换为(S)-(-)-2-卤代丙酸酯。在本发明中，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯优选包括(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯、(S)-(-)-2-氯丙酸乙酯、(S)-(-)-2-溴丙酸甲酯或(S)-(-)-2-溴丙酸乙酯。在本发明中，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯与苯酚的摩尔比优选为(1～1.1):1，更优选为(1.03～1.06):1，进一步优选为1.05:1。
在本发明下述方案中，(S)-(-)-2-卤代丙酸的方案同样适用于(S)-(-)-2-卤代丙酸酯，在此不再赘述。
在本发明中，所述碱溶液中的碱优选包括氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；所述碱溶液的溶剂优选为水；所述碱溶液的质量浓度优选为30～35％，更优选为32～33％。在本发明中，所述碱溶液中的碱与苯酚的摩尔比优选为(0.5～2.0):1，更优选为(1.0～1.6):1，进一步优选为1.5:1。
在本发明中，所述苯酚、(S)-(-)-2-卤代丙酸和碱溶液混合的过程优选为将苯酚和碱溶液混合，升温至缩合反应的温度搅拌30min，向所得混合液中滴加(S)-(-)-2-卤代丙酸。本发明对所述升温的速率、搅拌的速率和滴加的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为45～60℃，更优选为50～55℃；时间优选为2～3h，更优选为2.5h；所述缩合反应完成时，满足液相检测所得产物中苯酚的面积归一含量＜0.3％。本发明对所述液相检测的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述缩合反应的反应式为：
Figure BDA0002872412730000051
完成所述缩合反应后，本发明优选使用浓盐酸(质量浓度优选为32～36％)调节所得产物物料的pH值为1，依次进行过滤和烘干，得到R-(+)-2-苯氧基丙酸。本发明对所述过滤和烘干的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
得到R-(+)-2-苯氧基丙酸后，本发明将所述R-(+)-2-苯氧基丙酸、氧化剂和催化剂混合，进行氧化反应，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。在本发明中，所述氧化剂优选包括双氧水、高锰酸钾、重铬酸钾、O3、N2O或高氯酸钾；当所述氧化剂为双氧水时，所述双氧水的质量浓度优选为30～40％；所述R-(+)-2-苯氧基丙酸与氧化剂的摩尔比优选为1：(1.2～1.5)，更优选为1：(1.3～1.4)。
在本发明中，所述催化剂优选为固体杂多酸；所述固体杂多酸优选为Keggin型杂多酸，所述Keggin型杂多酸优选包括十二磷钨酸、十二硅钨酸或十二磷钼酸；所述催化剂的质量优选为所述R-(+)-2-苯氧基丙酸质量的1～2％，更优选为1.2～1.8％，进一步优选为1.5～1.6％。
本发明对所述R-(+)-2-苯氧基丙酸、氧化剂和催化剂混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够将物料混合均匀即可。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为90～100℃，更优选为95℃，所述氧化反应的结束时间优选以R-(+)-2-苯氧基丙酸的面积归一含量＜0.5％为准；本发明对检测所述R-(+)-2-苯氧基丙酸的质量百分含量的方法没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述氧化反应的反应式为：
Figure BDA0002872412730000061
完成所述氧化反应后，本发明优选将所得物料降温至70℃，过滤回收固体(即催化剂)，将过滤所得滤液降温至10℃，再次过滤后，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品，向所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品中加水进行重结晶，将所得产物依次进行过滤和烘干，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。本发明对所述降温、过滤、重结晶和烘干的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在1L四口瓶中加入苯酚94.1g(1mol)，质量浓度30％的氢氧化钠水溶液200mL(1.5mol NaOH)，升温至50℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-氯丙酸108.5g(1mol)，在55℃保温进行缩合反应2h，液相检测原料苯酚的面积归一含量＜0.3％，将所得产物物料使用浓盐酸(质量浓度为36％)调节pH值＝1，将所得物料依次进行过滤和烘干，得到类白色固体，即R-(+)-2-苯氧基丙酸160.2g，液相含量HPLC＝98.4％，收率96.4％；
在1L四口瓶加入所述R-(+)-2-苯氧基丙酸160.2g(0.96mol)、质量浓度为30％的双氧水150mL(1.32mol H2O2)和十二磷钨酸催化剂3.0g，升温至90℃进行氧化反应，直至检测原料R-(+)-2-苯氧基丙酸的面积归一含量＜0.5％时停止反应，将所得产物物料降温至70℃，过滤回收固体催化剂；将所得滤液降温至10℃，再次过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品185g，液相含量＞98％；向所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品中加100g水，进行重结晶，将所得结晶产物依次进行过滤和烘干，得到白色固体，即R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸158.5g，总收率为87％(以苯酚计)，液相含量＝99.7％，光学纯度e.e＞99.0％。
实施例2
在1L四口瓶中加入苯酚94.1g(1mol)，质量浓度35％的氢氧化钠水溶液170mL(1.49molNaOH)，升温至55℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-氯丙酸108.5g(1mol)，在60℃保温进行缩合反应2h，液相检测原料苯酚的面积归一含量＜0.3％，将所得产物物料使用浓盐酸(质量浓度为36％)调节pH值＝1，将所得物料依次进行过滤和烘干，得到类白色固体，即R-(+)-2-苯氧基丙酸160.6g，液相含量HPLC＝98.6％，收率96.6％；
在1L四口瓶加入所述R-(+)-2-苯氧基丙酸160.6g(0.97mol)、质量浓度为30％的双氧水150mL(1.32mol H2O2)和十二磷钨酸催化剂3.0g，升温至90℃进行氧化反应，直至检测原料R-(+)-2-苯氧基丙酸的面积归一含量＜0.5％时停止反应，将所得产物物料降温至70℃，过滤回收固体催化剂；将所得滤液降温至10℃，再次过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品185g，液相含量＞98％；向所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品中加100g水，进行重结晶，将所得结晶产物依次进行过滤和烘干，得到白色固体，即R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸157.3g，总收率为86.3％(以苯酚计)，液相含量＝99.5％，光学纯度e.e＞99.0％。
实施例3
在1L四口瓶中加入苯酚94.1g(1mol)，质量浓度为32％的氢氧化钠水溶液200mL(1.6molNaOH)，升温至45℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-氯丙酸108.5g(1mol)，在50℃保温进行缩合反应2h，满足液相检测原料苯酚的面积归一含量＜0.3％，将所得产物物料使用浓盐酸(质量浓度为36％)调节pH值＝1，将所得物料依次进行过滤和烘干，得到类白色固体，即R-(+)-2-苯氧基丙酸159.8g，液相含量HPLC＝98.2％，收率96.2％；
在1L四口瓶加入所述R-(+)-2-苯氧基丙酸159.8g(0.96mol)、质量浓度为30％的双氧水150mL(1.32mol H2O2)和十二钨钼酸催化剂3.0g，升温至90℃进行氧化反应，直至检测原料R-(+)-2-苯氧基丙酸的面积归一含量＜0.5％时停止反应，将所得产物物料降温至70℃，过滤回收固体催化剂；将所得滤液降温至10℃，再次过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品185g，液相含量＞98％；向所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品中加100g水，进行重结晶，将所得结晶产物依次进行过滤和烘干，得到白色固体，即R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸156.1g，总收率为85.7％(以苯酚计)，液相含量＝99.5％，光学纯度e.e＞99.0％。
实施例4
在1L四口瓶中加入苯酚94.1g(1mol)，质量浓度30％的氢氧化钾水溶液280mL(1.5molKOH)，升温至50℃搅拌30min，滴加(S)-(-)-2-溴丙酸167.0g(1mol)，在55℃保温进行缩合反应2h，液相检测原料苯酚的面积归一含量＜0.3％，将所得产物物料使用浓盐酸(质量浓度为36％)调节pH值＝1，将所得物料依次进行过滤和烘干，得到类白色固体，即R-(+)-2-苯氧基丙酸160.6g，液相含量HPLC＝98.4％，收率96.6％；
在1L四口瓶加入所述R-(+)-2-苯氧基丙酸160.6g(0.97mol)、质量浓度为30％的双氧水150mL(1.32mol H2O2)和十二磷钨酸催化剂3.0g，升温至90℃进行氧化反应，直至检测原料R-(+)-2-苯氧基丙酸的面积归一含量＜0.5％时停止反应，将所得产物物料降温至70℃，过滤回收固体催化剂；将所得滤液降温至10℃，再次过滤得类白色固体R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品184.1g，液相含量＞98％；向所述R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸粗品中加100g水，进行重结晶，将所得结晶产物依次进行过滤和烘干，得到白色固体，即R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸157.22g，总收率为86.3％(以苯酚计)，液相含量＝99.7％，光学纯度e.e＞99.0％。
核磁表征
1)对实施例1制备的(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸进行核磁和质谱表征，所得数据为：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ＝1.51(s，3H，CH3)，4.58(q，1H，CH)，6.81(m，2H，ArH)，7.02(m，2H，ArH)，12.01(s，1H，OH)；
MS(ESI)，m/z：183.2[M+H]+。
2)采用液相色谱法检测实施例1制备的目标产物的手性，具体是使用手性色谱柱分离检测，条件为：
色谱柱Chiralcel OB-H,0.4cm(i.d)×25cm；
流动相：庚烷：异丙醇＝85:15(体积比)；
分析条件：流速1mL/min，柱温25℃，波长230nm，结果见图1和图2，具体数据见表1和表2。
表1 R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸标准品的色谱图数据
保留时间 产物名称 面积％
25.781min (R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸 99.825％
38.352min (S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸 0.175
表2实施例1制备的目标产物的色谱图数据
保留时间 产物名称 面积％
25.781min (R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸 99.675％
38.352min (S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸 0.325％
由表1和表2比较可知，本发明实施例1成功制备得到了R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
3)按照上述1)和2)的方法，对实施例2～3制备的目标产物进行核磁、质谱和液相色谱测试，结果表明，实施例2～3制备的目标产物同样为(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。
对比例
在1L四口烧瓶中加入20.8g氢氧化钠固体、55.6g对苯二酚和300g水，氮气保护下搅拌至溶解，加入22.4g(S)-(-)-2-氯丙酸，升温至75℃反应3h，液相检测原料(S)-(-)-2-氯丙酸反应完全，停止反应，使用盐酸调节pH＝6，用MIBK萃取三次，所得水层用盐酸调节pH＝1，依次进行过滤和纯化后，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸36.8g，收率40％(以对苯二酚计)，这说明其他大部分原料未反应或转化为二取代杂质，从而导致收率低。
根据以上实施例1～3和对比例1可知，本发明以苯酚为原料制备R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，收率明显高于对比例1中以对苯二酚为原料制备(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，而且本发明制备的产品品质高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将苯酚、(S)-(-)-2-卤代丙酸和碱溶液混合，进行缩合反应，得到R-(+)-2-苯氧基丙酸；
将所述R-(+)-2-苯氧基丙酸、氧化剂和催化剂混合，进行氧化反应，得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；
所述氧化剂为双氧水、高锰酸钾、重铬酸钾、O3、N2O或高氯酸钾；
所述催化剂为十二磷钨酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸替换为(S)-(-)-2-卤代丙酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸包括(S)-(-)-2-氯丙酸或(S)-(-)-2-溴丙酸。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸酯包括(S)-(-)-2-氯丙酸甲酯、(S)-(-)-2-氯丙酸乙酯、(S)-(-)-2-溴丙酸甲酯或(S)-(-)-2-溴丙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱溶液中的碱包括氢氧化钾、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(S)-(-)-2-卤代丙酸与苯酚的摩尔比为(1～1.1):1；所述碱溶液中的碱与苯酚的摩尔比为(0.5～2.0):1；所述碱溶液的质量浓度为30～35％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为45～60℃，时间为2～3h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R-(+)-2-苯氧基丙酸与氧化剂的摩尔比为1：(1.2～1.5)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的质量为所述R-(+)-2-苯氧基丙酸质量的1～2％。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为90～100℃。
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