CN101130493A - 制备调环酸的改进法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种调环酸[3，5－二氧代－4－丙酰基环己烷羧酸(钙)]的制备方法。其主要步骤是：以马来酸二乙酯为起始原料，首先将马来酸二乙酯与丙酮进行加成反应，所得加成产物再依次经Claisen缩合、酰化、重排、水解和成盐反应得目标物，其特征在于，在进行所说的重排反应中，所用催化剂为N－(C1～C6)烷基咪唑化合物。本发明提供了一种操作简单且制备成本低廉调环酸的制备方法，为调环酸的规模化商业制备奠定了基础。

Description

制备调环酸的改进法
技术领域
本发明涉及一种调环酸[3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)]的制备方法。
背景技术
调环酸(calcium 3-oxido-5-oxo-4-propionyl-cyclohexanecarboxylat)，化学名为3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)，是一种植物生长调节剂。其结构如式(A)所示。
EP123001报道：以马来酸二乙酯为起始原料，首先与丙酮进行加成反应，所得加成产物再依次经克莱森(Claisen)缩合、酰化、重排、水解和成盐反应得目标物，合成路线如下所示：
Figure A20071004566200032
现有技术中，“酰化”、“重排”和“成盐”等工艺中存在着制备成本偏高和后处理较难等缺陷。如在“酰化”工艺中，现有技术采用二氯甲烷为溶剂，以3倍量三乙胺为缚酸剂进行反应，导致制备成本偏高、且所得产物难于后处理。同样，在“重排”和“成盐”工艺中也存在类似的缺陷。因此，如何降低3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)的制备成本是本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种制备成本低廉的3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)制备方法，克服现有技术中制备成本过高和后处理较难的缺陷。
本发明说所的3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)[结构如式(A)所示]的方法，其主要步骤是：以马来酸二乙酯为起始原料，首先将马来酸二乙酯与丙酮进行加成反应，所得加成产物再依次经克莱森(Claisen)缩合、酰化、重排、水解和成盐反应得目标物，其特征在于，在进行所说的重排反应[式(E)所示化合物转化为式(F)所示化合物的反应]中，所用催化剂为式(H)所示化合物；
式(H)中，R为C1～C6烷基。
在本发明一个优选技术方案中，R为C1～C4烷基，最佳的R为异丙基；
在本发明另一个优选技术方案中，在所说的酰化反应[式(D)所示化合物转化为式(E)所示化合物的反应]中，所采用的缚酸剂为一价或二价的碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠)，最佳的缚酸剂为碳酸钠；
在本发明又一个优选技术方案中，所说的成盐反应[式(G)所示化合物转化为式(A)所示化合物的反应]在一元醇的水溶液中进行，更优选的成盐反应溶剂为C1～C4脂肪族一元醇的水溶液，最佳的成盐反应溶剂为乙醇水溶液。
具体实施方式
在下文中，为叙述方便，将式(A)所示化合物简称化合物(A)，其余依次类推。
本发明所说的制备化合物(A)的方法，包括如下步骤：
(1)化合物(B)与丙酮进行加成反应得化合物(C)；
(2)化合物(C)经克莱森(Claisen)缩合得化合物(D)；
(3)化合物(D)与丙酰氯反应得化合物(E)；
(4)化合物(E)经重排得化合物(F)；
(5)化合物(F)水解得化合物(G)；
(6)化合物(G)成盐后得目标物[化合物(A)]。
其中：步骤(1)、(2)和(5)的反应条件与现有技术相仿，具体工艺条件请参见EP123001，在此不再赘述。
步骤(3)(酰化反应)：现有技术(Robert.G.S.Brown，Li Yan，Michael.H.Beale，PeterHedden[J].Phytochemistry，1998，679-687)采用二氯甲烷为反应溶剂，以3倍量三乙胺为缚酸剂进行反应。如此，即提高了反应成本，又给产物后处理带来不便。发明人经实验发现并提出：采用一价或二价的碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠)为缚酸剂，C1～C6烷基取代苯为反应溶剂(最佳的反应溶剂为甲苯)，在10℃至所用溶剂的回流温度反应1小时～12小时的反应工艺条件，该工艺条件的最大优点在于，降低了制备成本及所得产物可不经纯化直接用于下部(重排)反应。
步骤(4)(重排反应)：现有技术(Robert.G.S.Brown，Li Yan，Michael.H.Beale，PeterHedden[J].Phytochemistry，1998，679-687)采用二氯甲烷为溶剂，以25％的N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)为催化剂，在室温条件进行重排反应。由于DMAP价格昂贵、且用量较大，导致制备成本过高。本发明的发明人提出：采用价格相对低廉的咪唑衍生物[其结构如式(H)所示]为催化剂，在C1～C6烷基取代苯为反应溶剂(最佳的反应溶剂为甲苯)，在10℃至所用溶剂的回流温度反应3小时～8小时的反应工艺条件，降低了制备成本。
步骤(6)(成盐反应)：现有技术(EP123001)采用无机盐同化合物(G)在伯胺、仲胺或叔胺的存在下进行成盐。如此，既增加了制备成本，又增加了操作步骤。本发明提供的成盐工艺为：在C1～C4脂肪族一元醇的水溶液中，将化合物(G)与Ca(OH)2于10℃～80℃反应5～12小时。这样，不仅简化了操作步骤，而且降低了制备成本。
本发明对现有制备3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)[化合物(A)]方法进行了改进，简化了操作步骤、降低了化合物(A)的制备成本，为3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸(钙)的规模化商业制备奠定了基础。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，应理解，所举之例是为更好的理解本发明的内容，而不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例
(1)2-丙酮基丁二酸二乙酯[化合物(C)]的合成：
反应式如下所示：
Figure A20071004566200061
在马来酸二乙酯(34.4g，0.2mol)，丙酮(95.3g，1.64mol)和二乙胺(2.9g，0.04mol)投入500ml高压釜，加热至150℃，釜内压力为1MPa，保温反应21h，冷却至室温，常压除去低沸物后减压蒸馏，收集155℃～160℃(66Pa)馏分，得39.8g淡黄色液体，收率为86.5％。
(2)3-羟基-5-乙氧羰基环己-2-烯-1-酮[化合物(D)]的制备
反应式如下所示：
Figure A20071004566200062
在反应瓶中投入40ml无水乙醇，乙醇钠(11ml，0.056mol)，滴加2-丙酮基丁酸二乙酯(12g，0.052mol)，滴加完毕后加热回流反应4h。反应液冷却，浓缩回收乙醇，得到3-羟基-5-乙氧羰基环己-2-烯-1-酮的钠盐，向其中加入水80ml，1N的HCl(80ml)，再用乙酸乙酯(50ml)萃取三次，取有机相，干燥，浓缩，过柱得8.2g淡黄色固体m.p178-179℃，即为3-羟基-5-乙氧羰基环己-2-烯-1-酮。收率为85.7％。
1H-NMR(CDCl3)：1.27(t，3H)，2.67(d，2H)，3.10(m，1H)，4.18(q，2H)，5.54(s，1H)，7.01(b.r，1H)
(3)3-乙氧羰基-5-氧环己-1-烯-1-醇丙酸酯[化合物(E)]的制备：
反应式如下所示：
Figure A20071004566200063
化合物(D)(4g，0.02mol)溶于干燥的甲苯(50ml)，再加入2.5gNa2CO3冰浴下滴加丙酰氯(2.4g，0.023mol)，加毕反应液升至80℃，反应5h后TLC检测反应结束。反应用1N的HCI(50ml)洗两次，再以水洗至中性，干燥，浓缩，得黄色油状液体4.8g[化合物(E)]，可不经纯化直接用于重排反应。
1H-NMR(CDCl3)：1.15(t，3H)，1.23(t，3H)，2.45(q，2H)，2.55(m，1H)，2.62-2.72(m，2H)2.80-2.85(m，1H)，3.05-3.1(m，1H)，4.15(q，2H)。
(4)3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸乙酯[化合物(F)]的合成：
反应式如下所示：
Figure A20071004566200071
将由步骤(3)制得的黄色油状液体[化合物(E)]溶于甲苯(30ml)，加入N-异丙基咪唑0.08g，加热回流5h，TLC检测反应终点。反应液用1N的HCl(40ml)洗两次，有机相干燥，浓缩，得黄棕色液体5.1g，过柱得到3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸乙酯淡黄色固体3.86g，m.p.55-56℃，收率76.5％。
1H-NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)，1.20(t，3H)，2.3(q，2H)，2.76(m，2H)2.87-2.94(m，3H)4.186(q，2H)，8.24(s，1H)。
(5)3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸[化合物(G)]的合成：
反应式如下所示：
Figure A20071004566200072
取2.4g化合物(F)于烧瓶中，加入100ml 1M NaOH溶液与室温下搅拌21小时，再以浓盐酸酸化至pH＝1，再经乙酸乙酯萃取，后以氯仿重结晶得到1.8g淡黄色固体，m.p98-99℃，产率85％。1H-NMR(CDCl3)：1.14(t，3H)，2.68-2.96(m，4H)，3.07(q，2H)，3.12(m，1H)。
(6)调环酸酸钙盐[化合物(A)]的合成：
反应式如下所示：
Figure A20071004566200081
取由步骤(5)所得3，5-二氧代-4-丙酰基环己烷羧酸固体[化合物(G)]4.25g溶于100ml乙醇100ml水混合溶剂中，加入细细研磨过的1.5gCa(OH)2，磁力搅拌加热回流反应6小时，TLC薄层色谱监测原料点完全消失。停止反应，过滤，干燥后得白色固体4.5g，产率90％，m.p＞300℃，IR(cm-1)：2890，1645，1560，1380，纯度：98％(HPLC)。

Claims (8)

1.一种制备结构如式(A)所示化合物的方法，其主要步骤是：以马来酸二乙酯为起始原料，首先将马来酸二乙酯与丙酮进行加成反应，所得加成产物再依次经Claisen缩合、酰化、重排、水解和成盐反应得目标物，其特征在于，在进行所说的重排反应中，所用催化剂为式(H)所示化合物；
Figure A2007100456620002C1
式(H)中，R为C1～C6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R为C1～C4烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中R为异丙基。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的制备方法，其特征在于，其中酰化反应所采用的缚酸剂为一价或二价的碳酸盐。
5.如权利要4所述的制备方法，其特征在于，其中所说的缚酸剂为碳酸钠。
6.如权利要5所述的制备方法，其特征在于，其中成盐反应在一元醇的水溶液中进行。
7.如权利要6所述的制备方法，其特征在于，其中成盐反应在C1～C4脂肪族一元醇的水溶液中进行。
8.如权利要7所述的制备方法，其特征在于，其中成盐反应在乙醇水溶液中进行。
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