CN101973897B - 一种合成阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种操作简便，条件温和，反应时间短，产率高，纯度高的制备阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的方法，3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸与叠氮磷酸二苯酯反应，生成酰基叠氮化合物，不经分离提纯，碱性水解得到目标产物，适于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及阿戈美拉汀中间体的制备方法。
技术背景：
阿戈美拉汀，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2c受体作用，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，有效治疗抑郁症，改善睡眠参数等功效。阿戈美拉汀具有式(5)所示结构
已见报道的阿戈美拉汀的合成方法较多，EP0447285中以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经八步反应合成阿戈美拉汀。反应流程如下所述
此方法存缺点是a.步骤多；b.第一步反应重现性较差；此外化合物(B)在第(2)步的芳构化以及后续步骤常常不完全，并在第(3)步皂化得到的混合物难以纯化，需柱层析纯化c.第(7)步氢化压力高，专利中报道压力为300atm，在工业化生产中难以实现；d.收率低，平均总收率不到30％。
文献Synthesis of Naphthalenic Melatonin Receptor Ligands记载了上述式(G)化合物，即(7-甲氧基-1-萘基)乙睛的三步法合成方法，第一步以THF为溶剂，与L i CH2CN作用，-78℃下反应进行，超低温操作在工业化中难以实现。第三步，脱水步骤中使用苯回流，从成本和环境考虑，不符合工业化生产的要求。
CN101161638A中公开了阿戈美拉汀中间体的制备方法，即式(G)化合物(7-甲氧基-1-萘基)乙睛采用钯炭在高温下熔融脱氢反应制备得到，钯炭价格昂贵，易自燃，使用过程中需要特别注意，高温反应需200℃下进行，不利于工业化的转化。
CN101735091A中公开了一种阿戈美拉汀的制备方法，其中第一步脱氢反应用到致癌化合物二氯二氰基苯醌，使用必须格外小心，不利于大生产。
CN101643434A中公开了一种以7-甲氧基-1-萘酚为原料与乙烯基取代物在钯催化下进行，然后催化氢化，酰基化得到阿戈美拉汀，用到了容易氧化的四(三苯基膦)钯，成本高，条件苛刻。
考虑到阿戈美拉汀的药用价值及良好的市场前景，能够以一种成本低廉、有效、安全可工业化生产的方法合成是很重要的。
发明内容
本发明提供一种以3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸为原料制备阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺的新方法，该方法的原料具有简单易得、价格低廉以及可大量获得的优势，同时该原料化合物的结构中具有萘环的优势，避免了在合成中的芳构化步骤。
与已有技术相比，该方法成本低廉，一锅法合成，路线短，中间体无需精馏、柱层析等分离操作，反应过程中不需要高温、高压、超低温等苛刻条件，反应时间短，产率高，纯度高的，适用于工业化生产。
本发明采用如下反应路线：
本发明以3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸为原料，溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌条件下滴加叠氮磷酸二苯酯的有机溶剂，得到化合物(式3)，不经分离纯化，缓慢加热反应0-12小时，得到重排化合物(式4)，不经分离纯化，搅拌条件下，滴加含有碱性物质的水溶液到反应体系中即得目标产物2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺(式1)。
更具体的本发明采用如下技术方案：
一种合成如下结构(式1)的阿戈美拉汀中间体的方法，包括如下步骤：
a)将3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸(式2)溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌条件下滴加叠氮磷酸二苯酯的有机溶剂，得到化合物(式3)。
b)含有式(3)化合物的反应液，不经分离纯化，缓慢加热反应0-12小时，得到重排化合物(式4)。
c)含有化合物(式4)的反应液，不经分离纯化，搅拌条件下，滴加含有碱性物质的水溶液到反应体系中即得目标产物2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺(式1)。
其中：
步骤(a)中所用的碱性物质为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机叔胺或有机季氨碱中的一种或一种以上混合物；优选有机叔胺中的一种或一种以上混合物；最优选三乙胺、二异丙基乙基氨中的一种或一种以上混合物。
步骤(a)中所用溶剂为芳香烃类、5-8个碳烷烃类、醚类、氯代烷烃类、极性非质子溶剂中的一种或一种以上混合物；优选苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、HMPA、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、甲氧甲基醚、乙氧甲基醚、乙二醇二甲醚中的一种或一种以上混合物；最优选甲苯。
步骤(a)中所述物料的摩尔比为：3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸∶叠氮磷酸二苯酯∶有机叔氨＝1∶0.9-1.2∶0.9-3；反应温度为-20℃-40℃，优选-10℃-20℃；反应时间为0-6小时，优选1-2小时。
步骤(b)中所用的式(3)化合物未经分离纯化；反应温度为0-140℃，优选40℃-100℃，最优选60℃-80℃；中反应时间为0-12小时，优选2-10小时，最优选6-8小时。
步骤(c)中所用的式(4)化合物未经分离纯化；所用的碱性条件为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机叔胺或有机季氨碱中的一种或一种以上混合物，优选碱金属氢氧化物中的一种或一种以上混合物，最优选为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或一种以上混合物；所用的碱性物质的摩尔量为叠氮磷酸二苯酯摩尔量的0-10倍，优选1-5倍，最优选2-3倍；反应温度为-20℃-60℃，优选0℃-30℃.；反应时间为0-6小时，优选1-2小时。
该方法成本低廉，一锅法合成，路线短，中间体无需精馏、柱层析等分离操作，反应过程中不需要高温、高压、超低温等苛刻条件，反应时间短，产率高，纯度高的，适用于工业化生产。
具体实施方式
用下文的实施例对本发明进行非限制性说明
实施例1
向50ml反应瓶中加入2.3g 3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸，20ml甲苯，1.5ml三乙胺，冷却降温至-10℃，然后把稀释的3.03g叠氮磷酸二苯酯滴加至冷却的反应液中，保温反应6小时，然后缓慢升温至80℃加热反应6小时后，冷却降温至0℃以下，然后向冷却液中滴加含有0.88g氢氧化钠的水溶液，室温搅拌反应，结束后向反应液中加入水10ml，分液，水层用甲苯(10ml)萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后蒸发溶剂，即得目标产物，淡黄色油状物1.87g，收率93％，HPLC(归一法)纯度95％。
实施例2
向50ml反应瓶中加入2.3g 3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸，20ml甲苯，1.53g二异丙基乙基胺，冷却降温至0℃，然后把稀释的3.03g叠氮磷酸二苯酯滴加至冷却的反应液中，保温反应1.5小时，然后缓慢升温至60℃加热反应6小时后，冷却降温至0℃以下，然后向冷却液中滴加含有1.12g氢氧化钾的水溶液，室温搅拌反应直至结束。向反应液中加入水10ml，分液，水层用甲苯(10ml)萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后蒸发溶剂，即得目标产物，淡黄色油状物1.85g，收率92％，HPLC(归一法)纯度94％。
实施例3
向50ml反应瓶中加入2.3g 3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸，20m二氯甲烷，1.53g三乙胺，冷却降温至30℃，然后把稀释的3.03g叠氮磷酸二苯酯滴加至冷却的反应液中，保温反应0.5小时，然后缓慢升温至60℃加热反应2小时后，冷却降温至0℃以下，然后向冷却液中滴加含有0.88g氢氧化钠的水溶液，室温搅拌反应直至结束。向反应液中加入水10ml，分液，水层用二氯甲烷(10ml)萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后蒸发溶剂，即得目标产物，淡黄色油状物1.68g，收率85％，HPLC(归一法)纯度90％。
实施例4
向500ml反应瓶中加入23g 3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸，200ml甲苯，15ml三乙胺，冷却降温至20℃，然后把稀释的30.3g叠氮磷酸二苯酯滴加至冷却的反应液中，保温反应2小时，然后缓慢升温至75℃加热反应8小时后，冷却降温至0℃以下，然后向冷却液中滴加含有8.8g氢氧化钠的水溶液，室温搅拌反应，结束后向反应液中加入水100ml，分液，水层用甲苯(100ml)萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后蒸发溶剂，即得目标产物，淡黄色油状物18.7g，收率93％，HPLC(归一法)纯度95％。
实施例5
向500ml反应瓶中加入23g 3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸，200ml三氯甲烷，15ml三乙胺，冷却降温至15℃，然后把稀释的30.3g叠氮磷酸二苯酯滴加至冷却的反应液中，保温反应1小时，然后缓慢升温至40℃加热反应10小时后，冷却降温至0℃以下，然后向冷却液中滴加含有8.8g氢氧化钠的水溶液，室温搅拌反应，结束后向反应液中加入水100ml，分液，水层用甲苯(100ml)萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后蒸发溶剂，即得目标产物，淡黄色油状物18.7g，收率93％，HPLC(归一法)纯度96％。
Claims (9)
1.一种合成如下结构(式1)的阿戈美拉汀中间体的方法，包括如下步骤：
式(1)
a)将3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸(式2)溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌条件下滴加叠氮磷酸二苯酯的有机溶剂，得到化合物式3；
b)含有化合物式3的反应液，不经分离纯化，缓慢加热反应2～10小时，得到重排化合物式4；
c)含有化合物式4的反应液，不经分离纯化，搅拌条件下，滴加含有碱性物质的水溶液到反应体系中即得目标产物2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺(式1)。
式(2) 式(3) 式(4)
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)中所用的碱性物质为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机叔胺或有机季氨碱中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂为芳香烃类、5～8个碳烷烃类、醚类、氯代烷烃类中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤a)中所述物料的摩尔比为：3-(7-甲氧基萘-1-基)丙酸∶叠氮磷酸二苯酯∶有机叔氨＝1∶0.9～1.2∶0.9～3；反应温度为-20℃～40℃；反应时间为1～2小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所步骤b)中所用的式(3)化合物未经分离纯化。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)中反应温度为0～140℃，反应时间为6～8小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所步骤c)中所用的式(4)化合物未经分离纯化。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)中所用的碱性物质为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机叔胺或有机季氨碱中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)中所用的碱性物质的摩尔量为叠氮磷酸二苯酯摩尔量的1～5倍；反应温度为-20℃～60℃；反应时间为1～2小时。
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