CN104356012B - 盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法。该方法以水杨醛为原料经过取代反应、加成反应、成酯反应等三步制备降解杂质II，粗品经柱层析分离后纯度达99％以上；以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙稀]苯酚为原料经过取代反应、加成反应、成酯反应、环氧化反应、还原反应等五步反应制备盐酸沙格雷酯杂质III，粗品经柱层析分离后纯度达99％以上；以[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷为原料经过加成反应、胺基保护、成酯反应、去保护等四步反应制备盐酸沙格雷酯降解杂质IV，粗品经柱层析分离后纯度达99％以上。本发明的制备方法操作简单，反应温和；产物纯度较高，适用于杂质谱分析；总收率较高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法。
背景技术
盐酸沙格雷酯片1993年日本首次上市，商品名为Anplag，是一种5-HT2受体阻滞剂，能够抑制血小板凝聚、抑制血管收缩，具有抗血栓作用以及改善微循环。其适应症为改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。用于制备盐酸沙格雷酯片的盐酸沙格雷酯原料药需要达到合格的纯度，单杂含量也要达到相应要求。在日本2012年3月修订的医药品说明书中，标准品分类番号：873399中详细说明了盐酸沙格雷酯的四个光降解杂质，其结构式如下：
目前，对于盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法还没有文献及专利报道，为了更好的对盐酸沙格雷酯原料药进行质量研究，确保产品质量，本发明人对盐酸沙格雷酯的光降解杂质进行了化学合成研究，得到一种高纯度光降解杂质的制备方法，为提高盐酸沙格雷酯原料药的质量提供保证。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、环境友好、易于操作的盐酸沙格雷酯杂质的制备方法，为提高盐酸沙格雷酯原料药的质量提供保证。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法，包括杂质II、杂质III、杂质IV的制备，杂质II、杂质III、杂质IV按照以下制备：
(一)盐酸沙格雷酯降解杂质II的制备，是以水杨醛为原料依次经过以下步骤制得：
(1)取代反应：
将水杨醛、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛；结构式见下式II-2；
所述水杨醛和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；
所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；优选四氢呋喃；
所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；优选碳酸钾；
所述水杨醛和碱的摩尔比为1:0.5～5；
(2)加成反应：
将化合物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛；结构式见下式II-3；
所述2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛和二甲胺的摩尔比为1:1～10；
所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；优选四氢呋喃；
(3)成酯反应：
将化合物2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到杂质II；
所述2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；
所述溶剂为四氢呋喃、乙腈或四氯化碳；优选四氢呋喃；
(二)盐酸沙格雷酯降解杂质III的制备，包括如下步骤：
(1)取代反应：
将2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；结构式见下式III-2；
所述2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；
所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；优选四氢呋喃；
所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；优选碳酸钾；
所述2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚和碱的摩尔比为1:0.5～5；
(2)加成反应：
将化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇；结构式见下式III-3；
所述[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和二甲胺的摩尔比为1:1～10；
所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；优选四氢呋喃；
(3)成酯反应：
将化合物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到中间体(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯；结构式见下式III-4；
所述1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；
所述溶剂为四氢呋喃，乙腈或四氯化碳；优选四氢呋喃；
(4)氧化反应：
将化合物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入氧化剂，室温搅拌1～10小时，后处理得到(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯粗品，柱层析分离得到纯品产物；结构式见下式III-5；
所述(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯和氧化剂的摩尔比1:1～5；
所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或四氯化碳；优选二氯甲烷；
所述柱层析洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，体积比为二氯甲烷：甲醇的＝1～50:1；
(5)还原反应：
将化合物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入还原剂，室温搅拌5～20小时，后处理得到杂质III；结构式见下式III；
所述还原剂的用量为(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯质量的1％～20％；
所述溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；优选甲醇或四氢呋喃；
(三)盐酸沙格雷酯降解杂质IV的制备，包括如下步骤：
(1)加成反应：
将化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到1-甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；结构式见下式IV-2；
所述[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和甲胺的摩尔比为1:1～10；
所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；优选四氢呋喃；
(2)胺基保护：
将化合物1-甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶剂中，加入Boc酸酐，缚酸剂，常温反应2～10小时，后处理得到1-(叔丁氧羰基甲基胺基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；结构式见下式IV-3；
所述1-甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇和Boc酸酐的摩尔比为1:1～2；
所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氯化碳；
所述缚酸剂和Boc酸酐的摩尔比为1～5:1；
(3)成酯反应：
将化合物1-(叔丁氧羰基甲基胺基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到中间体(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯；结构式见下式IV-4；
所述1-(叔丁氧羰基甲基胺基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；
所述溶剂为四氢呋喃，乙腈或四氯化碳；优选四氢呋喃；
(4)去保护：
将化合物(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入酸，常温反应1～10小时，后处理得到杂质IV；结构式见下式IV；
所述(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯和酸的摩尔比为1:1～10；
所述溶剂为二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氯化碳或四氢呋喃；优选二氯甲烷；
其中，
盐酸沙格雷酯降解杂质(II)制备中的步骤(1)、盐酸沙格雷酯降解杂质(III)制备中的步骤(1)、步骤(3)、盐酸沙格雷酯降解杂质(IV)制备中的步骤(2)中所述的后处理均按照以下进行：
抽滤去除不溶性杂质，然后蒸除滤液的有机溶剂，得到的粗品直接进行下一步反应，无需进行进一步纯化。
盐酸沙格雷酯降解杂质(II)制备中的步骤(2)、盐酸沙格雷酯降解杂质(III)制备中的步骤(2)、盐酸沙格雷酯降解杂质(IV)制备中的步骤(1)中所述的后处理均按照以下进行：
先蒸除溶剂，加水，盐酸调节PH至澄清，有机溶剂萃取，取水相，50wt.％的氢氧化钠溶液调节至PH＝9～10，有机溶剂萃取，取有机相，再蒸除该有机溶剂，得到粗品中间体，直接进行下一步反应。
盐酸沙格雷酯降解杂质(II)制备中的步骤(3)、盐酸沙格雷酯降解杂质(III)制备中的步骤(4)、步骤(5)、盐酸沙格雷酯降解杂质(IV)制备中的步骤(3)、步骤(4)中所述的后处理均按照以下进行：
先蒸除溶剂，提纯采用硅胶柱层析，洗脱液采用二氯甲烷与甲醇的混合溶液，二氯甲烷与甲醇的体积比为1～50:1～20。
盐酸沙格雷酯降解杂质(III)制备中的步骤(4)中的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、烷基氢过氧化物或叔丁基过氧化氢，优选间氯过氧苯甲酸或双氧水。
盐酸沙格雷酯降解杂质(III)制备中的步骤(5)中的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或钯碳，优选钯碳。
盐酸沙格雷酯降解杂质(IV)制备中的步骤(2)中的缚酸剂为三乙胺或二乙胺，优选三乙胺；步骤(4)中的酸为盐酸、三氟乙酸、甲酸、硫酸或磷酸，优选盐酸或三氟乙酸。
本发明的有益效果如下：
本发明的制备方法，操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，适用于原料药杂质谱分析，总收率较高，具有很好的商业价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
水杨醛(10.0g,82mmol)加入到250ml反应瓶中，加入100ml四氢呋喃，加入环氧氯丙烷(9.1g,98mmol)和10g碳酸钾，氮气保护，升温回流，反应12h。TLC检测原料已经反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝4:1v/v)，经后处理得到产物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛II-2，后处理：抽滤除去碳酸钾，滤液减压蒸馏浓缩得化合物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛II-2，10.39g，产率71.2％。
实施例2
水杨醛(10.0g,82mmol)加入到250ml反应瓶中，加入100ml四氢呋喃，加入环氧氯丙烷(9.1g,98mmol)和5g氢氧化钾，氮气保护，升温回流，反应15h。TLC检测原料已经反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝4:1v/v)，经后处理得到产物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛II-2，后处理：抽滤除去碳酸钾，滤液减压蒸馏浓缩得化合物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛II-2，8.76g，产率60.0％。
实施例3
化合物2-(2-氧甲基环氧乙烷)苯甲醛(10.0g,60mmol)溶于100ml四氢呋喃中，冷却至0℃，加入40％的二甲胺水溶液10g，加毕室温反应4h，TLC跟踪(石油醚：乙酸乙酯＝4:1v/v)。反应完毕后浓缩，用乙酸乙酯萃取(100*3ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛II-3，11.22g，产率89.6％。
实施例4
化合物2-[2-(二甲胺基)-1-羟乙氧基]苯甲醛(11g,50mmol)溶于100ml四氢呋喃中，氮气保护，加入丁二酸酐(5.96g，60mmol)，反应升温回流12h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝1:1v/v)。反应完毕，减压蒸馏除溶剂，得到粗品杂质II。柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1)得到杂质II纯品12.4g，产率77.8％。
盐酸沙格雷酯杂质II核磁谱图为：1HNMR(DMSO-d6，600MHz)，δ2.23(6H,s,CH3),δ2.49-2.51(4H,m,CH2CH2),δ2.60(2H,m,CH2),δ4.24-4.32(2H,dd,CH2),δ5.33(1H,m,CH),δ7.10(1H,t,ph),δ7.23(1H,d,ph),δ7.65(1H,dt,ph),δ7.70(1H,dd,ph),δ10.33(1H,s,CHO)。
盐酸沙格雷酯杂质II质谱为：M/Z＝324.14。
实施例5
2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚(10.0g,44mmol)加入到250ml反应瓶中，加入100ml乙腈，加入环氧氯丙烷(4.9g,53mmol)、7.4g碳酸钾，升温回流，反应5h。TLC检测反应完毕(石油醚：乙酸乙酯＝2:1v/v)。抽滤除去碳酸钾，滤液减压蒸馏浓缩得化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷，9.8g，产率78.5％。
实施例6
化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(9.0g,35mmol)溶于150ml四氢呋喃中，加入40％的二甲胺水溶液15ml，加毕室温反应5h，TLC跟踪(石油醚：乙酸乙酯＝2:1v/v；二氯甲烷：甲醇＝10:1v/v)。反应完毕，蒸馏除掉四氢呋喃，倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取(200ml*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇7.5g，产率71.9％。
实施例7
化合物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇(7.5g,23mmol)溶于四氢呋喃(150ml)中，加入丁二酸酐(2.5g,25mmol)，在60℃下搅拌7h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝5:1v/v)，反应完全。减压蒸馏除溶剂得到油状物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯，8.1g，产率82.1％。
实施例8
化合物,(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯(8.1g,19mmol)溶于100ml二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(4.0g，85％纯度，20mmol)，室温搅拌4h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝10:1v/v)，反应完全。减压蒸馏除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1v/v)，得到(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯，8.2g，产率95.3％。
实施例9
化合物,(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯(8.0g,19mmol)溶于100ml乙腈，加入双氧水(20.0g，35％纯度，200mmol)，室温搅拌7h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝10:1v/v)，反应完全。减压蒸馏除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1v/v)，得到(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯，6.3g，产率75.9％。
实施例10
化合物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯(8.0g,18mmol)溶于甲醇(200ml)的混合溶液中，加入Pd/C(1g，5％)，用氢气置换反应瓶中的空气，室温搅拌8h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝5:1v/v)，反应完全。过滤，减压蒸馏除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1v/v)，得到III，5.4g，产率67.2％。
实施例11
化合物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯(8.0g,18mmol)溶于四氢呋喃(200ml)的混合溶液中，加入氢化铝锂(2.7g,0.072mmol)，室温搅拌3h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝5:1v/v)，反应完全。过滤，减压蒸馏除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到III，2.3g，产率28.6％。
盐酸沙格雷酯杂质III核磁谱图为：1HNMR(DMSO-d6，600MHz)，δ2.22(6H,s,CH3),δ2.43-2.52(4H,m,CH2CH2),δ2.60(2H,m,CH2),δ2.74-2.90(2H,m,CH2),δ3.72(3H,s,CH3),δ4.10(2H,m,CH2),δ4.78(1H,m,CH),δ5.26(1H,m,CH),δ6.76(1H,d,ph),δ6.82(1H,t,ph),δ6.87(1H,s,ph),δ6.92(1H,d,ph),δ6.93(1H,d,ph),δ7.07(1H,d,ph),δ7.15(1H,t,ph),δ7.19(1H,t,ph)。
盐酸沙格雷酯杂质III质谱为：M/Z＝446.22。
实施例12
化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(10g,35mmol)溶于150ml四氢呋喃中，冷却至0℃，加入40％的甲胺水溶液15g，加毕室温反应4h，TLC跟踪(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，原料反应完毕，生成大极性的产物(二氯甲烷：甲醇＝2:1v/v)。浓缩后，用乙酸乙酯萃取(200ml)，取有机相，加入等体积的水，用盐酸调节PH至3-4，取水相，再用碳酸氢钠调回至pH＝9，加入200ml乙酸乙酯萃取，取有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体1-甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇，9.8g，产率88.4％。
实施例13
化合物1-甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(9.8g,31mmol)溶100ml的二氯甲烷中，加入Boc酸酐(7.2g,33mmol)，滴加2ml三乙胺，氮气保护，常温下反应5h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝2:1v/v)。反应完毕。减压蒸馏除溶剂，得到粗品1-(叔丁氧羰基甲基胺基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇，12.5g，产率96.8％。
实施例14
化合物1-(叔丁氧羰基甲基胺基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(12.5g,30mmol)溶200ml的四氢呋喃中，加入丁二酸酐(3.2g,32mmol)，升温至回流反应7h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝2:1v/v)。反应完全。减压蒸馏除溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1v/v)得到粗品(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯，9.5g，产率61.1％。
实施例15
化合物,(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯(6.5g,13mmol)溶200ml的二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，氮气保护下常温反应1h。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝2:1v/v)。反应完全完毕。减压蒸馏除溶剂，得到粗品。柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到杂质IV，4.5g，产率85.9％。
实施例16
化合物,(+/-)-2-(叔丁氧羰基甲基胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯(6.5g,13mmol)溶200ml的二氯甲烷中，加入20ml盐酸(2N)。TLC跟踪(二氯甲烷：甲醇＝2:1v/v)。反应完全完毕。调节PH＝9～10，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除溶剂，得到粗品。柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1v/v)，得到杂质IV，3.1g，产率59.2％。
盐酸沙格雷酯杂质IV核磁谱图为：1HNMR(DMSO-d6，600MHz)，δ2.65(3H,s,CH3),δ2.51-2.67(4H,m,CH2CH2),δ2.80(2H,m,CH2),δ2.82(2H,m,CH2),δ3.39(2H,brs,CH2),δ3.73(3H,s,CH3),δ4.12(2H,m,CH2),δ5.49(1H,m,CH),δ6.75(1H,dd,ph),δ6.79(1H,s,ph),δ6.82(1H,d,ph),δ6.88(1H,t,ph),δ6.95(1H,d,ph),δ7.14(1H,d,ph),δ7.18(1H,t,ph),δ7.19(1H,t,ph),δ9.06(1H,brd,NH),δ12.41(1H,brs,COOH)。
盐酸沙格雷酯杂质IV质谱为：M/Z＝416.21。
Claims (7)
1.一种盐酸沙格雷酯光降解杂质的制备方法，包括杂质(III)的制备，其特征在于：杂质(III)按照以下制备：
(1)取代反应：
将2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚、环氧氯丙烷、碱溶于溶剂中，加热到回流，回流反应5～20小时，经后处理得到产物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；
所述2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～10；
所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、四氯化碳或乙腈；
所述碱为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化钾；
所述2-[2-(3-甲氧基苯)乙烯]苯酚和碱的摩尔比为1:0.5～5；
(2)加成反应：
将化合物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷溶于溶剂中，冷却至-15～20℃，加入40％的二甲胺水溶液，加毕，室温反应2～10小时，后处理得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇；
所述[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]环氧乙烷和二甲胺的摩尔比为1:1～10；
所述溶剂为四氢呋喃或乙腈；
(3)成酯反应：
将化合物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇溶于溶剂中，氮气保护，加入丁二酸酐，升温至回流，回流反应5～20小时，后处理得到中间体(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯；
所述1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]-2-丙醇和丁二酸酐的摩尔比1:1～5；
所述溶剂为四氢呋喃，乙腈或四氯化碳；
(4)氧化反应：
将化合物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入氧化剂，室温搅拌1～10小时，后处理得到(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯粗品，柱层析分离得到纯品产物；
所述(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯和氧化剂的摩尔比1:1～5；
所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或四氯化碳；
所述柱层析洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，体积比为二氯甲烷：甲醇的＝1～50:1；
所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、烷基氢过氧化物或叔丁基过氧化氢；
(5)还原反应：
将化合物(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯溶于溶剂中，加入还原剂，室温搅拌5～20小时，后处理得到杂质(III)；
所述还原剂的用量为(+/-)-2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)环氧乙基]苯氧基]甲基]乙基丁二酸单酯质量的1％～20％；
所述溶剂为甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；
所述杂质(III)的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)、步骤(3)中所述的后处理按照以下进行：
抽滤去除不溶性杂质，然后蒸除滤液的有机溶剂，得到的粗品直接进行下一步反应，无需进行进一步纯化。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的后处理按照以下进行：
先蒸除溶剂，加水，盐酸调节PH至澄清，有机溶剂萃取，取水相，50wt.％的氢氧化钠溶液调节至PH＝9～10，有机溶剂萃取，取有机相，再蒸除该有机溶剂，得到粗品中间体，直接进行下一步反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)、步骤(5)中所述的后处理按照以下进行：
先蒸除溶剂，提纯采用硅胶柱层析，洗脱液采用二氯甲烷与甲醇的混合溶液，二氯甲烷与甲醇的体积比为1～50:1～20。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或钯碳。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：还原剂为钯碳。
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Denomination of invention: Preparation method of sagrel hydrochloride photodegradation impurity Effective date of registration: 20211208 Granted publication date: 20160615 Pledgee: Qi commercial bank Limited by Share Ltd. Linzi branch Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980014351 |