CN107337608B - 一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ的方法 - Google Patents

一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，包括：步骤S1，光降解：将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2‑4mg/mL的溶液，先于80‑90℃高温处理1‑2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4‑6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3‑5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物；步骤S2，高速逆流色谱分离：用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯‑乙醇‑水‑甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下，一次性分离制备得杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。本发明提供的方法步骤少，效率高。

Description

一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法。
背景技术
盐酸沙格雷酯片1993年在日本首次上市，商品名为Anplag，是一种5-HT2受体阻滞剂，能够抑制血小板凝聚、抑制血管收缩，具有抗血栓作用以及改善微循环。其适应症为改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。
盐酸沙格雷酯原料药的质量研究涉及如下四种光降解杂质：
现有技术中，上述四种杂质通过四条不同的合成工艺制备，且各有多步反应，效率低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，步骤少，效率高。
本发明通过下面的技术方案得以实现：
一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，包括：
步骤S1，光降解：
将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2-4mg/mL的溶液，先于80-90℃高温处理1-2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4-6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3-5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物；
步骤S2，高速逆流色谱分离：
用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下，一次性分离制备得杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。
光降解之前若不先高温处理，四种杂质的总收率会明显降低，不足50％。
优选地，高速逆流色谱采用多层聚四氟乙烯螺旋管作为分离管，直径2.3mm，分离体积230mL，β值为0.5-0.8。
优选地，样品溶液进样量为10mL。
优选地，分离柱温为35℃。
优选地，高温处理优选85℃处理1.5小时。
优选地，光照处理优选方案为：先于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射5小时，再于200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射4小时。
本发明的优点：
本发明提供的方法通过一锅法降解制备得到含有杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的降解混合物，再通过高速逆流色谱法一次性分离得到杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，纯度均在98％以上，可以用作杂质对照品，且总收率在80％以上，原料利用率高，步骤少，效率高。
附图说明
图1为实施例1降解混合物的高速路逆流色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。
下述实施例采用的高速逆流色谱仪的相关信息：
GS10A型高速逆流色谱仪(HSCCC，北京艾美林科技有限公司)、多层聚四氟乙烯螺旋管(直径2.3mm，分离体积230mL，β值为0.5-0.8)、TBP泵(上海同田生物技术有限公司)、8823B-紫外检测器(北京宾达英创科技有限公司)、3057-11记录仪(重庆川仪总厂有限公司)。
实施例1光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的制备和分离
降解混合物的制备方法：
取60mg盐酸沙格雷酯用水溶解配制成3mg/mL的溶液，先于85℃高温处理1.5小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射5小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射4小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物。
降解混合物的高速逆流分离方法：
分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。
分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述冻干粉全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。
将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为272nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，根据色谱图收集目标成分，色谱图如图1所示。色谱图上杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ出峰顺序为杂质Ⅱ、Ⅰ、Ⅳ、Ⅲ，纯度均在98％以上，总收率为83.6％。
溶剂系统若不添加甲酸，杂质Ⅳ、Ⅲ无法分开，会共同洗脱出峰。
实施例2光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的制备和分离
降解混合物的制备方法：
取60mg盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2mg/mL的溶液，先于80℃高温处理2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物。
降解混合物的高速逆流分离方法：
分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。
分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述冻干粉全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。
将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为272nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，根据色谱图收集目标成分。
光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ纯度均在98％以上，总收率为81.4％。
实施例3光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的制备和分离
降解混合物的制备方法：
取60mg盐酸沙格雷酯用水溶解配制成4mg/mL的溶液，先于90℃高温处理1小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物。
降解混合物的高速逆流分离方法：
分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。
分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述冻干粉全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。
将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为272nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，根据色谱图收集目标成分。
光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ纯度均在98％以上，总收率为80.7％。
上述实施例表明，本发明提供的方法通过一锅法降解制备得到含有杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的降解混合物，再通过高速逆流色谱法一次性分离得到杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，纯度均在98％以上，可以用作杂质对照品，且总收率在80％以上，原料利用率高，步骤少，效率高。

Claims (6)

1.一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，其特征在于，包括：
步骤S1，光降解：
将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2-4mg/mL的溶液，先于80-90℃高温处理1-2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4-6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3-5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物；
步骤S2，高速逆流色谱分离：
用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸为两相溶剂系统，其中乙酸乙酯、乙醇、水与甲酸的体积比为4:1:5:0.025，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下，一次性分离制备得杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，其中杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：高速逆流色谱采用多层聚四氟乙烯螺旋管作为分离管，直径2.3mm，分离体积230mL，β值为0.5-0.8。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：样品溶液进样量为10mL。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：分离柱温为35℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：高温处理为85℃处理1.5小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，光照处理方案为：先于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射5小时，再于200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射4小时。
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