CN107382911A - 盐酸沙格雷酯遗传毒性杂质ⅴ及其制备方法、检测方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了盐酸沙格雷酯遗传毒性杂质Ⅴ及其制备方法、检测方法、应用。本发明提供的杂质Ⅴ、Ⅵ具有环氧警示结构,而且本申请的发明人在盐酸沙格雷酯原料药的强制光降解实验中检出了这两种杂质,Ames试验显示该两种杂质均为阳性,遗传毒性风险非常高。根据药品中遗传毒性杂质的控制要求,这两种遗传毒性杂质应当列入质量标准进行监控,本发明提供的遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ可以在盐酸沙格雷酯原料药或制剂的质量控制中用作杂质对照品。本发明提供的制备方法可一次性制备得杂质Ⅴ、Ⅵ,纯度大于98%;本发明提供的检测方法可有效将杂质遗传毒性Ⅴ、Ⅵ与沙格雷酯、杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分离,分离度均大于1.5,拖尾因子在规定范围内。
Description
技术领域
本发明属于药物质量控制领域,具体涉及盐酸沙格雷酯遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ及其制备方法、检测方法、应用。
背景技术
盐酸沙格雷酯片1993年在日本首次上市,商品名为Anplag,是一种5-HT2受体阻滞剂,能够抑制血小板凝聚、抑制血管收缩,具有抗血栓作用以及改善微循环。其适应症为改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。
目前,盐酸沙格雷酯原料药及其制剂的质量研究涉及如下四种光降解杂质:
申请人先前提供了一种一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法(申请号2017106469276),该方法通过一锅法降解制备得到含有杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的降解混合物,再通过高速逆流色谱法一次性分离得到杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ,纯度均在98%以上,可以用作杂质对照品,且总收率在80%以上,原料利用率高,步骤少,效率高,其高速逆流色谱图如图1所示。申请人对其中两个未知色谱峰1、2进行了鉴定,发现为两种具有具有潜在遗传毒性的杂质(具有环氧警示结构,可参见“遗传毒性杂质的警示结构,中国新药杂志2014年第23卷第18期”),而且申请人在盐酸沙格雷酯原料药的强制光降解实验中检出了这两种杂质,进一步的Ames试验显示该两种杂质均为阳性。根据药品中遗传毒性杂质的控制要求(药品中遗传毒性杂质的评估和控制,中国现代应用药学2014年9月第31卷第9期),应将这两种杂质列入质量标准进行监控。
发明内容
本发明目的在于提供盐酸沙格雷酯遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ及其制备方法、检测方法、应用。
本发明通过下面的技术方案得以实现:
如下化学结构的遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ:
上述遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ的制备方法,包括:
步骤S1,光降解:
将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成盐酸沙格雷酯溶液,先于80-90℃高温处理1-2小时,再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4-6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3-5小时,最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物;
步骤S2,高速逆流色谱分离:
用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液,以乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025,v/v/v/v)为两相溶剂系统,上相为固定相,下相为流动相,在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下,根据色谱图收集流分,浓缩干燥得杂质Ⅴ、Ⅵ。
优选地,高速逆流色谱采用多层聚四氟乙烯螺旋管作为分离管,直径2.3mm,分离体积230mL,β值为0.5-0.8。
优选地,高速逆流色谱分离柱温为35℃。
优选地,高温处理优选85℃处理1.5小时。
优选地,光照处理优选方案为:先于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射5小时,再于200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射4小时。
上述遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ的检测方法,包括如下色谱参数:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶(C18)色谱柱;
流动相:A相为体积百分浓度为0.2%的四氢呋喃-水溶液;
B相为体积百分浓度为0.2%的四氢呋喃-乙腈溶液;
洗脱程序:0-5min,5%B相;5-10min,5%→35%B相;10-30min,35%→65%B相;30-32min,65%→100%B相;32-35min,100%B相;35-37min,100%→5%B相;37-40min,5%B相;流速为1.0mL/min;
柱温:34-36℃;检测波长:272±2nm。
优选地,所述色谱柱的规格为长250mm,内径4.6mm,填料粒径5μm。
优选地,色谱柱优选ZORBAX SB-C18柱。
遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ在盐酸沙格雷酯原料药或制剂的质量控制中用作杂质对照品的用途。
本发明的优点:
1、本发明提供了两种具有潜在遗传毒性的杂质Ⅴ、Ⅵ(具有环氧警示结构),而且本申请的发明人在盐酸沙格雷酯原料药的强制光降解实验中检出了这两种杂质,进一步的Ames试验显示该两种杂质均为阳性,遗传毒性风险非常高。根据药品中遗传毒性杂质的控制要求,这两种遗传毒性杂质应当列入质量标准进行监控,本发明提供的遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ可以在盐酸沙格雷酯原料药或制剂的质量控制中用作杂质对照品;
2、本发明提供的制备方法可以一次性制备得到杂质Ⅴ、Ⅵ,纯度大于98%;该制备方法还可以同时制备得到另外四种杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ,效率高;
3、本发明提供的检测方法可以有效将杂质遗传毒性Ⅴ、Ⅵ与沙格雷酯、杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分离,分离度均大于1.5,拖尾因子在规定范围内。
附图说明
图1为盐酸沙格雷酯光降解产物的高速逆流分离色谱图;
图2为沙格雷酯与杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的分离色谱图;其中A为混合对照品溶液色谱图,B为盐酸沙格雷酯+混合对照品溶液色谱图,C为强制光降解溶液色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。
下述实施例采用的高速逆流色谱仪的相关信息:
GS10A型高速逆流色谱仪(HSCCC,北京艾美林科技有限公司)、多层聚四氟乙烯螺旋管(直径2.3mm,分离体积230mL,β值为0.5-0.8)、TBP泵(上海同田生物技术有限公司)、8823B-紫外检测器(北京宾达英创科技有限公司)、3057-11记录仪(重庆川仪总厂有限公司)。
实施例1光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的制备
降解混合物的制备方法:
取60mg盐酸沙格雷酯用水溶解配制成3mg/mL的溶液,先于85℃高温处理1.5小时,再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射5小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射4小时,最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物。
降解混合物的高速逆流分离方法:
分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025,v/v/v/v)溶剂系统,具体配制方法为:将四种溶剂按比例混合,剧烈震荡后,静置12小时使其完全分层,在漏斗中将上、下相分离,上相用作固定相,下相用作流动相,用前超声半小时。分别取上相5mL和下相5mL,混合后将上述冻干粉全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。
将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃),待上相充满整个分离管后,调节主机转速达800r/min,顺时针旋转,待转速稳定后,以2.0mL/min流速泵入下相(流动相),检测波长为272nm。当流动相从主机口流出时,说明体系已达到流体动力学平衡,此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪,同时开始采集数据,根据色谱图收集目标成分,色谱图如图1所示。
未知色谱峰2核磁鉴定数据:1H-NMR(DMSO-d6,600MHz),δ:2.25(6H,N-CH3),2.36-2.64(2H,N-CH2),3.72(3H,O-CH3),4.06(1H,CH-OH),5.35(1H,-OH),4.12-4.18(2H,O-CH2),4.24(2H,CH-O-CH),6.91-7.28(8H,苯环氢);ESI,m/z:344.18[M+H]+;
鉴定为如下结构:
未知色谱峰1核磁鉴定数据:1H-NMR(DMSO-d6,600MHz),δ:2.52(2H,CO-CH2),2.73(2H,CO-CH2),2.65,2.90(2H,N-CH2),3.27(3H,N-CH3),3.70(3H,O-CH3),4.06,4.29(2H,O-CH2),4.23(2H,CH-O-CH),5.12(1H,O-CH),5.54(1H,-NH-),12.16(1H,-COOH),6.90-7.28(8H,苯环氢);ESI,m/z:430.18[M+H]+;
鉴定为如下结构:
将各色谱峰对应的流分浓缩干燥得杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ,纯度均大于98%。
实施例2遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ的液相检测方法
1、色谱条件
色谱柱:ZORBAX SB-C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);
流动相:A相为体积百分浓度为0.2%的四氢呋喃-水溶液;
B相为体积百分浓度为0.2%的四氢呋喃-乙腈溶液;
洗脱程序:0-5min,5%B相;5-10min,5%→35%B相;10-30min,35%→65%B相;30-32min,65%→100%B相;32-35min,100%B相;35-37min,100%→5%B相;37-40min,5%B相;流速为1.0mL/min;
柱温:35℃;
检测波长:272nm;
进样量:10μL。
2、溶液配制
对照品溶液:分别取杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的对照品用5%B相的流动相溶解配制成浓度约为1μg/mL的单独对照品溶液和混合对照品溶液;
盐酸沙格雷酯+混合对照品溶液:分别取盐酸沙格雷酯、杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的对照品用5%B相的流动相溶解配制成杂质浓度分别约为1μg/mL、沙格雷酯1mg/mL的溶液;
强制光降解溶液:取盐酸沙格雷酯用去离子水溶解配制成浓度约为1mg/mL的溶液,置于强制光降解试验箱内,于4500±500Lx光照强度下光照10天。
3、分析结果
分别精密量取对照品溶液、盐酸沙格雷酯+混合对照品溶液、强制光降解溶液10μL按照上述色谱条件进样分析。结果各溶液的色谱图如图2所示,其中A为混合对照品溶液色谱图,B为盐酸沙格雷酯+混合对照品溶液色谱图,C为强制光降解溶液色谱图。从图2可以看出,本发明提供的检测方法可以有效将杂质遗传毒性Ⅴ、Ⅵ与沙格雷酯、杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分离,分离度均大于1.5,峰形良好。而且,盐酸沙格雷酯强制光降解样品中检出了遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ,根据相关法规,这两种遗传毒性杂质应当列入质量标准进行监控。
上述实施例证明:
本发明提供了两种具有潜在遗传毒性的杂质Ⅴ、Ⅵ(具有环氧警示结构),而且本申请的发明人在盐酸沙格雷酯原料药的强制光降解实验中检出了这两种杂质,进一步的Ames试验显示该两种杂质均为阳性,遗传毒性风险非常高。根据药品中遗传毒性杂质的控制要求,这两种遗传毒性杂质应当列入质量标准进行监控,本发明提供的遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ可以在盐酸沙格雷酯原料药或制剂的质量控制中用作杂质对照品;
本发明提供的制备方法可以一次性制备得到杂质Ⅴ、Ⅵ,纯度大于98%;该制备方法还可以同时制备得到另外四种杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ,效率高;
本发明提供的检测方法可以有效将杂质遗传毒性Ⅴ、Ⅵ与沙格雷酯、杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分离,分离度均大于1.5,拖尾因子在规定范围内。
Claims (10)
1.如下化学结构的遗传毒性杂质Ⅴ:
2.权利要求1所述遗传毒性杂质Ⅴ的制备方法,其特征在于,包括:
步骤S1,光降解:
将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成盐酸沙格雷酯溶液,先于80-90℃高温处理1-2小时,再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4-6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3-5小时,最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物;
步骤S2,高速逆流色谱分离:
用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液,以乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025,v/v/v/v)为两相溶剂系统,上相为固定相,下相为流动相,在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下,根据色谱图收集流分,浓缩干燥得杂质Ⅴ。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:高速逆流色谱采用多层聚四氟乙烯螺旋管作为分离管,直径2.3mm,分离体积230mL,β值为0.5-0.8。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:高速逆流色谱分离柱温为35℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:高温处理优选85℃处理1.5小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,光照处理优选方案为:先于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射5小时,再于200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射4小时。
7.权利要求1所述遗传毒性杂质Ⅴ的检测方法,其特征在于,包括如下色谱参数:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶(C18)色谱柱;
流动相:A相为体积百分浓度为0.2%的四氢呋喃-水溶液;
B相为体积百分浓度为0.2%的四氢呋喃-乙腈溶液;
洗脱程序:0-5min,5%B相;5-10min,5%→35%B相;10-30min,35%→65%B相;30-32min,65%→100%B相;32-35min,100%B相;35-37min,100%→5%B相;37-40min,5%B相;流速为1.0mL/min;
柱温:34-36℃;
检测波长:272±2nm。
8.根据权利要求7所述的检测方法,其特征在于,所述色谱柱的规格为长250mm,内径4.6mm,填料粒径5μm。
9.根据权利要求8所述的检测方法,其特征在于:色谱柱优选ZORBAX SB-C18柱。
10.权利要求1所述遗传毒性杂质Ⅴ在盐酸沙格雷酯原料药或制剂的质量控制中用作杂质对照品的用途。
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Non-Patent Citations (1)
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---|
张建礼等: "盐酸沙格雷酯降解杂质的制备", 《中国抗生素杂志》 * |
Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
CN108205034A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-06-26 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种含有盐酸沙格雷酯中间体有关物质检测方法 |
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