CN107445855B - 一种盐酸多西环素杂质c的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸多西环素杂质C的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，高温处理：先称取盐酸多西环素原料，加四氢呋喃水溶液溶解制成盐酸多西环素溶液，所述四氢呋喃水溶液中四氢呋喃的体积百分含量为15‑35％，然后沸水浴处理2‑3小时，冷却后浓缩去除溶液中的四氢呋喃，最后冷冻干燥得高温处理样品；步骤S2，高速逆流色谱分离：用等体积固定相和流动相将上述高温处理样品溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯‑乙醇‑水‑冰醋酸(5:2:6:0.04，v/v/v/v)为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长268nm条件下，根据色谱图收集杂质C对应的流分。本发明提供的方法制备效率高，杂质C纯度高。

Description

一种盐酸多西环素杂质C的制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，涉及杂质对照品的制备方法，具体涉及一种盐酸多西环素杂质C的制备方法。
背景技术
文献公开了一种盐酸多西环素杂质C的制备(盐酸多西环素杂质C的制备及体外抗菌活性与毒性研究，中国药科大学学报，2016)，但是该方法杂质C得率低(约10％)，而且其使用的是制备液相，制备液相上样量小，需多次反复分离，效率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸多西环素杂质C的制备方法，以提高杂质C的制备效率。
本发明通过下面的技术方案得以实现：
一种盐酸多西环素杂质C的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，高温处理：
先称取盐酸多西环素原料，加四氢呋喃水溶液溶解制成盐酸多西环素溶液，所述四氢呋喃水溶液中四氢呋喃的体积百分含量为15-35％，然后沸水浴处理2-3小时，冷却后浓缩去除溶液中的四氢呋喃，最后冷冻干燥得高温处理样品；
步骤S2，高速逆流色谱分离：
用等体积固定相和流动相将上述高温处理样品溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯-乙醇-水-冰醋酸(5:2:6:0.04，v/v/v/v)为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长268nm条件下，根据色谱图收集杂质C对应的流分。
优选地，盐酸多西环素溶液浓度为8-12mg/mL。
优选地，高速逆流色谱采用多层聚四氟乙烯螺旋管作为分离管，直径2.3mm，分离体积230mL，β值为0.5-0.8。
优选地，样品溶液进样量为10mL。
优选地，分离柱温为35℃。
优选地，四氢呋喃水溶液中四氢呋喃的体积百分含量优选25％。
优选地，将乙酸乙酯、乙醇、水、冰醋酸四种试剂按照体积比例混合，剧烈振摇后静置12小时分离上相和下相。
本发明的优点：
1、本发明方法中，盐酸多西环素溶液中含有四氢呋喃有助于杂质C的生成；
2、本发明方法中，高速逆流色谱比制备液相色谱上样量高，单次制备的杂质C量大，且所获得的杂质C纯度高，在95％以上。
附图说明
图1为实施例1高温处理样品的高速逆流色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。
下述实施例采用的高速逆流色谱仪的相关信息：
GS10A型高速逆流色谱仪(HSCCC，北京艾美林科技有限公司)、多层聚四氟乙烯螺旋管(直径2.3mm，分离体积230mL，β值为0.5-0.8)、TBP泵(上海同田生物技术有限公司)、8823B-紫外检测器(北京宾达英创科技有限公司)、3057-11记录仪(重庆川仪总厂有限公司)。
实施例1盐酸多西环素杂质C的制备
包括如下步骤：
步骤S1，高温处理：
先称取盐酸多西环素原料100mg，加四氢呋喃水溶液溶解制成盐酸多西环素溶液，四氢呋喃水溶液中四氢呋喃的体积百分含量为25％，盐酸多西环素溶液浓度为10mg/mL，然后沸水浴处理2.5小时，冷却后浓缩去除溶液中的四氢呋喃，最后冷冻干燥得高温处理样品；
步骤S2，高速逆流色谱分离：
分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-冰醋酸(5:2:6:0.04，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。
分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述高温处理样品全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。
将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为268nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，色谱图如图1所示，根据色谱图收集杂质C对应的流分，浓缩干燥得杂质C 63.7mg，纯度为95.5％。杂质C为多西环素的差向异构体，高速逆流溶剂体系中若不添加冰醋酸，杂质C和多西环素无法有效分离，相互干扰，会导致杂质C纯度不足50％。所以，该溶剂体系中，冰醋酸发挥了手性拆分的作用。
实施例2盐酸多西环素杂质C的制备
包括如下步骤：
步骤S1，高温处理：
先称取盐酸多西环素原料100mg，加四氢呋喃水溶液溶解制成盐酸多西环素溶液，四氢呋喃水溶液中四氢呋喃的体积百分含量为15％，盐酸多西环素溶液浓度为8mg/mL，然后沸水浴处理2小时，冷却后浓缩去除溶液中的四氢呋喃，最后冷冻干燥得高温处理样品；
步骤S2，高速逆流色谱分离：
分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-冰醋酸(5:2:6:0.04，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。
分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述高温处理样品全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。
将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为268nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，根据色谱图收集杂质C对应的流分，浓缩干燥得杂质C 56.3mg，纯度为95.3％。
实施例3盐酸多西环素杂质C的制备
包括如下步骤：
步骤S1，高温处理：
先称取盐酸多西环素原料100mg，加四氢呋喃水溶液溶解制成盐酸多西环素溶液，四氢呋喃水溶液中四氢呋喃的体积百分含量为35％，盐酸多西环素溶液浓度为12mg/mL，然后沸水浴处理3小时，冷却后浓缩去除溶液中的四氢呋喃，最后冷冻干燥得高温处理样品；
步骤S2，高速逆流色谱分离：
分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-冰醋酸(5:2:6:0.04，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。
分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述高温处理样品全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。
将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为268nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，根据色谱图收集杂质C对应的流分，浓缩干燥得杂质C 54.5mg，纯度为95.7％。
本发明方法中，盐酸多西环素溶液中含有四氢呋喃有助于杂质C的生成；高速逆流色谱比制备液相色谱上样量高，单次制备的杂质C量大，且所获得的杂质C纯度高，在95％以上。

Claims (7)

1.一种盐酸多西环素杂质C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，高温处理：
先称取盐酸多西环素原料，加四氢呋喃水溶液溶解制成盐酸多西环素溶液，所述四氢呋喃水溶液中四氢呋喃的体积百分含量为15-35%，然后沸水浴处理2-3小时，冷却后浓缩去除溶液中的四氢呋喃，最后冷冻干燥得高温处理样品；
步骤S2，高速逆流色谱分离：
用等体积固定相和流动相将上述高温处理样品溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯-乙醇-水-冰醋酸为两相溶剂系统，乙酸乙酯、乙醇、水和冰醋酸的体积比为5:2:6:0.04，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长268nm条件下，根据色谱图收集杂质C对应的流分。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：盐酸多西环素溶液浓度为8-12mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：高速逆流色谱采用多层聚四氟乙烯螺旋管作为分离管，直径2.3mm，分离体积230mL，β值为0.5-0.8。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：样品溶液进样量为10mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：分离柱温为35℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：四氢呋喃水溶液中四氢呋喃的体积百分含量优选25%。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将乙酸乙酯、乙醇、水、冰醋酸四种试剂按照体积比例混合，剧烈振摇后静置12小时分离上相和下相。
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