CN101759640A - 高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其采用高速逆流色谱技术，步骤包括：制备含苯甲酰新乌头原碱的粗提物作为进样物；配制构成固定相、流动相的溶剂体系；使逆流色谱仪柱子中充满固定相；然后使其主机转动，再将流动相泵入柱内，或是固定相和流动相同时泵入柱内，再转主机；由进样阀进样，根据检测器图谱接收目标成分，经分离后得苯甲酰新乌头原碱，所述溶剂体系由组分A、组分B和组分C构成，组分A为氯代烷烃，组分B为脂肪醇，组分C为水或碱性、酸性溶剂。本方法可获得纯度高达98％以上的苯甲酰新乌头原碱。该方法简便易行，回收率高，易于推广使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种单体生物碱的制备方法，尤其涉及一种高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法。
背景技术
乌头为毛茛科植物乌头的子根的加工品，川乌、草乌为乌头的干燥母根。附子为毛莨科植物乌头的子根，是常用中药，具有止痛、利尿、强心促进新陈代谢等作用。
乌头块根(母根)含乌头碱，次乌头碱，新乌头碱，塔拉胺，消旋去甲基衡州乌药碱，异塔拉定，新乌宁碱，准噶尔乌头碱，附子宁碱，去甲猪毛菜碱，异飞燕草碱，苯甲酰新乌头碱，多根乌头碱，森布星A，森布星B，14-乙酰塔拉胺，脂乌头碱，脂次乌头碱，脂去氧乌头碱，脂中乌头碱，北草乌碱，川附宁，3-去氧乌头碱，惰碱，荷克布星A及B，尿嘧啶，乌头多糖A、B、C、D。
附子中含有的生物碱有乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、北乌碱、苯甲酰新乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱，dl-去甲乌药碱，川乌碱甲，川乌碱乙，卡乌碱，昆常碱，去甲猪毛菜碱，异翠雀碱，得美沙乌头碱，海帕乌头碱，尼奥灵，准葛尔乌头碱，新江油乌头碱，华北乌头碱，黄草乌头碱等等。附子中的双酯型生物碱：乌头碱、新乌头碱、次乌头碱是附子中的活性成分也是其毒性成分，用药前需炮制解毒，在炮制过程中将其14位的乙酰基去掉得到相应的单酯型生物碱：苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、苯甲酰去氧乌头原碱达到解毒的效果，炮制过后的附子称为制附子，其中苯甲酰新乌头原碱是其中重要的活性成分，药理学研究表明，苯甲酰新乌头原碱具有明显的抗炎止痛作用。川乌头是乌头的母根，与制附子的成分十分相似。
苯甲酰新乌头原碱
乌头属植物中各种生物碱共同存在，由于这些化合物结构相似、极性相近，因而分离工作较为困难。单体生物碱的分离多是采用如下方法：先用有机溶剂，如乙醇提取获得粗提物，得到的粗提物中含有大量其他杂质，生物碱含量较低。然后酸水溶解，过滤，碱水碱化后用有机溶剂，如乙醚，氯仿萃取，经过氧化铝柱层析得到单体的生物碱。这种方法操作复杂，步骤冗长，样品吸附损耗大。
高速逆流色谱技术(High-Speed Countercurrent Chromatography，HSCCC)是近30年发展起来的一种连续的无需任何固体支持物的高效、快速的液液分配色谱分离技术，它避免了固态支持体或载体带来的各种问题：样品容易被吸附、损耗和变性，HSCCC保证较高峰型分辨率、分离量大、样品无损耗、回收率高、分离环境缓和、节约溶剂。高速逆流色谱仪能直接分离大量粗提物样品或合成混合物，分离结果能够达到相当高的纯度。因此，HSCCC具有操作简便，理论回收率为100％，重现性好和分离效率高、分离量较大的特点，已广泛应用于生物、医药、环保等领域化学物质的制备分离和纯化。
但目前，还没有利用HSCCC来制备高纯度苯甲酰新乌头原碱的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，该方法克服了固态支持物或载体不可逆吸附、损耗和变性，使分离回收率提高，且节约溶剂、操作简便。
为解决上述技术问题，本发明一种高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其采用高速逆流色谱技术，包括以下步骤：
1)制备含苯甲酰新乌头原碱的粗提物作为进样物，该粗提物是乌头属粗提物(如可以是生附子粗取物、制附子粗提物或乌头粗提物)；
2)配制构成固定相、流动相的溶剂体系，该溶剂体系由组分A、组分B和组分C构成，其中，组分A为氯代烷烃，组分B为脂肪醇，组分C为水、碱性溶剂或酸性溶剂，组分A、组分B、组分C的体积比依次为(2-5)∶(0-5)∶(1-5)，将该溶剂体系混匀静置分层后，以上相为固定相，下相为流动相，该固定相、流动相均可用于经过一次分离从乌头属粗提物中分离苯甲酰新乌头原碱组分；
3)使逆流色谱仪柱子中充满固定相；
4)然后使其主机转动，再将流动相泵入柱内，或是固定相和流动相同时泵入柱内，再转主机；
5)由进样阀进样，根据检测器图谱接收目标成分，经分离后得到苯甲酰新乌头原碱。
所述组分A(氯代烷烃)可选自二氯甲烷、四氯化碳或氯仿。
所述组分B(脂肪醇)可选自甲醇、乙醇或异丙醇。
所述组分C中的碱性溶剂是三乙胺或氨水，酸性溶剂是稀盐酸或稀醋酸，其中，碱性溶剂是0.5％(体积百分比)的碱性溶剂，稀盐酸是0.03mol/L～0.3mol/L盐酸，稀醋酸是0.03％～0.3％(体积百分比)醋酸。
所述溶剂体系中的B组分比例变为0时，溶剂体系可为氯仿-水体系。
所述溶剂体系中的体积比优选(2-5)∶(1-5)∶(1-5)，如可以为4∶3∶2或5∶1.5∶2，溶剂体系优选氯仿-甲醇-水体系或氯仿-甲醇-0.3mol/L盐酸体系。
本发明中，由于生物碱的特殊性，即呈游离状态下的生物碱极性较小，与酸结合成盐的情况下极性较大，加入少量的碱性或酸性试剂以提高分离度，使纯度增加。故根据UV检测器检测的出峰时间(从开始进样到紫外检测到所需物质达到最大值的时间为出峰时间)和分离度，加入0.5％(V/V)碱性或稀酸性溶剂。
本发明适合温度15-30℃，在上述温度范围内，温度较低时，出峰时间略有提前，分离效率变化不大，对峰形无多大影响。
按体积比将溶剂体系置于分液漏斗中，摇匀静置分层。待平衡一定时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，采用TBE-300型高速逆流色谱仪，柱容积119mL，进样圈为10mL，KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。流动相进样前，先用固定相充满整个柱子，进样量为1-100mg/mL，调整主机转速为700-999转/分，以1.0-2.5mL/min的流速将流动相泵入柱内；或者固定相和流动同时泵入柱内，待溶剂充满整个柱子后，调整主机转速为700-999转/分。
主机转速越高，固定相保留率越高，但转速越高，越易产生乳化现象。当转速在800-999r/min范围内，分离效果较好，在此范围内改变转速，对结果无太大影响，故优选900r/min。
流动相流速越小，固定相保留值越高，分离效果好，当流速在1-1.5mL/min范围内，分离效果较好，当流速为1.2mL/min，分离度最佳，故优选流速为1.2mL/min。
本发明的制备方法中，还可包括一步骤：经过体系的一次分离后收集到的苯甲酰新乌头原碱的馏分蒸干后，经有机溶剂挥发结晶，得到苯甲酰新乌头原碱的白色块状结晶，经过高效液相检测，纯度在98％以上，所述有机溶剂优选甲醇或乙醇。
本发明的有益效果：
本发明采用了高速逆流色谱分离技术，它是一种连续的无需任何固体支持物的高效、快速的液液分配色谱分离技术，克服了固态支持物或载体不可逆吸附、损耗和变性，使被分离物回收率高；另外，由于采用优选的溶剂体系，控制温度、调整主机转速和流动相流速等工艺条件，可以高效率地分离、获得高纯度的苯甲酰新乌头原碱(纯度在98％以上)，并且适合从各种工艺途径制备的乌头属粗提物，保证较高峰形分辨度，分离量大、回收率高、分离环境缓和、节约溶剂、操作简便。
附图说明
图1是本发明实施例1的HSCCC-UV检测图谱；
图2是本发明实施例2的HSCCC-UV检测图谱；
图3是本发明实施例3的HSCCC-UV检测图谱；
图4是本发明实施例4的HSCCC-UV检测图谱；
图5是本发明实施例5的HSCCC-UV检测图谱；
图6是本发明实施例6的HSCCC-UV检测图谱；
图7是本发明实施例7的HSCCC-UV检测图谱；
图8是本发明实施例8的HSCCC-UV检测图谱。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述：
以下实施例中的制附子、生附子、川乌头是市售产品。
实施例1
将制附子粉碎为粗粉，取150g粗粉加入1500mL85％(V/V)乙醇，回流提取2小时后，过滤，旋转蒸干，得棕黑色浸膏作为进样物备用。
从体系中选取氯仿-甲醇-0.3mol/L盐酸在半制备型高速逆流色谱仪上来分离制备苯甲酰新乌头原碱。按5∶1.5∶2体积比将上述溶剂组分配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，实验条件温度25℃。采用TBE-300A型高速逆流色谱仪，配有
KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。称取100mg进样物溶于20mL流动相中待用。进样前，用固定相存满整个柱子，调整主机转速为900转/分，以1.2mL/min的流速将流动相泵入柱内直至建立动态平衡，由进样阀进样；然后根据240nm的UV值检测图谱，接收目标成分。HSCCC-UV图谱如图1所示，其中，峰3为苯甲酰新乌头原碱。目标馏分蒸干后用甲醇挥发结晶可得到苯甲酰新乌头原碱的白色片状结晶，经过HPLC-UV的检测，纯度在98％以上。
实施例2
将制附子粉碎为粗粉，取150g粗粉加入1500mL85％(V/V)乙醇，回流提取3小时后，过滤，旋转蒸干，得棕黑色浸膏作为进样物备用。
从体系中选取四氯化碳-甲醇-水在半制备型高速逆流色谱仪上来分离制备苯甲酰新乌头原碱。按2∶1∶1体积比将上述溶剂组分配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，实验条件温度25℃。采用TBE-300A型高速逆流色谱仪，配有
KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。称取20mg进样物溶于20mL流动相中待用。进样前，用固定相存满整个柱子，调整主机转速为700转/分，以1.2mL/min的流速将流动相泵入柱内直至建立动态平衡，由进样阀进样；然后根据254nm的UV值检测图谱(四氯化碳在240nm下吸收比较大，故选择254nm)，接收目标成分。HSCCC-UV图谱如图2所示，其中，峰3为苯甲酰新乌头原碱。目标馏分蒸干后用甲醇溶解挥发结晶可得到苯甲酰新乌头原碱的白色块状结晶，经过HPLC-UV的检测，纯度在98％以上。
实施例3
将生附子粉碎为粗粉，取150g粗粉加入1500mL85％(V/V)乙醇，回流提取3小时后，过滤，旋转蒸干，得棕黑色浸膏作为进样物备用。
从体系中选取二氯甲烷-乙醇-0.03mol/L盐酸在半制备型高速逆流色谱仪上来分离制备苯甲酰新乌头原碱。按5∶2∶1体积比将上述溶剂组分配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，实验条件温度15℃。采用TBE-300A型高速逆流色谱仪，配有
KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。称取50mg进样物溶于20mL流动相中待用。进样前，用固定相存满整个柱子，调整主机转速为850转/分，以1mL/min的流速将流动相泵入柱内直至建立动态平衡，由进样阀进样；然后根据240nm的UV值检测图谱，接收目标成分。HSCCC-UV图谱如图3所示，其中，峰3为苯甲酰新乌头原碱。目标馏分蒸干后用甲醇溶解挥发结晶可得到苯甲酰新乌头原碱的白色块状结晶，经过HPLC-UV的检测，纯度在98％以上。
实施例4
将生附子粉碎为粗粉，取150g粗粉加入1500mL85％(V/V)乙醇，回流提取2小时后，过滤，旋转蒸干，得棕黑色浸膏作为进样物备用。
从体系中选取氯仿-乙醇-0.3％(V/V)醋酸在半制备型高速逆流色谱仪上来分离制备苯甲酰新乌头原碱。按5∶1∶5体积比将上述溶剂组分配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，实验条件温度30℃。采用TBE-300A型高速逆流色谱仪，配有
KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。称取40mg进样物溶于20mL流动相中待用。进样前，用固定相存满整个柱子，调整主机转速为999转/分，以2.5mL/min的流速将流动相泵入柱内直至建立动态平衡，由进样阀进样；然后根据240nm的UV值检测图谱，接收目标成分。HSCCC-UV图谱如图4所示，其中，峰3为苯甲酰新乌头原碱。目标馏分蒸干后用甲醇溶解挥发结晶可得到苯甲酰新乌头原碱的白色块状结晶，经过HPLC-UV的检测，纯度在98％以上。
实施例5
将制附子粉碎为粗粉，取150g粗粉加入1500mL85％(V/V)乙醇，回流提取2小时后，过滤，旋转蒸干，得棕黑色浸膏作为进样物备用。
从体系中选取二氯甲烷-乙醇-0.5％(V/V)氨水在半制备型高速逆流色谱仪上来分离制备苯甲酰新乌头原碱。按5∶4∶3体积比将上述溶剂组分配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，实验条件温度25℃。采用TBE-300A型高速逆流色谱仪，配有
KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。称取80mg进样物溶于20mL流动相中待用。进样前，用固定相存满整个柱子，调整主机转速为800转/分，以1mL/min的流速将流动相泵入柱内直至建立动态平衡，由进样阀进样；然后根据240nm的UV值检测图谱，接收目标成分。HSCCC-UV图谱如图5所示，其中，峰4为苯甲酰新乌头原碱。目标馏分蒸干后用甲醇溶解挥发结晶可得到苯甲酰新乌头原碱的白色片状结晶，经过HPLC-UV的检测，纯度在98％以上。
实施例6
将制附子粉碎为粗粉，取150g粗粉加入1500mL85％(V/V)乙醇，回流提取2小时后，过滤，旋转蒸干，得棕黑色浸膏作为进样物备用。
从体系中选取氯仿-乙醇-0.5％(V/V)三乙胺在半制备型高速逆流色谱仪上来分离制备苯甲酰新乌头原碱。按5∶2∶2体积比将上述溶剂组分配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，实验条件温度25℃。采用TBE 300A型高速逆流色谱仪，配有
KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。称取20mg进样物溶于20mL流动相中待用。进样前，用固定相存满整个柱子，调整主机转速为950转/分，以1mL/min的流速将流动相泵入柱内直至建立动态平衡，由进样阀进样；然后根据240nm的UV值检测图谱，接收目标成分。HSCCC-UV图谱如图6所示，其中，峰2为苯甲酰新乌头原碱。目标馏分蒸干后用甲醇溶解挥发结晶可得到苯甲酰新乌头原碱的白色片状结晶，经过HPLC-UV的检测，纯度在95％以上。
实施例7
将生附子粉碎为粗粉，取150g粗粉加入1500mL85％(V/V)乙醇，回流提取2小时后，过滤，旋转蒸干，得棕黑色浸膏作为进样物备用。
从体系中选取二氯甲烷-异丙醇-0.3mol/L盐酸在半制备型高速逆流色谱仪上来分离制备苯甲酰新乌头原碱。按5∶1∶4体积比将上述溶剂组分配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，实验条件温度25℃。采用TBE-300A型高速逆流色谱仪，配有
KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。称取20mg进样物溶于20mL流动相中待用。进样前，用固定相存满整个柱子，调整主机转速为900转/分，以1mL/min的流速将流动相泵入柱内直至建立动态平衡，由进样阀进样；然后根据240nm的UV值检测图谱，接收目标成分。HSCCC-UV图谱如图7所示，其中，峰3为苯甲酰新乌头原碱。目标馏分蒸干后用甲醇溶解挥发结晶可得到苯甲酰新乌头原碱的白色片状结晶，经过HPLC-UV的检测，纯度在98％以上。
实施例8
将川乌头粉碎为粗粉，取150g粗粉加入1500mL85％(V/V)乙醇，回流提取2小时后，过滤，旋转蒸干，得棕黑色浸膏作为进样物备用。
从体系中选取二氯甲烷-乙醇-0.3mol/L盐酸在半制备型高速逆流色谱仪上来分离制备苯甲酰新乌头原碱。按5∶1∶1体积比将上述溶剂组分配置于分液漏斗中，摇匀后静置分层。待平衡一段时间后，将上相(固定相)和下相(流动相)分开，实验条件温度25℃。采用TBE-300A型高速逆流色谱仪，配有KTA purifier P-900泵，UV检测器，HX-1050恒温循环器。称取20mg进样物溶于20mL流动相中待用。进样前，用固定相存满整个柱子，调整主机转速为900转/分，以1mL/min的流速将流动相泵入柱内直至建立动态平衡，由进样阀进样；然后根据240nm的UV值检测图谱，接收目标成分。HSCCC-UV图谱如图8所示，其中，峰6为苯甲酰新乌头原碱。目标馏分蒸干后用甲醇溶解挥发结晶可得到苯甲酰新乌头原碱的白色片状结晶，经过HPLC-UV的检测，纯度在98％以上。
Claims (10)
1.一种高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，采用高速逆流色谱技术，包括如下步骤：
1)制备含苯甲酰新乌头原碱的粗提物作为进样物，该粗提物是乌头属粗提物；
2)配制构成固定相、流动相的溶剂体系，该溶剂体系由组分A、组分B和组分C构成，其中，组分A为氯代烷烃，组分B为脂肪醇，组分C为水、碱性溶剂或酸性溶剂，将该溶剂体系混匀静置分层后，以上相为固定相，下相为流动相；
3)使逆流色谱仪柱子中充满固定相；
4)然后使其主机转动，再将流动相泵入柱内，或是固定相和流动相同时泵入柱内，再转主机；
5)由进样阀进样，根据检测器图谱接收目标成分，经分离后得苯甲酰新乌头原碱。
2.根据权利要求1所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：所述乌头属粗提物是生附子粗取物、制附子粗提物或乌头粗提物。
3.根据权利要求2所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述氯代烷烃选自二氯甲烷、四氯化碳或氯仿；脂肪醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；碱性溶剂选自三乙胺或氨水；酸性溶剂选自稀盐酸或稀醋酸；溶剂体系中组分A、组分B、组分C的体积比依次为(2-5)∶(1-5)∶(1-5)。
4.根据权利要求3所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：所述碱性溶剂是0.5％(体积百分比)的碱性溶剂，稀盐酸是0.03mol/L～0.3mol/L盐酸，稀醋酸是0.03％～0.3％(体积百分比)醋酸。
5.根据权利要求1至4任一项所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：所述溶剂体系是氯仿-甲醇-水体系或氯仿-甲醇-0.3mol/L盐酸体系。
6.根据权利要求1所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：所述步骤2)～5)中的温度是15-30℃，主机转速是700-999转/分，流动相泵入柱内的流速为1.0-2.5ml/min，进样量为1-100mg/mL。
7.根据权利要求6所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：所述的主机转速是800-999转/分，所述的流动相流速为1.0-1.5mL/min。
8.根据权利要求7所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：所述的主机转速是900转/分，所述的流动相流速为1.2mL/min。
9.根据权利要求1所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：所述步骤5)中经过分离后得到的苯甲酰新乌头原碱的馏分蒸干后，经过有机溶剂溶解挥发结晶，得到苯甲酰新乌头原碱的白色块状结晶。
10.根据权利要求9所述的高纯度苯甲酰新乌头原碱的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂是甲醇或乙醇。
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