WO2019144889A1 - 中乌宁晶型及其制备方法 - Google Patents

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  • the X-ray powder diffraction pattern of the Zhongwuing crystal form A of the present invention is still 2theta values of 11.6° ⁇ 0.2°, 19.8° ⁇ 0.2°, 24.2° ⁇ 0.2°, 26.9°. There is a characteristic peak at ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Zhongwuing crystal form C of the present invention is still 2theta values of 19.9° ⁇ 0.2°, 21.0° ⁇ 0.2°, 23.8° ⁇ 0.2°, 26.6°. There is a characteristic peak at ⁇ 0.2°.
  • High-humidity test The sample was placed in an open flat weighing bottle and sampled at a relative humidity of 90% for 10 days, and then sampled according to the stability test, and X-ray powder diffraction analysis was performed.

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Abstract

本发明涉及中乌宁的晶型。具体地，本发明涉及中乌宁的晶型A、晶型B和晶型C及其制备方法，所述方法将中乌宁在溶剂中析晶，干燥，得目标晶型。本发明的中乌宁晶型溶解性好，稳定性好，引湿性低，能够长期储存，可重复性好，适合药物开发。

Description

中乌宁晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及晶型领域，具体涉及中乌宁(mesaconine)的晶型及其制备方法。
背景技术
中药附子为毛茛科植物乌头(Aconitum carmichaeli Debx.)的子根的加工品，具有回阳救逆，逐风寒湿邪，温经止痛功效(中国药典，2015年版一部)，作为著名的中药广泛用于临床。
研究发现中乌宁是附子的主要强心活性成分，如在以下文献中有相关记载：Xiu-Xiu Liu，et al，Chem.Pharm.Bull,2012,60(1)，144-149；Xi-Xian Jian,et al,Nat.Prod.Commun,2012,7(6)，713-720；中国发明专利,2012年,CN102146057B；Zhong-Tang Zhang,et al,Nat.Prod.Commun,2015,10(12)，2075-2084。因此，中乌宁具有开发成抗心衰药物及用于治疗其它疾病的药物前景。
中乌宁的化学名称为N-甲基-1α,6α,16β,18-四甲氧基-4-甲基-乌头-3α,8β,13β,14α,15α-五醇，分子式为C 24H 39NO 9，Cas No.：6792-09-2，具有如下结构式。
Figure PCTCN2019072874-appb-000001
中国发明专利CN 102146057 B中公开了中乌宁的制备方法，制得的中乌宁为无定型粉末。然而，该无定型粉末易吸潮，不适合长期储存。
目前，尚无关于中乌宁晶型的报道，因此有必要研制和开发在理化性质和生物利用度等方面更优异的中乌宁晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在溶解性、稳定性、引湿性和加工(过滤、干燥等)适应性等方面更优异的中乌宁晶型。
在本发明的第一方面中，提供了一种中乌宁晶型，以下称为中乌宁晶型A，使用Cu-Kα辐射，本发明的中乌宁晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为8.3°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.7°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，本发明的中乌宁晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为11.6°±0.2°、19.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.9°±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型A具有如图2所示的热重分析(TGA)图谱。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型A具有如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
本发明还提供了中乌宁晶型A的制备方法，包括以下步骤：
(1)将中乌宁加入溶剂中，升温至50-90℃(优选，升温至60-80℃)溶解，得到中乌宁的溶液；
(2)将所述中乌宁的溶液降温至-10-30℃(优选，降温至0-30℃，更优选，降温至20-30℃)并搅拌析晶，过滤；
(3)将步骤(2)过滤得到的固体真空干燥，得到中乌宁晶型A。
根据本发明的中乌宁晶型A的制备方法，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或多种。
在本发明的第二方面中，提供了一种中乌宁晶型，以下称为中乌宁晶型B，使用Cu-Kα辐射，本发明的中乌宁晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为6.6°±0.2°、9.2°±0.2°、13.4°±0.2°、14.3°±0.2°、15.5°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，本发明的中乌宁晶型B的X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为18.3°±0.2°、20.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.2°±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型B具有如图6所示的XPRD图谱。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型B具有如图7所示的TGA图谱。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型B具有如图8所示的DSC图谱。
本发明还提供了中乌宁晶型B的制备方法，包括以下步骤：
(1)取中乌宁晶型A在40-60℃下在有机溶剂中悬浮搅拌，得到悬浮液；
(2)将所述悬浮液降温至-10-30℃(优选，降温至0-30℃，更优选，降温至20-30℃)并搅拌析晶，过滤；
(3)将步骤(2)过滤得到的固体真空干燥，得到中乌宁晶型B。
根据本发明的中乌宁晶型B的制备方法，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的第三方面中，提供了一种中乌宁晶型，以下称为中乌宁晶型C，使用Cu-Kα辐射，本发明的中乌宁晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2theta值为7.90°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、17.4°±0.2°、19.4°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kα辐射，本发明的中乌宁晶型C的X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为19.9°±0.2°、21.0°±0.2°、23.8°±0.2°、26.6°±0.2°处具有特征峰。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型C具有如图10所示的XPRD图谱。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型C具有如图11所示的TGA图谱。
非限制性地，本发明的中乌宁晶型C具有如图12所示的DSC图谱。
本发明还提供了中乌宁晶型C的制备方法，包括以下步骤：
将中乌宁晶型B真空加热，得到中乌宁晶型C。
根据本发明的中乌宁晶型C的制备方法，其中真空加热的温度为140℃-230℃，优选170℃-200℃。
在本发明的第四方面中，提供了一种药物组合物，其包含本发明的中乌宁晶型A，中乌宁晶型B或中乌宁晶型C，及药学上可接受的赋形剂。
在本发明的第五方面中，提供了本发明的中乌宁晶型A，中乌宁晶型B或中乌宁晶型C或其药物组合物在制备强心剂和抗心衰剂中的用途。
本发明制备的中乌宁晶型在稳定性、引湿性、加工适应性方面均优于中乌宁无定型。
附图说明
图1是中乌宁晶型A的XPRD图谱。
图2是中乌宁晶型A的TGA图谱。
图3是中乌宁晶型A的DSC图谱。
图4是中乌宁晶型A样品稳定性考察的XRPD对比图谱。
图5是中乌宁晶型A加热至180℃前后的XRPD对比图谱。
图6是中乌宁晶型B的XPRD图谱。
图7是中乌宁晶型B的TGA图谱。
图8是中乌宁晶型B的DSC图谱。
图9是中乌宁晶型B加热至115℃前后的XRPD对比图谱。
图10是中乌宁晶型C的XPRD图谱。
图11是中乌宁晶型C的TGA图谱。
图12是中乌宁晶型C的DSC图谱。
具体实施方案
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
以下实施例中使用的中乌宁根据以下方法制备得到：
一、乌头属植物准噶尔乌头总生物碱的提取
(1)取10kg乌头属植物准噶尔乌头干燥根，粉碎,过20目筛；
(2)乌头属植物准噶尔乌头粉末依次用其80L、36L和24L倍量的5‰硫酸85％乙醇水溶液回流提取3次，每次提取2小时，过滤，合并滤液；
(3)滤液减压浓缩，回收乙醇至流浸膏相对密度1.05～1.10，收集流浸膏0.46kg；
(4)流浸膏加1.4L水稀释，用氨水碱化，调至pH 10，放入萃取器中用乙酸乙酯萃取(2L×3次)，每次搅拌5～10分钟，收集萃取液；
(5)减压浓缩回收乙酸乙酯，得总生物碱129g。取样HPLC法测定总生物碱中乌头碱的含量。由其含量和湿重计算出总生物碱中乌头碱(I)的总量约为42.5g,收率约0.42％。
二、中乌宁的制备
(1)乌头宁碱(II)的制备
Figure PCTCN2019072874-appb-000002
取100g总生物碱(含乌头碱33g)用500ml 95％乙醇溶解后，加入7.2g(78mmol)氢氧化钠，室温下搅拌反应2小时，减压回收溶剂得120g固体物。固体物中加入1000ml水稀释后，用二氯甲烷萃取(500ml×2次)。水层用浓盐酸调至pH 5，再用稀氢氧化钠乙醇溶液调至pH11-12，减压浓缩至干，得固体物90g，加入二氯甲烷-无水乙醇(9:1,V/V)900ml,加热溶解,过滤,滤液减压浓缩得固体物,热沸的异丙醇-水(100：5)结晶，得所需化合物22.5g。
收率:86％,白色无定形粉末,C 25H 41NO 9。
(2)3,14,15-三乙酰乌头宁碱(III)的制备
Figure PCTCN2019072874-appb-000003
取10.0g(20mmol)乌头宁碱(II)与7.1g(70mmol)摩尔醋酐和100ml吡啶混合，在回流条件下反应2.5小时，减压浓缩得残留物，用170ml水稀释残留物，氨水碱化至pH9～10,二氯甲烷萃取(80ml×3)，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体物，硅胶柱层析，二氯甲烷-无水乙醇(200：1)洗脱，得所需化合物10.7g。
收率:85.6％,白色无定形粉末,C 31H 47NO 12。
(3)N-去乙基-3,14,15-三乙酰乌头宁碱(V)的制备
Figure PCTCN2019072874-appb-000004
取10.0g(17mmol)3,14,15-三乙酰乌头宁碱(III)，溶于100ml冰醋酸中，加入9.9g(66mmol)N-溴代丁二酰亚胺，室温搅拌反应2小时，减压浓缩得固体物，用少量二氯甲烷溶解，加入150ml水，浓氨水碱化至pH10，用二氯甲烷萃取(80ml×2)。合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得10.5g固体物，硅胶柱层析，石油醚-丙酮(2：1)洗脱，得所需化合物6.4g。
收率:67.0％,白色无定形粉末,C 29H 43NO 12。
(4)3,14,15-三乙酰中乌宁(VII)的制备
Figure PCTCN2019072874-appb-000005
取10g(17mmol)N-去乙基-3,14,15-三乙酰乌头宁碱(V)溶于25ml四氢呋喃中，室温下加入2ml 40％甲醛水溶液和1ml冰醋酸，保持该温度搅拌30分钟后，再加入7.1g(33.5mmol)NaBH(OAc) 3，继续搅拌30分钟，浓氨水调至pH9，加15ml水稀释，用20ml二氯甲烷萃取2次，合并萃取液，依次用水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得5.5g固体物，硅胶柱层析，氯仿-甲醇(9:1)洗脱，得所需化合物5.41g。
收率:53.1％,白色无定形粉末,C 30H 45NO 12。
(5)中乌宁(IX)的制备
Figure PCTCN2019072874-appb-000006
取10g(16.3mmol)3,14,15-三乙酰中乌宁(VII),溶于75ml 95％乙醇溶液中，加入2.29g(57.2mmol)氢氧化钠，回流反应30min。反应液冷却至室温，浓盐酸调至pH5，再用稀氢氧化钠乙醇溶液调至pH11～12。滤去不溶物，减压浓缩，得固体物。固体物用110ml二氯甲烷-无水乙醇(9:1，V/V)溶解，抽滤，滤液减压浓缩至干，得中乌宁7.22g，收率:91.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:3.07(1H,dd,J＝8.4,6.0Hz,H-1β),3.75(1H,m,H-3β),4.15(d,J＝6,8Hz,H-6β),3,93(1H,d.J＝5.2Hz,H-14β),4.49)(1H,t,J＝5.6Hz,H-15β),3.19(1H,d,J＝6.0Hz,H-16),2.91(1H,s,H-17),3.65,3.74(各1H,ABq，J＝9.6Hz,H 2-18),2.48,2.79(各1H,ABq,J＝11.2Hz,H 2-19),2.34(3H,s，NCH 3),3.26(3H,s，OCH 3-1),3.34(3H,s,OCH 3-6),3.64(3H,s,OCH 3-16),3,32(3H,s,OCH 3-18)。
实施例1中乌宁晶型A的制备
称取中乌宁10g，加入40ml异丙醇，水浴加热回流溶解后，再加入2ml水，搅拌析晶，自然冷却，过夜，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，抽干，收集晶体，于85℃真空干燥8小时，得白色固体结晶。经检测，该白色固体结晶为中乌宁晶型A，其XPRD图谱如图1所示，产率70％，HPLC:99.7％。
实施例2中乌宁晶型A的制备
称取中乌宁10g，加入40ml异丙醇，水浴加热回流溶解后，搅拌析晶，自然冷却，过夜，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，抽干，收集晶体，于85℃真空干燥8小时，即得目标产物中乌宁晶型A，其XPRD图谱与图1一致，产率78％，HPLC:99.6％。
实施例3中乌宁晶型A的制备
称取中乌宁10g，加入30ml乙醇，水浴加热回流溶解后，搅拌析晶，自然冷却，过夜，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，抽干，收集晶体，于85℃真空干燥8小时，即得目标产物中乌宁晶型A，其XPRD图谱与图1一致，产率58％，HPLC:99.8％。
实施例4中乌宁晶型A的制备
称取中乌宁10g，加入30ml甲醇，水浴加热回流溶解后，搅拌析晶，自然冷却，过夜，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，收集晶体，于85℃真空干燥8小时，即得目标产物中乌宁晶型A，其XPRD图谱与图1一致，产率38％，HPLC:99.8％。
实施例5中乌宁晶型A的制备
称取中乌宁10g，加入30ml异丙醇，水浴加热回流溶解后，加入10ml乙醇，搅拌析晶，自然冷却，过夜，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，抽干，收集晶体，于85℃真空干燥8小时，即得目标产物中乌宁晶型A，其XPRD图谱与图1一致，产率68％，HPLC:99.8％。
实施例6中乌宁晶型A的鉴定
取按照实施例1方法制备的中乌宁晶型A作为中乌宁晶型A样品，进行以下测试。
1.X-射线粉末衍射法
取中乌宁晶型A样品，在PANalytical Empyrean和X’Pert3射线粉末衍射分析仪上采集，X线测定条件为：Cu，Kα，Kα1
Figure PCTCN2019072874-appb-000007
1.540598；Kα2
Figure PCTCN2019072874-appb-000008
1.544426，Kα2/Kα1强度比例：0.50，扫描范围：3°～40°。中乌宁晶型A样品的X-射线衍射图谱见图1，中乌宁晶型A样品的XPRD图谱的基本信息见表1：
表1
Figure PCTCN2019072874-appb-000009
Figure PCTCN2019072874-appb-000010
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表中乌宁晶型A所显示衍射峰的详尽情况。XPRD的2θ值可以随着检测设备以及样品制备中的变化和批次间变化而在误差范围内变化，做引用的值不视为绝对值。此外峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XPRD结果中显示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
2.热分析法
(1)热重分析
取中乌宁晶型A样品适量，在TA Q5000/Discovery 5500热重分析仪上，保护气体为氮气，在室温～350℃范围内，以10℃/min恒速升温，测定物质的质量随温度的变化，绘制TGA曲线(见图2)。从TGA曲线可以看出，晶型A样品加热至180℃有2.1％的失重。
(2)差示扫描量热分析
取中乌宁晶型A样品适量，在TA Q2000/Discovery 2500差示扫描量热分析仪上，保护气体为氮气，在25～250℃范围内，以10℃/min恒速升温，测定中乌宁晶型A样品的DSC曲线(见图3)。DSC结果表明在207.6℃(起始温度)处有一个尖锐的吸热峰，此处为中乌宁晶型A的熔融吸热峰。
3.熔点
取中乌宁晶型A样品，照“熔点测定法”(《中国药典》2015年版四部通则0612第一法)进行测定。结果见下表2。
表2
批号 熔点(℃)
中乌宁晶型A样品 206.6～208.4℃
结果表明，样品的熔融现象明显，熔点在206℃～209℃范围内。
实施例7中乌宁晶型A的稳定性、溶解性和引湿性
取按照实施例1方法制备的中乌宁晶型A作为中乌宁晶型A样品，进行以下测试。
A中乌宁晶型A的稳定性
取中乌宁晶型A样品在25℃，60％RH和40℃，75％RH条件下放置4周，作XPRD分析，与中乌宁晶型A对照样品XPRD(稳定性测试前测得的中乌宁晶型A样品的XPRD)进行对比，结果见图4。另取中乌宁晶型A样品加热至180℃，作XPRD分析，与中乌宁晶型A对照样品XPRD(稳定性测试前测得的中乌宁晶型A样品的XPRD)进行对比，结果见图5。
根据图4，中乌宁晶型A样品经在25℃，60％RH和40℃，75％RH条件下放置4周，XPRD图谱主要衍射峰的位置和相对强度未发生明显改变，晶型未变化，仍为晶型A；根据图5，中乌宁晶型A样品加热至180℃，XPRD图谱主要衍射峰的位置和相对强度未发生明显改变，晶型未变化，仍为晶型A。以上试验结果表明，中乌宁晶型A的稳定性良好。
另外，取中乌宁晶型A样品，按照“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”(《中国药典》2015年版通则9001)，进行影响因素试验。
高温试验：样品置敞口扁型称量瓶中，在60℃下放置10天后取样，按稳定性试验重点考察项目进行检验，并作X-射线粉末衍射分析。
高湿试验：样品置敞口扁型称量瓶中，在25℃相对湿度90％条件下放置10天后取样，按稳定性试验重点考察项目进行检验，并作X-射线粉末衍射分析。
强光照射试验：样品置敞口扁型称量瓶中，在照度4500lx条件下放置10天后取样，按稳定性试验重点考察项目进行检验，并作X-射线粉末衍射分析。
结果表明，中乌宁晶型A经高温试验、高湿试验和强光照射试验10天后，X-射线粉末衍射图谱主要衍射峰的位置和相对强度未发生明显改变。
另取中乌宁晶型A样品，按照“熔点测定法”(《中国药典》2015年版四部通则0612第一法)进行测定。结果按照上述高温试验、高湿试验和强光照射试 验10天后样品的熔点分别为207.0～208.9℃、206.9～209.5℃和207.3～209.2℃，与试验前样品的熔点(206.6～208.4℃)基本一致。以上试验结果表明，中乌宁晶型A的稳定性良好。
B中乌宁晶型A的溶解性
取中乌宁晶型A样品，照《中国药典》(2015年版凡例)溶解度考察的方法试验，结果见下表3。
表3
溶剂 溶解性 说明
水 易溶 1g溶质能在1～10ml溶剂中溶解
表3结果表明，中乌宁晶型A在水中易溶，说明中乌宁晶型A水溶性良好。
C中乌宁晶型A的引湿性
按照《中国药典》(2015年版 四部 通则9103)“药物引湿性试验指导原则”试验。取两个批次的中乌宁晶型样品进行检测，结果见表4：
表4
Figure PCTCN2019072874-appb-000011
根据《中国药典》(2015年版 四部 通则9103)中对引湿性的界定：引湿增重小于2％但不小于0.2％时，为略有引湿性。中乌宁晶型A在试验条件下引湿增重为0.85％，为略有引湿性，具有较优的耐潮解性。
实施例8中乌宁晶型B的制备
按照实施例1的方法制备中乌宁晶型A样品130mg。将该中乌宁晶型A样品在0.3mL N-甲基吡咯烷酮中在50℃下混悬搅拌24h，降温至20-30℃并搅拌析晶，过滤，将滤饼85℃真空干燥10h，得白色固体结晶。经检测，该白色 固体结晶为中乌宁晶型B，其XPRD图谱如图6所示。DSC图谱显示(图8)，本发明的中乌宁晶型B为中乌宁与N-甲基吡咯烷酮的溶剂合物。
实施例9中乌宁晶型B的制备
按照实施例1的方法制备中乌宁晶型A样品400mg。将该中乌宁晶型A样品在0.9mL N-甲基吡咯烷酮中在40℃下混悬搅拌36h，降温至20-30℃并搅拌析晶，过滤，将滤饼85真空干燥12h，得白色固体结晶。经检测，该白色固体结晶为中乌宁晶型B，其XPRD图谱与图6一致。
实施例10中乌宁晶型B的鉴定
取按照实施例8方法制备的中乌宁晶型B作为中乌宁晶型B样品，进行以下测试。
1.X-射线粉末衍射法
取中乌宁晶型B样品，在PANalytical Empyrean和X’Pert3射线粉末衍射分析仪上采集，X线测定条件为：Cu，Kα，Kα1
Figure PCTCN2019072874-appb-000012
1.540598；Kα2
Figure PCTCN2019072874-appb-000013
1.544426，Kα2/Kα1强度比例：0.50，扫描范围：3°～40°。中乌宁晶型B样品的XPRD图谱见图6，中乌宁晶型B样品的XPRD图谱的基本信息见表5：
表5
Figure PCTCN2019072874-appb-000014
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表中乌宁晶型B所显示衍射峰的详尽情况。XPRD的2θ值是可以随着检测设备以及样品制备中的变化和批次间变化而在误差范围内变化，做引用的值不视为绝对值。此外峰的相对强度 可能随取向效应而变，以此本发明所含的XPRD结果中显示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
2.热分析法
(1)热重分析
取中乌宁晶型B样品适量，在TA Q5000/Discovery 5500热重分析仪上，保护气体为氮气，在室温～350℃范围内，以10℃/min恒速升温，测定物质的质量随温度的变化，绘制TGA曲线(见图7)。从TGA曲线可以看出，晶型B样品从室温加热至115℃，失重3.0％，然后加热至185℃，失重16.1％。
(2)差示扫描量热分析
取中乌宁晶型B样品适量，在TAQ2000/Discovery 2500差示扫描量热分析仪上，保护气体为氮气，在25～250℃范围内，以10℃/min恒速升温，测定中乌宁晶型B样品的DSC曲线(见图8)。DSC结果表明在温度为158.7℃(峰值温度)处有一个宽的吸热峰，在222.4℃(起始温度)处有一个尖锐的吸热峰,此处为中乌宁晶型B的熔融吸热峰。
实施例11中乌宁晶型B的稳定性
取按照实施例8方法制备的中乌宁晶型B作为中乌宁晶型B样品，进行以下测试。
取中乌宁晶型B样品适量加热至115℃，作XPRD分析，与中乌宁晶型B对照样品XPRD(稳定性测试前测得的中乌宁晶型B样品的XPRD)进行对比，结果见图9。
结果表明，中乌宁晶型B样品加热至115℃，XPRD图谱主要衍射峰的位置和相对强度未发生明显改变，晶型未变化，仍未晶型B。以上试验结果表明，中乌宁B晶型的稳定性良好。
实施例12中乌宁晶型C的制备
按照实施例8的方法制备中乌宁晶型B样品100mg。将该中乌宁晶型B样品抽真空加热至185℃，24h，得白色固体结晶。经检测，该白色固体结晶为中乌宁晶型C，其XPRD图谱如图10所示。
实施例13中乌宁晶型C的制备
按照实施例8的方法制备中乌宁晶型B样品100mg。将该中乌宁晶型B样品抽真空加热至190℃，16h，得白色固体结晶。经检测，该白色固体结晶为中乌宁晶型C，其XPRD图谱与图10一致。。
实施例14中乌宁晶型C的鉴定
取按照实施例11方法制备的中乌宁晶型C作为中乌宁晶型C样品，进行以下测试。
1.X-射线粉末衍射法
取中乌宁晶型C样品，在PANalytical Empyrean和X’Pert3射线粉末衍射分析仪上采集，X线测定条件为：Cu，Kα，Kα1
Figure PCTCN2019072874-appb-000015
1.540598；Kα2
Figure PCTCN2019072874-appb-000016
1.544426，Kα2/Kα1强度比例：0.50，扫描范围：3°～40°。中乌宁晶型C样品的X-射线衍射图谱见图10，中乌宁晶型C样品的XPRD图谱的基本信息见表6：
表6晶型C样品的XRPD衍射峰列表
Figure PCTCN2019072874-appb-000017
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表中乌宁晶型C所显示衍射峰的详尽情况。XPRD的2θ值是可以随着检测设备以及样品制备中的变化和批次间变化而在误差范围内变化，做引用的值不视为绝对值。此外峰的相对强度可能随取向效应而变，以此本发明所含的XPRD结果中显示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
2.热分析法
(1)热重分析
取中乌宁晶型C样品适量，在TA Q5000/Discovery 5500热重分析仪上，保护气体为氮气，在室温～350℃范围内，以10℃/min恒速升温，测定物质的质量随温度的变化，绘制TGA曲线(见图11)。从TGA曲线可以看出，晶型C从室温加热至185℃，失重0.5％。
(2)差示扫描量热分析
取中乌宁晶型C样品适量，在TA Q2000/Discovery 2500差示扫描量热分析仪上，保护气体为氮气，在25～250℃范围内，以10℃/min恒速升温，测定中乌宁晶型C样品的DSC曲线(见图12)。DSC结果表明在224.4℃(起始温度)处有一个尖锐的吸热峰，此处为中乌宁晶型C的熔融吸热峰。

Claims (14)

  1. 一种中乌宁晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2theta值为8.3°±0.2°、10.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.7°±0.2°、19.0°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的中乌宁晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为11.6°±0.2°、19.8°±0.2°、24.2°±0.2°、26.9°±0.2°处具有特征峰。
  3. 一种制备权利要求1或2所述的中乌宁晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
    (1)将中乌宁加入溶剂中，升温至50-90℃溶解，得到中乌宁的溶液；
    (2)将所述中乌宁的溶液降温至-10-30℃并搅拌析晶，过滤；
    (3)将步骤(2)过滤得到的固体真空干燥，得到中乌宁晶型A。
  4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或多种。
  5. 一种中乌宁晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2theta值为6.6°±0.2°、9.2°±0.2°、13.4°±0.2°、14.3°±0.2°、15.5°±0.2°处具有特征峰。
  6. 根据权利要求5所述的中乌宁晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为18.3°±0.2°、20.2°±0.2°、23.6°±0.2°、24.2°±0.2°处具有特征峰。
  7. 一种制备权利要求5或6所述的中乌宁晶型B的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
    (1)取根据权利要求1所述的中乌宁晶型A在40-60℃下在有机溶剂中悬浮搅拌，得到悬浮液；
    (2)将所述悬浮液降温至-10-30℃并搅拌析晶，过滤；
    (3)将步骤(2)过滤得到的固体真空干燥，得到中乌宁晶型B。
  8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
  9. 一种中乌宁晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2theta值为7.90°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、17.4°±0.2°、19.4°±0.2°处具有特征峰。
  10. 根据权利要求9所述的中乌宁晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱还在2theta值为19.9°±0.2°、21.0°±0.2°、23.8°±0.2°、26.6°±0.2°处具有特征峰。
  11. 一种制备权利要求9或10所述的中乌宁晶型C的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
    将根据权利要求5所述的中乌宁晶型B真空加热，得到中乌宁晶型C。
  12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，真空加热的温度为140℃-230℃，优选170℃-200℃。
  13. 一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的中乌宁晶型A，权利要求5或6所述的中乌宁晶型B或权利要求9或10所述的中乌宁晶型C，及药学上可接受的赋形剂。
  14. 权利要求1或2所述的中乌宁晶型A，权利要求5或6所述的中乌宁晶型B或权利要求9或10所述的中乌宁晶型C或权利要求13所述的药物组合物在制备强心剂和抗心衰剂中的用途。
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