KR20200108004A - 메사코닌의 결정형 및 그의 제조방법 - Google Patents

메사코닌의 결정형 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메사코닌의 결정형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 메사코닌의 결정형 A, 결정형 B 및 결정형 C 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법에서, 메사코닌은 용매 중에서 결정화되고, 이어서 조결정(crude crystal)을 건조시켜 타겟 결정형을 수득한다. 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형은 우수한 용해도, 우수한 안정성, 저 흡습성, 장기 저장 능력 및 우수한 재현성을 가지며, 의약품으로 개발될 가능성이 높다.

Description

메사코닌의 결정형 및 그의 제조방법
본 발명은 결정형(crystalline forms)의 분야, 특히 메사코닌의 결정형(crystalline forms of mesaconione) 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
전통 중약 투구꽃(traditional Chinese medicine monkshood)은 Aconitum carmichaeli Debx의 뿌리에서 수득한 가공 제품으로, 양(陽)의 복원에 의해 허탈(collapse)로부터 구조하고, 바람-냉기-습기를 제거하며, 경선(meridian)을 따뜻하게 하여 통증을 완화시키는 효과를 갖는다(중국약전, 제1권, 2015판). 그리고 그것은 유명한 전통 중약으로서 임상에서 널리 사용된다.
연구에 따르면, 메사코닌은 하기의 문서에 기록된 바와 같이 투구꽃의 주요 강심 활성성분이라는 것이 밝혀졌다: Xiu-Xiu Liu, et al, Chem . Pharm . Bull, 2012, 60 (1), 144-149; Xi-Xian Jian 등, Nat. Prod. Commun, 2012, 7 (6), 713-720; 중국 발명특허, 2012, CN102146057B; Zhong-Tang Zhang 등, Nat. Prod. Commun, 2015, 10(12), 2075-2084. 따라서, 메사코닌은 항심부전 및 다른 질병의 치료용 약물로 개발될 가능성이 높다.
메사코닌은 분자식 C24H39NO9 및 CAS No: 6792-09-2를 갖는 N-메틸-1α,6α, 16β,18-테트라메톡시-4-메틸-아코나이트-3α,8β,13β,14α,15α-펜톨의 화학명을 가지며, 하기의 구조식으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00001
중국 발명특허 CN 102146057 B는 메사코닌의 제조방법을 개시하고, 이에 의해 수득된 메사코닌은 비정질 분말이다. 그러나, 상기 비정질 분말은 수분을 쉽게 흡수하여 장기간 보관하기에 적합하지 않다.
현재, 메사코닌의 결정형에 대한 보고는 없으므로, 물리적 및 화학적 특성 및 생체 이용률 등이 개선된 메사코닌의 결정형을 연구하고 개발할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 용해도, 안정성, 흡습성 및 가공성(여과, 건조 등)이 개선 된 메사코닌의 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 측면에서, 메사코닌의 결정형(이하, 메사코닌의 결정형 A로 지칭된다)을 제공하며, 이는 Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 8.3°±0.2°, 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2, 13.7°±0.2° 및 19.0°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 A는 Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 11.6°±0.2°, 19.8°±0.2°, 24.2°±0.2° 및 26.9°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 A는 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 A는 도 2에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 스펙트럼을 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 A는 도 3에 도시된 바와 같은 시차주사열량 측정(DSC) 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는 메사코닌의 결정형 A의 제조방법을 제공한다:
(1) 메사코닌을 용매에 첨가한 후, 수득된 용액을 50~90℃(바람직하게는 60~80℃)로 가열하여 메사코닌을 용해시켜 메사코닌 용액을 수득하는 단계;
(2) 상기 메사코닌 용액을 -10~30℃(바람직하게는 0~30℃, 보다 바람직하게는 20~30℃)로 냉각하고, 상기 용액을 교반하여 결정을 침전시킨 후 여과하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)에서 여과에 의해 수득된 고형물을 진공에서 건조시켜 메사코닌의 결정형 A를 수득하는 단계.
본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 A를 제조하는 방법에서, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
본 발명의 제2 측면에서, 6.6°±0.2°, 9.2°±0.2°, 13.4°±0.2, 14.3°±0.2° 및 15.5°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타내는, 또 다른 메사코닌의 결정형(이하, 메사코닌의 결정형 B로 지칭된다)을 제공하며, 이는 Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 6.6°±0.2°, 9.2°±0.2°, 13.4°±0.2, 14.3°±0.2° 및 15.5°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 B는 Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 18.3°±0.2°, 20.2°±0.2°, 23.6°±0.2° 및 24.2°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 B는 도 6에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 B는 도 7에 도시된 바와 같은 TGA 스펙트럼을 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 B는 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는 메사코닌의 결정형 B의 제조방법을 제공한다:
(1) 메사코닌의 결정형 A를 40~60℃에서 유기 용매에 현탁 및 교반하여 현탁액을 수득하는 단계;
(2) 상기 현탁액을 -10~30℃(바람직하게는 0~30℃, 보다 바람직하게는 20~30℃)로 냉각하고, 상기 현탁액을 교반하여 결정을 침전시킨 후 여과하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)에서 여과에 의해 수득된 고형물을 진공에서 건조시켜 메사코닌의 결정형 B를 수득하는 단계.
본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 B를 제조하는 방법에서, 유기 용매는 N- 메틸피롤리돈이다.
본 발명의 제3 양태에서, 또 다른 결정형의 메사코닌(이하, 메사코닌의 결정형 C로 지칭된다)을 제공하며, 이는 Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 7.90°±0.2°, 10.1°±0.2°, 13.0°±0.2, 17.4°±0.2° 및 19.4°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 C는 Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 19.9°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.8°±0.2° 및 26.6°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 C는 도 10에 도시된 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 C는 도 11에 도시된 바와 같은 TGA 스펙트럼을 나타낸다.
제한 없이, 본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 C는 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는 메사코닌의 결정형 C의 제조방법을 제공한다:
메사코닌의 결정형 B를 진공에서 가열하여 메사코닌의 결정형 C를 수득하는 단계.
본 발명에 따른 메사코닌의 결정형 C를 제조하는 방법에서, 상기 가열 온도는 140 내지 230℃, 바람직하게는 170 내지 200℃이다.
본 발명의 제4 측면에서, 본 발명은 메사코닌의 결정형 A, 메사코닌의 결정형 B 또는 메사코닌의 결정형 C 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5 측면에서, 메사코닌의 결정형 A, 메사코닌의 결정형 B 또는 메사코닌의 결정형 C 또는 그의 약학적 조성물의 심근 및 항심부전 약물의 제조에의 용도를 제공한다.
본 발명에 의해 제조된 메사코닌의 결정형은 안정성, 흡습성 및 가공성이 비정질 메사코닌보다 우수하다.
도 1은 메사코닌의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 메사코닌의 결정형 A의 TGA 스펙트럼이다.
도 3은 메사코닌의 결정형 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 4는 안정성 시험 동안 메사코닌 샘플의 결정형 A의 비교 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 180℃로 가열하기 전과 후에 메사코닌의 결정형 A의 비교 XRPD 스펙트럼이다.
도 6은 메사코닌의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼이다.
도 7은 메사코닌의 결정형 B의 TGA 스펙트럼이다.
도 8은 메사코닌의 결정형 B의 DSC 스펙트럼이다.
도 9는 115℃로 가열하기 전후에 메사코닌의 결정형 B의 비교 XRPD 스펙트럼이다.
도 10은 메사코닌의 결정형 C의 XRPD 스펙트럼이다.
도 11은 메사코닌의 결정형 C의 TGA 스펙트럼이다.
도 12는 메사코닌의 결정형 C의 DSC 스펙트럼이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 사용된 메사코닌은 하기 방법에 따라 제조되었다.
I. Aconitum soongaricum Stapf의 투구꽃속(Aconitum) 식물에서 총 알칼로이드 추출
(1) Aconitum soongaricum Stapf의 Aconitum 식물의 건조된 뿌리 10kg을 분쇄한 후, 20 메쉬 체로 쳐서 분말을 수득하였다;
(2) Aconitum soongaricum Stapf의 Aconitum 식물 분말을 5L 황산 및 85% 에탄올을 포함하는 80L, 36L 및 24L의 수용액으로 환류하에 각 추출물에 대해 3회 및 2시간 동안 연속적으로 추출한 후 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 합하였다;
(3) 상기 여과액을 감압 농축하여 유체 추출물의 상대 밀도가 1.05~1.10이 될 때까지 에탄올을 회수한 후 0.46kg의 유체 추출물을 수집하였다;
(4) 상기 유체 추출물을 1.4L의 물로 희석하고, 암모니아수로 알칼리화하고, pH=10으로 조정한 후, 에틸아세테이트로 추출기에서 추출하고(2L x 3회), 매회 5 ~ 10분 동안 교반한 후, 추출물을 수집하였다;
(5) 상기 수득된 추출물을 감압 농축하여 에틸아세테이트를 회수하고, 총 알칼로이드 129g을 얻었다. 상기 총 알칼로이드를 샘플링하고, 상기 총 알칼로이드에서 아코니틴의 백분율 함량을 HPLC 방법으로 측정하였다. 상기 총 알칼로이드에서 아코니틴(I)의 총 함량은 상기 결정된 백분율 및 상기 총 알칼로이드의 습윤 중량에 기초한 계산을 통해 0.42%의 수율로 42.5g이었다.
II. 메사코닌의 제조
(1) 아코닌(II)의 제조
Figure pct00002
총 알칼로이드(아코니틴 33g 포함) 100g을 95% 에탄올 500ml에 녹인 후 7.2g (78mmol)의 수산화나트륨을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반한 후 감압 하에서 용매를 회수하여 120g의 고형물을 수득하였다. 상기 고향물을 1000ml의 물로 희석하고 디클로로메탄(500ml×2회)으로 추출하였다. 수성층을 진한 염산으로 pH=5로 조정 한 하기의 에탄올에 희석된 수산화나트륨 용액으로 pH=11~12로 조정하였다. 수득된 혼합물을 감압 농축 건조하여 90g의 고형물을 얻었다. 상기 고형물에 디클로로메탄-무수 에탄올(9:1, V/V) 900ml를 가하여 가열 용해시킨 후, 수득된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 고형물을 얻었다. 수득된 고형물을 열에 끓인(hot boiled) 이소프로판올-물(100 : 5)에서 결정화하여 목적 화합물 22.5g을 얻었다.
수율: 86%, 백색 무정형 분말, C25H41NO9.
(2) 3,14,15-트리아세틸 아코닌(III)의 제조
Figure pct00003
아코닌(II) 10.0g (20mmol)을 아세트산 무수물 7.1g(70mmol) 및 피리딘 100ml와 혼합하고, 혼합물을 환류 하에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 수득된 혼합물을 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 물 170ml로 희석하고, 암모니아수로 pH=9~10으로 알칼리화한 후, 디클로로메탄(80ml×3)으로 추출하였다. 추출물을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 고형물을 얻었다. 수득된 고형물을 용리액으로서 디클로로메탄 무수에탄올(200:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 목적 화합물 10.7g을 얻었다.
수율: 85.6%, 백색 무정형 분말, C31H47NO12.
(3) N-데세틸-3,14,15-트리아세틸 아코닌(V)의 제조
Figure pct00004
3,14,15-트리아세틸 아코닌(III) 10.0g (17mmol)을 빙초산 100ml에 녹이고 N-브로모숙신이미드 9.9g (66mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 감압 농축하여 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 물 150ml를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 진한 암모니아수로 pH=10으로 알칼리화한 후, 디클로로메탄(80ml×2)으로 추출하였다. 추출물을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 10.5g의 고형물을 얻었다. 이렇게 수득된 고형물을 용리액으로 석유 에테르-아세톤(2:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 6.4g의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 67.0%, 백색 무정형 분말, C29H43NO12.
(4) 3,14,15-트리아세틸 메사코닌(VII)의 제조
Figure pct00005
N-데세틸-3,14,15-트리아세틸 아코닌(V) 10g(17mmol)을 25ml의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음, 2ml의 40% 포름알데히드 수용액 및 1ml의 빙초산을 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하면서 온도를 유지시켰다. 그 후 NaBH(OAc)3 7.1g(33.5mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 농축된 암모니아수를 사용하여 혼합물을 pH=9로 조정하고, 물 15ml를 첨가하여 희석시켰다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄 20ml로 2회 추출하고, 추출액을 합하여 물로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 건조하여 5.5g의 고형물을 얻었다. 용리액으로서 클로로포름-메탄올(9:1)을 사용하여 상기 고형물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 목적 화합물 5.41g을 얻었다.
수율: 53.1%, 백색 무정형 분말, C30H45NO12.
(5) 메사코닌의 제조(IX)
Figure pct00006
3,14,15-트리아세틸 메사코닌(VII) 10g(16.3mmol)을 75%의 95% 에탄올 용액에 용해시키고, 여기에 2.29g(57.2mmol)의 수산화나트륨을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 환류 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 진한 염산을 사용하여 pH=5로 조정한 후, 에탄올 중의 묽은 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH=11~12로 조정하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 고형물을 얻었다. 상기 고형물을 디클로로메탄-절대 에탄올(9:1, V/V) 110ml에 용해시켜 수득한 용액을 흡인 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 메사코닌 7.22g(수율 91.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.07 (1H, dd, J = 8.4, 6.0Hz, H-1β), 3.75 (1H, m, H-3β), 4.15 (d, J = 6.8Hz, H-6β ), 3.93 (1H, d, J = 5.2Hz, H-14β), 4.49 (1H, t, J = 5.6Hz, H-15β), 3.19 (1H, d, J = 6.0Hz, H-16), 2.91 (1H, s, H-17), 3.65, 3.74 (각 1H, ABq, J = 9.6Hz, H2-18), 2.48, 2.79 (각 1H, ABq, J = 11.2Hz, H2-19), 2.34 (3H, s, NCH3), 3.26 (3H, s, OCH3-1), 3.34 (3H, s, OCH3-6), 3.64 (3H, s, OCH3-16), 3.32 (3H, s, OCH3-18 ).
실시예 1 : 메사코닌의 결정형 A의 제조
40ml의 이소프로판올을 10g의 메사코닌에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 수조에서 가열하여 메사코닌을 용해시켰다. 여기에 물 2ml를 가하고 교반하면서 메사코닌을 결정화시켰다. 이렇게 수득한 혼합물을 밤새 자연적으로 냉각시킨 후 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 이소프로판올로 세척한 후, 혼합물을 배수시켜 결정을 수집하였다. 결정을 진공에서 85℃에서 8시간 동안 건조시켜 백색 고체 결정을 수득하였다. 시험 후, 백색 고체 결정은 메사코닌의 결정형 A인 것으로 확인되었고, 이의 XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시되어 있다. 수율: 70%, HPLC: 99.7%.
실시예 2 : 메사코닌의 결정형 A의 제조
40ml의 이소프로판올을 10g의 메사코닌에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 수조에서 가열하여 메사코닌을 용해시켰다. 메사코닌을 교반하에 결정화시켜 수득한 혼합물을 밤새 자연적으로 냉각시킨 후 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 이소프로판올로 세척한 후, 혼합물을 배수시켜 결정을 수집하였다. 결정을 85℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 목적 생성물, 즉 메사코닌의 결정형 A를 수득하였다. XRPD 스펙트럼은 도 1의 XRPD 스펙트럼과 일치하였다. 수율: 78%, HPLC: 99.6%.
실시예 3 : 메사코닌의 결정형 A의 제조
에탄올 30ml를 메사코닌 10g에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 수조에서 가열하여 메사코닌을 용해시켰다. 메사코닌을 교반하에 결정화시켜, 수득한 혼합물을 밤새 자연적으로 냉각시킨 후 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 에탄올로 세척한 후, 혼합물을 배수시켜 결정을 수집하였다. 결정을 85℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 목적 생성물, 즉 메사코닌의 결정형 A를 수득하였다. XRPD 스펙트럼은 도 1의 XRPD 스펙트럼과 일치하였다. 수율: 58%, HPLC: 99.8%.
실시예 4 : 메사코닌의 결정형 A의 제조
메탄올 30ml를 메사코닌 10g에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 수조에서 가열하여 메사코닌을 용해시켰다. 메사코닌을 교반하에 결정화시켜, 수득한 혼합물을 밤새 자연적으로 냉각시킨 후 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메탄올로 세척한 후, 혼합물을 배수시켜 결정을 수집하였다. 결정을 85℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 목적 생성물, 즉 메사코닌의 결정형 A를 수득하였다. 이의 XRPD 스펙트럼은 도 1의 XRPD 스펙트럼과 일치하였다. 수율: 38%, HPLC: 99.8%.
실시예 5 : 메사코닌의 결정형 A의 제조
이소프로판올 30ml를 메사코닌 10g에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 수조에서 가열하여 메사코닌을 용해시켰다. 여기에 에탄올 10ml를 가하고 교반하면서 메사코닌을 결정화하여 밤새 자연적으로 냉각시킨 후 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 이소프로판올로 세척한 후, 혼합물을 배수시켜 결정을 수집하였다. 결정을 85℃에서 8시간 동안 진공 건조시켜 목적 생성물, 즉 메사코닌의 결정형 A를 수득하였다. XRPD 스펙트럼은 도 1의 XRPD 스펙트럼과 일치하였다. 수율: 68%, HPLC: 99.8%.
실시예 6 : 메사코닌의 결정형 A의 특징
실시예 1의 방법에 따라 제조된 메사코닌의 결정형 A를 샘플링하고 하기 시험을 수행하였다.
1. X선 분말 회절법
메사코닌의 결정형 A를 샘플링하고, PANalytical Empyrean 및 X'Pert3 X-선 분말 회절 분석기에서 Cu, Kα, Kα1(Å): 1.540598; Kα2(Å): 1.544426, Kα2/Kα1 강도비(intensity ratio): 0.50, 스캔 범위: 3°~ 40°의 조건하에 시험을 수행하였다. 메사코닌 샘플의 결정형 A의 X-선 회절 스펙트럼을 도 1에 나타내었고, 메사코닌 샘플의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼 기본 정보를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00007
통상의 기술자는 이들 회절 피크가 메사코닌의 결정형 A의 회절 피크의 모든 세부 사항을 나타내는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다. XRPD의 2θ값은 시험 장비에 따라 오차 범위 내에서 변경될 수 있으며, 제조 중의 변경 및 배치의 변경과 인용된 값은 절대값으로 간주해서는 않된다. 또한, 피크의 상대 강도는 배향 효과에 따라 변할 수 있으므로, 본 발명에 포함된 XRPD 결과에 도시된 강도는 예시적인 것이며 절대 비교를 위해 사용되어서는 않된다.
2. 열 분석
(1). 열중량 분석(Thermogravimetric analysis)
메사코닌 샘플의 결정형 A의 적절한 양을 보호 가스가 질소인 조건 하에서 TA Q5000/Discovery 5500 열중량 분석기에 배치하고, TGA 곡선을 그릴 수 있도록 온도에 따른 질량 변화를 결정하기 위해 온도를 실온에서 350℃의 범위에서 10℃/분의 일정한 속도로 증가시켰다(도 2 참조). TGA 곡선으로부터, 결정형 A 샘플은 180℃로 가열될 때 2.1%의 중량 손실을 지님을 알 수 있다.
(2). 시차 주사 열량 측정
메사코닌 샘플의 결정형 A의 적절한 양을 보호 가스가 질소인 조건 하에서 TA Q2000/Discovery 2500 시차 주사 열량계 상에 위치시키고, DSC 곡선을 그릴 수 있도록 메사코닌 샘플의 결정형 A를 결정하기 위해 온도를 25~250℃의 범위에서 10℃/분의 일정한 속도로 증가시켰다(도 3 참조). DSC 결과는 207.6℃에서 초기 흡열 피크(초기 온도)가 나타났으며, 이는 메사코닌의 결정형 A의 용융 흡열 피크이었다.
(3). 융점
메사코닌의 결정형 A를 샘플링하고 "융점의 결정 방법"에 따라 융점을 측정하였다(중국 약전, 제4권, 일반 규칙, 0612의 첫번째 방법, 2015년 판). 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
배치 융점(℃)
메사코닌 샘플의 결정형 A 206.6~208.4
결과는 샘플의 용융 현상이 명백하고, 융점은 206~209℃의 범위에 있음을 보여주었다.
실시예 7 : 메사코닌의 결정형 A의 안정성, 용해도 및 흡습성
실시예 1의 방법에 따라 제조된 메사코닌의 결정형 A를 샘플링하고 하기 시험을 수행하였다.
A. 메사코닌 의 결정형 A의 안정성
메사코닌의 결정형 A 샘플을 4주 동안 25℃, 60% RH 및 40℃, 75% RH에 놓은 후, XRPD 시험을 수행하였다. 상기 시험 결과를 메사코닌 결정형 A의 비교 샘플의 XRPD 스펙트럼(안정성 시험전 메사코닌의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼)과 비교하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 메사코닌의 결정형 A의 다른 샘플 180℃로 가열한 후, XRPD 시험을 수행하였다. 시험 결과를 메사코닌 결정형 A의 비교 시료의 XRPD 스펙트럼(안정성 시험전 메사코닌 결정형 A의 XRPD 스펙트럼)과 비교한 결과를 도 5에 나타내었다.
도 4에 따르면, 메사코닌의 결정형 A의 샘플을 4주 동안 25℃, 60% RH 및 40℃, 75% RH에 위치시킨 후, XRPD 스펙트럼에서 주 회절 피크의 위치 및 상대 강도는 유의하게 변하지 않았고, 이는 결정형이 변하지 않고 여전히 결정형 A임을 나타내었다. 도 5에 따르면, 메사코닌의 결정형 A 샘플을 180℃로 가열한 후, 위치 및 상대 강도는 XRPD 스펙트럼에서 주 회절 피크의 피크는 크게 변하지 않았으며, 이는 결정형은 변하지 않고, 여전히 결정형 A임을 나타내었다. 상기 시험 결과는 메사코닌의 결정형 A가 우수한 안정성을 지님을 보여주었다.
또한, 메사코닌의 결정형 A를 샘플링하여 약물 및 제제의 원료의 안정성 시험에 대한 지침 원칙에 따라 영향 인자에 대해 시험하였다(중국 약전, 일반 규칙 9001,2015년 판).
고온 시험: 샘플을 60℃에서 10일 동안 열린 평평한 계량 병에 넣었다. 이어서, 안정성 시험의 주요 검사 항목에 따라 샘플을 시험하고, X-선 분말 회절에 의해 분석하였다.
고습도 시험: 샘플을 10일 동안 25℃ 및 90% 상대 습도에서 개방된 평평한 계량 병에 넣었다. 이어서, 안정성 시험의 주요 검사 항목에 따라 샘플을 시험하고, X-선 분말 회절에 의해 분석하였다.
강광 조사 시험 : 샘플을 4500 lx의 조도 하에서 10일 동안 개방된 평평한 계량 병에 넣었다. 이어서, 안정성 시험의 주요 검사 항목에 따라 샘플을 시험하고, X-선 분말 회절에 의해 분석하였다.
그 결과, X-선 분말 회절 스펙트럼에서 주 회절 피크의 위치 및 상대 강도는 샘플을 10일 동안 고온 시험, 고습 시험 및 강광 조사 시험에 적용한 후에 크게 변하지 않았다는 것을 보여주었다.
메사코닌의 결정형 A를 추가로 샘플링하고 "융점의 결정 방법"(중국 약전, 제4권, 일반 규칙, 0612의 첫번째 방법, 2015년 판)에 따라 융점을 측정하였다. 그 결과, 시료에 대해 상기 고온 시험, 고습 시험 및 강광 조사를 거친 후, 샘플의 융점은 각각 207.0~208.9℃, 206.9~209.5℃, 207.3~209.2℃이었다. 기본적으로 테스트전 샘플의 융점(206.6~208.4℃)과 일치하는 10일 동안 테스트하였다. 상기 시험 결과는 메사코닌의 결정형 A가 우수한 안정성을 지님을 보여주었다.
B. 메사코닌 의 결정형 A의 용해도
메사코닌의 결정형 A를 중국 약전(2015 년 판, 일반적인 주의사항)에서의 용해도 시험 방법에 따라 샘플링하고 시험하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
용매 용해도 설명
물 쉽게 용해 1g의 용질은 1~10ml의 용매에 용해 가능
표 3의 결과는 메사코닌의 결정형 A가 물에 쉽게 용해될 수 있음을 나타내고, 이는 메사코닌의 결정형 A가 물에 대한 우수한 용해도를 나타내었다.
C. 메사코닌 의 결정형 A의 흡습성
시험은 중국 약전에서의 약물 흡습성 시험에 대한 지침 원칙에 따라 수행되었다(제4권, 일반 규칙 9103, 2015년판). 메사코닌의 결정형 A의 2개 배치를 샘플링하고 시험하였고, 결과를 표 4에 나타냈다.
No. 무게 증가율(%) 평균 무게 증가율(%)
샘플 1 0.85 0.85
샘플 2 0.84
중국 약전에서의 흡습성의 정의에 따르면(제4권, 일반 규칙 9103, 2015년판), 흡습성에 의한 체중 증가가 2% 미만이지만 0.2% 이상인 경우 약간 흡습성이 있다. 메사코닌의 결정형 A의 중량 증가는 시험 조건 하에서 0.85%이었으며, 약간의 흡습성 및 우수한 박리 저항성을 갖는다.
실시예 8 : 메사코닌의 결정형 B의 제조
메사코닌 샘플의 결정형 A의 130 mg을 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 메사코닌 샘플의 결정형 A를 0.3 ml의 N-메틸피롤리돈에 현탁시키고 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 20~30℃로 냉각시키고, 교반하여 결정을 침전시킨 후 여과하였다. 수득된 필터 케이크를 85℃에서 10시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체 결정을 수득하였다. 시험 후, 백색 고체 결정은 메사코닌의 결정형 B인 것으로 확인되었고, 이의 XRPD 스펙트럼은 도 6에 도시되어 있다. DSC 스펙트럼(도 8)은 본 발명의 메사코닌의 결정형 B가 메사코닌 및 N- 메틸피롤리돈의 용매화물임을 보여주었다.
실시예 9 : 메사코닌의 결정형 B의 제조
메사코닌 샘플의 결정형 A의 400 mg을 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다. 메사코닌 샘플의 결정형 A를 0.9 ml의 N-메틸피롤리돈에 현탁시키고 40℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 20~30℃로 냉각시키고, 교반하여 결정을 침전시킨 후 여과하였다. 수득된 필터 케이크를 85℃에서 12시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체 결정을 수득하였다. 시험 후, 백색 고체 결정은 메사코닌의 결정형 B인 것으로 확인되었고, 이의 XRPD 스펙트럼은 도 6의 XRPD 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 10 : 메사코닌의 결정형 B의 특징
실시예 8의 방법에 따라 제조된 메사코닌의 결정형 B를 샘플링하고 하기 시험을 수행하였다.
1. X선 분말 회절법
메사코닌의 결정형 B를 샘플링하고, PANalytical Empyrean 및 X'Pert3 X-선 분말 회절 분석기에서 Cu, Kα, Kα1(Å): 1.540598; Kα2(Å): 1.544426, Kα2/Kα1 강도비: 0.50, 스캔 범위: 3°~40°의 조건하에 시험을 수행하였다. 메사코닌 샘플의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼을 도 6에 나타내었고, 메사코닌 샘플의 결정형 B의 XRPD 스펙트럼의 기본 정보를 표 5에 나타내었다.
Figure pct00008
통상의 기술자는 이들 회절 피크가 메사코닌의 결정형 B로 도시된 회절 피크의 모든 세부 사항을 나타내는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다. XRPD의 2θ 값은 시험 장비에 따라 오차 범위 내에서 변경될 수 있으며 제조 중의 변경 및 배치 변경과 인용된 값은 절대값으로 간주해서는 않된다. 또한, 피크의 상대 강도는 배향 효과에 따라 변할 수 있으므로, 본 발명에 포함된 XRPD 결과에 도시된 강도는 예시적이며 절대 비교에는 사용되지 않는다.
2. 열 분석
(1). 열중량 분석
메사코닌 샘플의 결정형 B의 적절한 양을 보호 가스가 질소인 조건 하에서 TA Q5000/Discovery 5500 열중량 분석기에 배치하고, TGA 곡선을 그릴 수 있도록 온도에 따른 질량 변화를 결정하기 위해 온도를 실온에서 350℃의 범위에서 10℃/분의 일정한 속도로 증가시켰다(도 7 참조). TGA 곡선으로부터, 결정형 B 샘플은 115℃로 가열될 때 3.0%의 중량 손실을 가져왔고, 185℃로 가열될 때 16.1%의 중량 손실을 지님을 알 수 있다.
(2). 시차 주사 열량 측정
메사코닌 샘플의 결정형 B의 적절한 양을 보호 가스가 질소인 조건 하에서 TA Q2000/Discovery 2500 시차 주사 열량계 상에 위치시키고, DSC 곡선을 그릴 수 있도록 메사코닌 샘플의 결정형 B를 결정하기 위해 온도를 25~250℃의 범위에서 10℃/분의 일정한 속도로 증가시켰다(도 8 참조). DSC 결과는 메사코닌 결정형 B의 용융 흡열 피크인 158.7℃(피크 온도)에서 넓은 흡열 피크와 222.4℃(초기 온도)에서 날카로운 흡열 피크가 있음을 보여주었다.
실시예 11 : 메사코닌의 결정형 B의 안정성
실시예 8의 방법에 따라 제조된 메사코닌의 결정형 B를 샘플링하고 하기 시험을 수행하였다.
메사코닌의 적절한 양의 결정형 B를 샘플링하여 115℃로 가열한 후 XRPD 테스트를 수행하였다. 시험 결과를 메사코닌 결정형 B의 비교 시료의 XRPD 스펙트럼(안정성 시험전 메사코닌 결정형 B의 XRPD 스펙트럼)과 비교한 결과를 도 9에 나타내었다.
결과는 메사코닌의 결정형 B의 샘플이 115℃로 가열될 때 XRPD 스펙트럼의 주 회절 피크의 위치 및 상대 강도가 명백하게 변하지 않음을 나타내었고, 이는 결정형이 변하지 않음을 나타내었고, 상기 시험 결과는 메사코닌의 결정형 B가 우수한 안정성을 갖는 것을 보여주었다.
실시예 12 : 메사코닌의 결정형 C의 제조
메사코닌 샘플의 결정형 B 100mg을 실시예 8의 방법에 따라 제조하였다. 메사코닌 샘플의 결정형 B를 진공에서 24시간 동안 185℃로 가열하여 백색 고체 결정을 수득하였다. 시험 후, 백색 고체 결정은 메사코닌의 결정형 C인 것으로 확인되었고, 이의 XRPD 스펙트럼은 도 10에 도시되어 있다.
실시예 13 : 메사코닌의 결정형 C의 제조
메사코닌 샘플의 결정형 B 100mg을 실시예 8의 방법에 따라 제조하였다. 메사코닌 샘플의 결정형 B를 진공에서 190℃로 16시간 동안 가열하여 백색 고체 결정을 수득하였다. 시험 후, 백색 고체 결정은 메사코닌의 결정형 C인 것으로 확인되었고, 이의 XRPD 스펙트럼은 도 10의 XRPD 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 14 : 메사코닌의 결정형 C의 특성
실시예 11의 방법에 따라 제조된 메사코닌의 결정형 C를 샘플링하고 하기 시험을 수행하였다.
1. X선 분말 회절법
메사코닌의 결정형 C를 샘플링하고, PANalytical Empyrean 및 X'Pert3 X-선 분말 회절 분석기에서 Cu, Kα, Kα1(Å): 1.540598; Kα2(Å): 1.544426, Kα2/Kα1 강도비: 0.50, 스캔 범위: 3°~40°의 조건하에 시험을 수행하였다. 메사코닌 샘플의 결정형 C의 X-선 회절 스펙트럼을 도 10에 나타내었고, 메사코닌 샘플의 결정형 C의 XRPD 스펙트럼 기본 정보를 표 6에 나타내었다.
Figure pct00009
통상의 기술자는 이들 회절 피크가 메사코닌의 결정형 C로 도시된 회절 피크의 모든 세부 사항을 나타내는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다. XRPD의 2θ 값은 시험 장비에 따라 오차 범위 내에서 변경될 수 있으며, 제조 중의 변경 및 배치의 변경과 인용된 값은 절대값으로 간주해서는 않된다. 또한, 피크의 상대 강도는 배향 효과에 따라 변할 수 있으므로, 본 발명에 포함된 XRPD 결과에 도시된 강도는 예시적이며 절대 비교에는 사용되지 않는다.
2. 열 분석
(1). 열 중량 분석
메사코닌 샘플의 결정형 C의 적절한 양을 보호 가스가 질소인 조건 하에서 TA Q5000/Discovery 5500 열중량 분석기에 배치하고, TGA 곡선을 그릴 수 있도록 온도에 따른 질량 변화를 결정하기 위해 온도를 실온에서 350℃의 범위에서 10℃/분의 일정한 속도로 증가시켰다(도 11 참조). TGA 곡선으로부터, 결정형 C는 실온에서 185℃로 가열될 때 0.5%의 중량 손실을 지님을 알 수 있다.
(2). 시차 주사 열량 측정
메사코닌 샘플의 결정형 C의 적절한 양을 보호 가스가 질소인 조건 하에서 TA Q2000/Discovery 2500 시차 주사 열량계 상에 위치시키고, DSC 곡선을 그릴 수 있도록 메사코닌 샘플의 결정형 C를 결정하기 위해 온도를 25~250℃의 범위에서 10℃/분의 일정한 속도로 증가시켰다(도 12 참조). DSC 결과는 224.4℃에서 초기 흡열 피크(초기 온도)가 나타났으며, 이는 메사코닌의 결정형 C의 용융 흡열 피크이었다.

Claims (14)

  1. Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 8.3°±0.2°, 10.6°±0.2°, 13.3°±0.2°, 13.7°±0.2° 및 19.0°± 0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 메사코닌의 결정형 A.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메사코닌의 결정형 A는 또한 Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 11.6°±0.2°, 19.8°±0.2°, 24.2°±0.2° 및 26.9°± 0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 메사코닌의 결정형 A.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 메사코닌의 결정형 A의 제조방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징을 하는 메사코닌의 결정형 A의 제조방법:
    (1) 메사코닌을 용매에 첨가한 후, 수득된 용액을 50~90℃로 가열하여 메사코닌을 용해시켜 메사코닌 용액을 수득하는 단계;
    (2) 상기 메사코닌 용액을 -10~30℃로 냉각하고, 상기 용액을 교반하여 결정을 침전시킨 후 여과하는 단계;
    (3) 상기 단계 (2)의 여과에 의해 수득된 고형물을 진공에서 건조시켜 메사코닌의 결정형 A를 수득하는 단계.
  4. 제3항에 있어서, 상기 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 6.6°±0.2°, 9.2°±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.3°±0.2° 및 15.5°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 메사코닌의 결정형 B.
  6. 제5항에 있어서, 상기 메사코닌의 결정형 B는 또한 Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 18.3°±0.2°, 20.2°±0.2°, 23.6°±0.2° 및 24.2°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 메사코닌의 결정형 B.
  7. 제5항 또는 제6항에 따른 메사코닌의 결정형 B의 제조방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 메사코닌의 결정형 B의 제조방법:
    (1) 40~60℃에서 제1항에 따른 메사코닌의 결정형 A를 유기 용매에 현탁 및 교반하여 현탁액을 수득하는 단계;
    (2) 상기 현탁액을 -10~30℃로 냉각하고, 상기 현탁액을 교반하여 결정을 침전시킨 후 여과하는 단계;
    (3) 상기 단계 (2)에서 여과에 의해 수득된 고형물을 진공에서 건조시켜 메사코닌의 결정형 B를 수득하는 단계.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유기 용매는 N-메틸피롤리돈인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. Cu-Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 7.90°±0.2°, 10.1°±0.2°, 13.0°±0.2°, 17.4°±0.2° 및 19.4°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 메사코닌의 결정형 C.
  10. 제9항에 있어서, 상기 메사코닌의 결정형 C는 19.9°±0.2°, 21.0°±0.2°, 23.8°±0.2° 및 26.6°±0.2°의 2θ에서 특징적인 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 메사코닌의 결정형 C.
  11. 제9항 또는 제10항에 따른 메사코닌의 결정형 C의 제조방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 메사코닌의 결정형 C의 제조방법:
    제5항에 따른 메사코닌의 결정형 B를 진공에서 가열하여 메사코닌의 결정형 C를 수득하는 단계.
  12. 제11항에 있어서, 상기 가열 온도는 140~230℃, 바람직하게는 170~200℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 따른 메사코닌의 결정형 A, 제5항 또는 제6항에 따른 메사코닌의 결정형 B, 또는 제9항 또는 제10항에 따른 메사코닌의 결정형 C, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 따른 메사코닌의 결정형 A, 제5항 또는 제6항에 따른 메사코닌의 결정형 B, 제9항 또는 제10항에 따른 메사코닌의 결정형 C, 또는 제13항에 따른 약학적 조성물의 심근 및 항심부전 약물의 제조에의 용도.
KR1020207022252A 2018-01-24 2019-01-23 메사코닌의 결정형 및 그의 제조방법 KR102528854B1 (ko)

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