CN107445893A - 盐酸去甲乌药碱新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸去甲乌药碱晶型A及其制备方法。所述的盐酸去甲乌药碱晶型A具有图1所示的X射线粉末衍射谱图；所述盐酸去甲乌药碱晶型A的制备方法采用了阶段控温析晶方法。本发明的盐酸去甲乌药碱晶型A，具有纯度高、稳定性好、用药安全性高、制剂适用性好等优点，有利于延长盐酸去甲乌药碱药品的有效期。

Description

盐酸去甲乌药碱新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸去甲乌药碱及其制备方法，特别是涉及一种盐酸去甲乌药碱新晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸去甲乌药碱作为负荷心肌灌注显像试剂，其作用能使心率加快，舒张压降低，左室射血分数增加，窦房结传导功能改善；对窦性心律过缓疗效良好，心肌收缩力明显增强。
近年来，对于冠心病的早期诊断，愈来愈受到人们的重视。临床上对心血管病非侵入性诊断常需与负荷试验相结合以提高确诊率。负荷心肌灌注显像已广泛应用于冠心病的诊断、治疗方案的选择及冠心病预后的估价，常用的方法包括生理负荷的运动试验、药物介入的负荷试验等。当静息时(不用药)心肌缺血难于检出，必须借助心脏负荷试验药剂的作用进行诊断；研究表明，从中药中提取的去甲乌药碱(Higenamine，化学名为：1-(对羟基-苄基)-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，化学结构如以下式I所示)，具有改善房室传导阻滞所致的心律失常、增加心率、增加心肌耗氧量、增加冠脉血流量等作用，其作用随着剂量的增加而增加，对外围收缩压的影响不大，并有起效快，对血压影响小的特点。
现有的盐酸去甲乌药碱，是通过将去甲乌药碱加入盐酸水溶液，将pH值调至1～2，经加热回流溶解后，加入活性炭搅拌回流15分钟，以除去杂质，然后趁热过滤，将滤液冷冻干燥制备而成。然后，现有的制备方法所获得的盐酸去甲乌药碱，是无定型化合物，存在纯度较低、稳定性较差等问题。
发明内容
基于此，本发明的目的在于，提供一种盐酸去甲乌药碱新晶型及其制备方法，该盐酸去甲乌药碱新晶型具有纯度高、稳定性好的优点。
一种盐酸去甲乌药碱晶型A，具有图1所示的X射线粉末衍射谱图，其X射线粉末衍射谱图以2θ衍射度的度数表示，在9.820、12.800、13.140、14.680、16.080、17.360、18.660、19.440、20.260、20.720、22.460、22.960、23.640、24.260、25.480、26.520、27.640、28.320、30.300、30.680、32.220、33.460、34.140、35.320、38.680、42.650、42.800、44.740和46.320±0.2度处具有特征峰。
本发明的盐酸去甲乌药碱晶型A，具有纯度高、稳定性好、用药安全性高、制剂适用性好等优点，有利于延长盐酸去甲乌药碱药品的有效期。
进一步地，所述的盐酸去甲乌药碱晶型A的熔点为275～280℃。
进一步地，所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，具有图2所示的热差分析谱图，其热差分析谱图显示的外推起始温度为277.5±2℃，峰温为286.8±2℃。
进一步地，所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，具有图3所示的热重分析谱图，其热重分析谱图显示，在室温至273℃的失重量为1％，在273℃至441℃的失重量为48.34％，在441℃至596℃的失重量为50.65％，在596℃的剩余量为0.01％。
进一步地，所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，具有图4所示的红外光谱图，其红外光谱图显示，在3417cm-1、3237cm-1处具有OH基团的吸收峰，在3023cm-1处具有＝C-H基团的吸收峰，在2988cm-1、2963cm-1处具有C-H基团的吸收峰，在2798～2454cm-1处具有NH2 +基团的吸收峰，在1614cm-1、1593cm-1处具有C＝C、NH2 +基团的吸收峰，在1515cm-1处具有C＝C基团的吸收峰，在1448cm-1处具有CH2、C＝C基团的吸收峰，在1242cm-1、1228cm-1、1199cm-1处具有C-O基团的吸收峰，在838cm-1处具有C-H(2H)基团的吸收峰。
进一步地，所述的盐酸去甲乌药碱晶型A为盐酸去甲乌药碱无水化合物。
本发明所述的盐酸去甲乌药碱晶型A的制备方法，包括以下步骤：
1)将纯化后的去甲乌药碱或盐酸去甲乌药碱，加至15～30倍质量的纯化水中，在搅拌下滴加盐酸，调节pH值至1～5，然后加热至75～100℃，待固体全部溶解后，停止加热；
2)将步骤1)得到的溶液趁热过滤，滤液先降温至55～65℃，保温析晶1～6小时，继而降温至30～40℃，保温析晶1～6小时，再降温至20～30℃，保温析晶1～6小时，然后进行过滤，滤饼用纯化水洗涤；
3)将步骤2)得到的产物置于烘箱中，在40～80℃下干燥5～12小时，得到白色晶体，即本发明所述的盐酸去甲乌药碱晶型A。
进一步地，在步骤1)中，将纯化后的去甲乌药碱或盐酸去甲乌药碱，加至20倍质量的纯化水中，在搅拌下滴加盐酸，调节pH值至1～5，然后加热至85～95℃，待固体全部溶解后，停止加热。
进一步地，在步骤2)中，将步骤1)得到的溶液趁热过滤，滤液先降温至55～65℃，保温析晶3～5小时，继而降温至30～40℃，保温析晶3～5小时，再降温至20～30℃，保温析晶3～5小时，然后进行过滤，滤饼用纯化水洗涤。
进一步地，在步骤3)中，将步骤2)得到的产物置于热风循环烘箱中，在40～60℃下干燥5～12小时，得到白色晶体。
本发明的盐酸去甲乌药碱晶型A的制备方法，采用阶段控温析晶方法进行结晶处理，能够确保析出的固体为高纯度的盐酸去甲乌药碱晶型A，同时确保产物中不会存在油状物等杂质。本制备方法具有产物纯度高、收率高，反应条件容易实现、操作简单等优点；此外，采用水作为结晶溶剂，既经济易得，且对环境友好，污染小。
附图说明
图1是盐酸去甲乌药碱晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图2是盐酸去甲乌药碱晶型A的热差分析(DSC)谱图；
图3是盐酸去甲乌药碱晶型A的热重分析(TGA)谱图；
图4是盐酸去甲乌药碱晶型A的红外(IR)光谱图。
具体实施方式
为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本发明。
实施例1：
将纯化后的10g盐酸去甲乌药碱，加至200g纯化水中，在搅拌下滴加盐酸，调节pH值＝4，然后加热至85～90℃，待固体全部溶解后，停止加热。
所得溶液趁热过滤，滤液先降温至55～60℃，保温析晶4小时，继而降温至30～35℃，保温析晶4小时，再降温至20～25℃，保温析晶4小时，然后进行真空抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次。
将得到的过滤产物置于热风循环烘箱中，在50℃下干燥6小时，得到白色晶体7.7g，即本发明所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，产物熔点为275～280℃，产率为77％。
实施例2：
将纯化后的20g盐酸去甲乌药碱，加至400g纯化水中，在搅拌下滴加盐酸，调节pH值＝2，然后加热至85～90℃，待固体全部溶解后，停止加热。
所得溶液趁热过滤，滤液先降温至60～65℃，保温析晶3小时，继而降温至35～40℃，保温析晶3小时，再降温至25～30℃，保温析晶3小时，然后进行真空抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次。
将得到的过滤产物置于热风循环烘箱中，在55℃下干燥6小时，得到白色晶体16.1g，即本发明所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，产物熔点为275～280℃，产率为80％。
实施例3：
将纯化后的50g盐酸去甲乌药碱，加至1000g纯化水中，在搅拌下滴加盐酸，调节pH值＝1，然后加热至90～95℃，待固体全部溶解后，停止加热。
所得溶液趁热过滤，滤液先降温至60～65℃，保温析晶5小时，继而降温至35～40℃，保温析晶5小时，再降温至25～30℃，保温析晶5小时，然后进行真空抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次。
将得到的过滤产物置于热风循环烘箱中，在60℃下干燥6小时，得到白色晶体41g，即本发明所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，产物熔点为275～280℃，产率为82％。
结构鉴定：
对实施例1～3所制得的终产物进行X射线粉末衍射鉴定，鉴定结果如图1所示。在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，在9.820、12.800、13.140、14.680、16.080、17.360、18.660、19.440、20.260、20.720、22.460、22.960、23.640、24.260、25.480、27.640、28.320、30.300、30.680、32.220、33.460、34.140、38.680和42.800±0.2度处具有强度均大于100的特征峰，为盐酸去甲乌药碱晶型A结构的特征XRPD衍射峰，表明实施例1～3制得的盐酸去甲乌药碱为晶型A。
采用差示扫描量热法，测定实施例1～3所制得的终产物的热差曲线，检测结果如图2所示。检测结果表明，其在检测温度范围内(20～290℃)有一个吸热过程，外推起始温度为277.5±2℃，峰温为286.8±2℃；表明实施例1～3所制得的盐酸去甲乌药碱晶型A为单一晶型。
采用热重分析法，测定实施例1～3所制得的终产物的热重曲线，检测结果如图3所示。检测结果表明，其失重分三个阶段：在室温至273℃的失重量为1％，在273℃至441℃的失重量为48.34％，在441℃至596℃的失重量为50.65％，在596℃的剩余量为0.01％；表明实施例1～3所制得的盐酸去甲乌药碱晶型A为盐酸去甲乌药碱无水化合物。
对实施例1～3所制得的终产物进行红外光谱图鉴定，鉴定结果如图4所示。鉴定结果表明，其结构中含有OH、NH2 +、苯环、烷基等基团。其红外光谱图的分析结果如下表1所示。
表1红外光谱图分析结果
上述X射线粉末衍射分析、差热分析、热重分析和红外光谱图的测定结果表明，实施例1～3所制得的终产物均为盐酸去甲乌药碱晶型A。
工艺比较：
本发明对所述盐酸去甲乌药碱晶型A制备方法中的结晶工艺进行了筛选和比较，分析结果如表2所示。
表2结晶工艺分析结果
由表2的分析结果可见，本发明所述的盐酸去甲乌药碱晶型A制备方法的必要条件为：溶液pH值≤5；溶液加热温度为75～100℃；结晶方式为先降温至55～65℃，保温析晶1～6小时，继而降温至30～40℃，保温析晶1～6小时，再降温至20～30℃，保温析晶1～6小时。若溶液pH值、加热温度、结晶方式等条件选择不当，均无法获得本发明所述的盐酸去甲乌药碱晶型A。
性能测试：
取盐酸去甲乌药碱无定型，以及实施例1～3所得到的盐酸去甲乌药碱晶型A样品，分别将其置于白色PE袋中，再用黑色PE袋密封，装入纸筒，置于温度为40±2℃、湿度为75±5％的条件下进行6个月加速试验，测试样品的稳定性，试验结果如表3所示。
试验结果表明，随着时间的延长，盐酸去甲乌药碱无定型的样品的含量均有明显的降低，实施例1～3所得到的盐酸去甲乌药碱晶型A样品的含量无明显变化。由此可见，本发明获得的盐酸去甲乌药碱具有纯度高、稳定性好的优点。
表3盐酸去甲乌药碱样品的加速试验结果
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸去甲乌药碱晶型A，其特征在于：其X射线粉末衍射谱图以2θ衍射度的度数表示，在9.820、12.800、13.140、14.680、16.080、17.360、18.660、19.440、20.260、20.720、22.460、22.960、23.640、24.260、25.480、26.520、27.640、28.320、30.300、30.680、32.220、33.460、34.140、35.320、38.680、42.650、42.800、44.740和46.320±0.2度处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，其特征在于：所述的盐酸去甲乌药碱晶型A的熔点为275～280℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，其特征在于：其热差分析谱图显示的外推起始温度为277.5±2℃，峰温为286.8±2℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，其特征在于：其热重分析谱图显示在室温至273℃的失重量为1％，在273℃至441℃的失重量为48.34％，在441℃至596℃的失重量为50.65％，在596℃的剩余量为0.01％。
5.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，其特征在于：其红外光谱图显示在3417cm-1、3237cm-1处具有OH基团的吸收峰，在3023cm-1处具有＝C-H基团的吸收峰，在2988cm-1、2963cm-1处具有C-H基团的吸收峰，在2798～2454cm-1处具有NH2 +基团的吸收峰，在1614cm-1、1593cm-1处具有C＝C、NH2 +基团的吸收峰，在1515cm-1处具有C＝C基团的吸收峰，在1448cm-1处具有CH2、C＝C基团的吸收峰，在1242cm-1、1228cm-1、1199cm-1处具有C-O基团的吸收峰，在838cm-1处具有C-H(2H)基团的吸收峰。
6.根据权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱晶型A，其特征在于：所述的盐酸去甲乌药碱晶型A为盐酸去甲乌药碱无水化合物。
7.权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱晶型A的制备方法，包括以下步骤：
1)将纯化后的去甲乌药碱或盐酸去甲乌药碱，加至15～30倍质量的纯化水中，在搅拌下滴加盐酸，调节pH值至1～5，然后加热至75～100℃，待固体全部溶解后，停止加热；
2)将步骤1)得到的溶液趁热过滤，滤液先降温至55～65℃，保温析晶1～6小时，继而降温至30～40℃，保温析晶1～6小时，再降温至20～30℃，保温析晶1～6小时，然后进行过滤，滤饼用纯化水洗涤；
3)将步骤2)得到的产物置于烘箱中，在40～80℃下干燥5～12小时，得到白色晶体，即权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱晶型A。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，将纯化后的去甲乌药碱或盐酸去甲乌药碱，加至20倍质量的纯化水中，在搅拌下滴加盐酸，调节pH值至1～5，然后加热至85～95℃，待固体全部溶解后，停止加热。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，将步骤1)得到的溶液趁热过滤，滤液先降温至55～65℃，保温析晶3～5小时，继而降温至30～40℃，保温析晶3～5小时，再降温至20～30℃，保温析晶3～5小时，然后进行过滤，滤饼用纯化水洗涤。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，将步骤2)得到的产物置于热风循环烘箱中，在40～60℃下干燥5～12小时，得到白色晶体。
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