CN106986821B - 一种氨基甲基吡啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成和生物活性评价领域，具体涉及一种氨基甲基吡啶类衍生物及其制备方法和用途，所述氨基甲基吡啶类衍生物以氨基甲基吡啶和取代苯甲醛为原料，得到的氨基甲基吡啶类衍生物结构通式如下：
Description
技术领域
本发明涉及药物合成和生物活性评价领域，具体涉及一种氨基甲基吡啶类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
拼合原理(Combination Principle)是将两种药物的药效团或基本结构拼合在同一个分子之中，形成一个新的“杂交分子”，新形成的化合物或者兼备两种药物的性质，强化药理作用，减少单独使用两种药物的毒副作用；或者可以使两种药物互相取长补短，各自发挥其药理作用，协同治愈疾病。拼合原理为合理高效开发新的药物分子提供了新的理论和方法，在这些理论的指导下，设计开发出来的许多新药已经进入临床阶段，甚或已进入市场。这些新药一般具有作用时间短、起效快、治疗效果好、毒副作用少以及代谢抑制少等优点。拼合原理大大缩短了新药研发的过程，节省了大量的人力、物力和财力。伊马替尼是治疗慢性细胞白血病的一线药物，由于伊马替尼存在耐药现象，研究员专注于开发更多有效的小分子化合物用于治疗慢性细胞白血病。中国专利CN 101503402A和CN 102225925A运用拼合原理将伊马替尼中间体与其他化合物以酰胺键连接得到一系列衍生物，但是这些化合物抗慢性细胞白血病的活性低。
氨基甲基吡啶类化合物是一类非常重要的中间体，广泛应用于各类医药、农药等产品的有机合成，特别是杂环药物的合成。肉桂酸，即3-苯基-2-丙烯酸，是从肉桂皮或安息香分离出的有机酸，由植物中的苯丙氨酸脱氨降解产生，在香精香料、食品添加剂和医药等方面都有着十分重要的应用。肉桂酸及其衍生物不仅可以从自然界的植物中提取获得，而且可以由对应的取代苯甲醛制得，能够满足工业化需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种氨基甲基吡啶类衍生物及其制备方法和用途，筛选这类化合物并确认其对慢性白血病细胞具有抑制作用，为筛选抗慢性细胞白血病药物提供候选化合物。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种氨基甲基吡啶类衍生物，其结构由通式(Ⅰ)表示：
通式(Ⅰ)中R1选自氢、甲基、甲氧基或氯，R2选自氢、甲基、二甲氨基、甲氧基、氟或氯，R3选自氢、甲基、甲氧基、羟基或三氟甲基，R4选自氢、甲氧基、硝基或二甲氨基，R1、R2、R3和R4中至少一个是氢。
进一步的，R1是氯，R2和R4是氢，R3是三氟甲基。
进一步的，R1是氢，R2、R3和R4同是甲氧基。
进一步的，制备方法包括以下步骤：
(1)将氨基甲基吡啶、氯乙酸乙酯和有机碱溶于四氢呋喃，回流反应8h，过滤，将滤液浓缩后溶于乙酸乙酯，依次用稀盐酸和碳酸钠溶液萃取留有机相，浓缩干燥；
(2)将步骤(1)产物溶于甲醇，缓慢加入氯化锂和硼氢化钠，40℃反应5h，加入碳酸氢钠溶液，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液留有机相，浓缩干燥；
(3)将取代苯甲醛与丙二酸溶于吡啶，90℃反应5h，加入水，用稀盐酸调节pH至2，过滤，干燥的滤饼溶于二氯甲烷与酰氯化试剂反应得到酰氯中间体；
(4)将步骤(2)产物溶于二氯甲烷的反应液缓慢加入至5℃酰氯中间体，室温反应8h，过滤，滤饼即为目标产物。
进一步的，所述有机碱选自吡啶、哌啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，优选为三乙胺。
进一步的，所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯或三光气，优选为草酰氯。
进一步的，在制备抗慢性细胞白血病药物中的应用。
由于采用上述的技术方案，本发明的有益如下：
本发明的氨基甲基吡啶类衍生物的合成条件温和，每一步骤得率高；后处理方法简单，根据产物、副产物和剩余原料在水相和有机相之间的转换，得到高纯度的中间产物和目标产物，避免使用柱层析等局限于实验室的操作方式，易于工业化操作，且其结构新颖，未见报道。
本发明的氨基甲基吡啶类衍生物与已有抗白血病药物伊马替尼相比，对人白血病细胞株K562具有显著的生长抑制作用，适合进一步遴选其为抗白血病药物。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-((4-甲基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯
(1)将3-氨基-4-甲基吡啶10.8g(0.10mol)、氯乙酸乙酯9.50ml(0.09mol)和三乙胺14.45ml(0.10mol)溶于40ml四氢呋喃，回流反应8h，冷却至室温，过滤，将滤液减压旋蒸，将得到的浓缩液溶于乙酸乙酯，依次用稀盐酸(pH＝2)和碳酸钠溶液(pH＝12)萃取，将有机相减压旋蒸，回收乙酸乙酯，干燥，得淡黄色油状物16.1g，得率为83.0％；
(2)将步骤(1)产物9.70g(0.05mol)溶于80ml甲醇，缓慢加入氯化锂4.24g(0.10mol)和硼氢化钠3.78g(0.10mol)，40℃反应5h，加入碳酸氢钠溶液，过滤，将有机相减压旋蒸，回收乙酸乙酯，干燥，得淡黄色油状物6.28g，得率为79.5％；
(3)将2-氯-4-三氟甲基苯甲醛4.20g(0.02mol)与丙二酸4.16g(0.04mol)溶于吡啶15ml，加入哌啶0.5ml，90℃反应5h，冷却至室温，将反应混合液倒入250ml水中，用稀盐酸调节pH至2，过滤，干燥的滤饼得白色固体2-氯-4-三氟甲基苯丙烯酸4.81g，得率为95.6％；取2-氯-4-三氟甲基苯丙烯酸2.51g(0.01mol)溶于30ml二氯甲烷，在5℃冰水浴下缓慢加入5ml草酰氯，再室温反应1h，得到酰氯中间体2-氯-4-三氟甲基苯丙烯酰氯，直接用于下步反应；
(4)在5℃冰水浴下，将步骤(2)产物1.42(0.009mol)和N,N-二异丙基乙胺2ml溶于30ml二氯甲烷的反应液缓慢加入至2-氯-4-三氟甲基苯丙烯酰氯，再室温反应8h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥即得黄色目标产物2.98g，得率为84.7％，纯度98.1％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.28(s，1H)；8.05(s，1H)；7.66(m，2H)；7.30(m，1H)；7.21(m，1H)；6.90(d，1H)；6.14(s，1H)；6.07(s，1H)；4.56(m，2H)；3.56(m，2H)；2.31(s，3H)；ESI-MS m/z(％)：384.9([M+1]+)。
实施例2：
(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-((4-甲基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯
操作步骤同实施例1，在步骤(3)中使用3,4,5-三甲氧基苯甲醛代替2-氯-4-三氟甲基苯甲醛，得黄色固体目标产物；纯度98.2％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.28(s，1H)；8.05(s，1H)；7.67(m，1H)；7.48(s，1H)；7.21(m，1H)；6.91(d，3H)；6.31(s，1H)；4.56(m，2H)；3.56(m，2H)；2.31(s，3H)；3.83(s，6H)；3.76(s，3H)；ESI-MS m/z(％)：372.2([M+1]+)。
实施例3：
(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯
操作步骤同实施例1，在步骤(1)中使用3-氨基-5-甲基吡啶代替3-氨基-4-甲基吡啶，得浅棕色固体目标产物；纯度98.0％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.28(s，1H)；8.05(s，1H)；7.66(m，2H)；7.30(m，1H)；7.21(m，1H)；6.90(d，1H)；6.14(s，1H)；6.07(s，1H)；4.56(m，2H)；3.56(m，2H)；2.23(s，3H)；ESI-MS m/z(％)：384.7([M+1]+)。
实施例4：
(E)-3-(3,4-二甲基苯基)-2-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯
操作步骤同实施例1，在步骤(1)中使用3-氨基-5-甲基吡啶代替3-氨基-4-甲基吡啶，在步骤(3)中使用3,4-二甲基苯甲醛代替2-氯-4-三氟甲基苯甲醛，得白色固体目标产物；纯度98.8％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.28(s，1H)；8.05(s，1H)；7.66(m，2H)；7.30(m，1H)；7.21(m，1H)；6.91(d，1H)；6.14(s，1H)；6.07(s，1H)；4.56(m，2H)；3.56(m，2H)；2.34(s，6H)；2.21(s，3H)；ESI-MS m/z(％)：310.1([M+1]+)。
实施例5：
(E)-3-(4-羟基苯基)-2-((4-甲基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯
操作步骤同实施例1，在步骤(3)中使用4-羟基苯甲醛代替2-氯-4-三氟甲基苯甲醛，得白色固体目标产物；纯度98.9％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.68(s，1H)；8.28(s，1H)；8.05(s，1H)；7.66(m，2H)；7.45(m，3H)；7.21(m，1H)；6.59(s，2H)；6.31(s，1H)；4.56(m，2H)；3.56(m，2H)；2.31(s，3H)；ESI-MS m/z(％)：298.0([M+1]+)。
实施例6：
(E)-3-(3-氟苯基)-2-((4-甲基吡啶-3-基)氨基)丙烯酸乙酯
操作步骤同实施例1，在步骤(3)中使用3-氟苯甲醛代替2-氯-4-三氟甲基苯甲醛，得浅棕色固体目标产物；纯度98.0％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.28(s，1H)；8.05(s，1H)；7.66(m，1H)；7.45(m，3H)；7.21(m，1H)；6.91(s，1H)；6.59(s，2H)；6.31(s，1H)；4.56(m，2H)；3.56(m，2H)；2.31(s，3H)；ESI-MS m/z(％)：300.4([M+1]+)。
抗白血病活性筛选试验，采用MTT(噻唑蓝)法，以人慢性粒细胞白血病细胞株K562进行实验。
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度为1×105ml-1的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100μl，于CO2体积浓度为5％(余量为空气)的CO2培养箱中，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底，加入不同浓度的药物，设3个复孔，同时设置不加药物的对照孔，不加细胞和药物的空白孔，于CO2培养箱中37℃孵育72h，弃去原培养基，每孔加入20μl新鲜配制的含0.5g·l- 1MTT的无血清培养基，培养箱中孵育5h，弃去培养基，每孔加入100μl酸化的SDS三联溶液溶解甲瓒沉淀，用酶标仪在波长492nm条件下测定吸光值(OD值)。
抑制率/％＝1-(给药组平均吸收度值－空白组平均吸收度值)/(对照组平均吸收度值-空白组平均吸收度值)。
用以上公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并用改良寇式法计算IC50。改良寇式法计算公式：lgIC50＝Xm-I(P-(3-Pm-Pn)/4)。
其中Xm：lg最大剂量，I：lg(最大剂量/相临剂量)，P：阳性反应率之和，Pm：最大阳性反应率，Pn：最小阳性反应率。
以伊马替尼为阳性对照，得到6个氨基甲基吡啶类衍生物对人慢性粒细胞白血病细胞株K562的吸光值(OD值)，通过改良寇式法计算伊马替尼和6个衍生物对人慢性粒细胞白血病细胞株K562的半数抑制浓度IC50，结果如表1所示。
表1本发明氨基甲基吡啶类衍生物对人慢性粒细胞白血病细胞株K562的IC50值。
由表1可知，实施例1-6的化合物对人慢性粒细胞白血病细胞株K562有很好的抑制作用，与已有抗白血病药物伊马替尼相比较，本发明实施例1-4、6对人慢性粒细胞白血病细胞株K562具有显著的抑制作用。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (4)
1.一种氨基甲基吡啶类衍生物，其特征在于，其结构由通式(Ⅰ)表示：
通式(Ⅰ)中R1选自氢、甲基、甲氧基或氯，R2选自氢、甲基、二甲氨基、甲氧基、氟或氯，R3选自氢、甲基、甲氧基、羟基或三氟甲基，R4选自氢、甲氧基、硝基或二甲氨基，R1、R2、R3和R4中至少一个是氢；
该氨基甲基吡啶类衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)将甲基取代的3-氨基吡啶、氯乙酸乙酯和有机碱溶于四氢呋喃，回流反应8h，过滤，将滤液浓缩后溶于乙酸乙酯，依次用稀盐酸和碳酸钠溶液萃取，留有机相，浓缩干燥；
其中，有机碱选自吡啶、哌啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
(2)将步骤(1)产物溶于甲醇，缓慢加入氯化锂和硼氢化钠，40℃反应5h，加入碳酸氢钠溶液，过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，留有机相，浓缩干燥；
(3)将取代苯甲醛与丙二酸溶于吡啶，90℃反应5h，加入水，用稀盐酸调节pH至2，过滤，干燥的滤饼溶于二氯甲烷与酰氯化试剂反应得到酰氯中间体；
其中，酰氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯或三光气；
(4)将步骤(2)产物溶于二氯甲烷，所得的反应液，在5℃条件下缓慢加入至步骤(3)所得的酰氯中间体中，室温反应8h，过滤，滤饼即为目标产物。
2.如权利要求1所述的氨基甲基吡啶类衍生物，其特征在于，R1是氯，R2和R4是氢，R3是三氟甲基。
3.如权利要求1所述的氨基甲基吡啶类衍生物，其特征在于，R1是氢，R2、R3和R4同是甲氧基。
4.如权利要求1所述的氨基甲基吡啶类衍生物，其特征在于，在制备抗慢性粒 细胞白血病药物中的应用。
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| A Quinacrine Analogue Selective Against Gastric Cancer Cells: Insight from Biochemical and Biophysical Studies;Ana Gomes,等;《ChemMedChem 》;20161114;第11卷;2703-2712 |
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