CN111018738A - 丹皮酚衍生物、药物制剂、制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种丹皮酚衍生物，涉及药物化学技术领域，包含如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ四种结构：
Figure DDA0002329125310000011
Figure DDA0002329125310000012
本发明还公开上述丹皮酚衍生物的制备方法及应用。本发明的有益效果在于：本发明制备的丹皮酚衍生物与丹皮酚相比具有更好的抗炎效果，在各种炎症疾病药物中具有良好的应用前景。

Description

丹皮酚衍生物、药物制剂、制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及丹皮酚衍生物、药物制剂、制备方法与应用。
背景技术
丹皮酚是牡丹根皮中提取的有效成分，其结构简单，分别在苯环的1位，2位和4位有乙酰基，羟基和甲氧基取代，具体结构如图1所示。
目前，丹皮酚在国内临床中用于治疗发热、头痛、肌肉痛、神经痛、风湿性关节炎和类风湿关节炎的治疗，还包括各种湿疹、皮炎、皮肤瘙痒、蚊臭虫叮咬红肿等各种皮肤疾病,对过敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果。作为一种植物中提取的有效成分，并具有广泛的药理活性，其中包括炎症，肿瘤，心血管疾病，神经保护作用等领域，丹皮酚一直得到广泛的研究。
基于丹皮酚广泛的药理活性，对丹皮酚衍生物的设计与合成，并评价其衍生物的药理活性，一直是药物化学领域内常做的工作。所以，以丹皮酚为母核合成一系列衍生物，得到较丹皮酚活性好，疗效高，解决临床应用上的一些难题具有重大意义。除此之外，对丹皮酚的研究过程中，也有关于丹皮酚衍生物应用于其他相关疾病的研究报道，如老年痴呆，抗菌，抗病毒等。所以，对丹皮酚药物的开发具有广泛的前景。
对丹皮酚的抗炎活性而言，丹皮酚在临床上的应用并没有其他抗炎药物广泛，例如阿司匹林，吲哚美辛，萘普生等。针对这一问题，可能是因为丹皮酚的治疗效果差，药理作用广泛导致的副作用多等原因引起，导致临床应用范围窄。针对这些临床问题，我们根据目前研究的与抗炎有关的结构片段进行化合物的片段设计，以提高丹皮酚衍生物的抗炎效果，突出疗效，降低不良反应。
对乙酰氨基酚，非那西丁作为经典的解热镇痛药物，都具有对氨基酚结构，对乙酰氨基酚、非那西丁的具体结构分别如图2和图3所示。除此之外，文献调研发现α，β不饱和烯酮结构时具有良好的抗炎活性片段，如图4化合物Ⅰ和图5化合物Ⅱ所示。
基于以上化合物的活性片段进行化合物的设计，最后构建了二苯醚的基本母核，再对二苯醚的结构进行衍生，引入了α，β不饱和烯酮结构，获得了抗炎活性优于丹皮酚的衍生物，文献调研并没有报道此一系列衍生物。除此之外，以丹皮酚羟基进行二苯醚结构合成运用典型的乌尔曼反应，但是产率低，不易合成。Chan-Lam偶联反应是运用芳香取代的硼酸与酚羟基进行偶联，得到二苯醚的结构，但是此方法对丹皮酚底物的适应性差，不易得终产物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一在于提供一种用于制备抗炎药物，显示出良好的抗炎活性的丹皮酚衍生物。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种丹皮酚衍生物，包含如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ四种结构：
Figure BDA0002329125290000021
其中R1为单取代或多取代的苯环；
R2选自
Figure BDA0002329125290000022
R3选自
Figure BDA0002329125290000023
R4选自
Figure BDA0002329125290000024
Figure BDA0002329125290000031
优选的，所述R1选自
Figure BDA0002329125290000032
Figure BDA0002329125290000033
优选的，所述丹皮酚衍生物的结构式如下所示：
Figure BDA0002329125290000034
Figure BDA0002329125290000041
优选的，所述丹皮酚衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)将丹皮酚溶于N,N二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾和N-Boc-溴乙胺，于80℃条件下反应，将反应产物纯化后，制得中间体1；
(2)将中间体1溶于乙醇和浓盐酸的混合溶剂中，搅拌反应，将反应产物纯化后，制得中间体2；
(3)将中间体2、取代酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、三乙胺溶于二氯甲烷溶液中，于室温反应，将反应产物纯化后制得丹皮酚衍生物。
优选的，所述丹皮酚衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)将丹皮酚溶于二甲基亚砜中，加入碳酸钾和对氟硝基苯反应，将反应产物纯化后，制得中间体3；
(2)将中间体3溶于乙酸中，加入钯碳，通入氢气，反应后，将反应物纯化，制得中间体4；
(3)将取代酸、草酰氯、N,N二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷中，制得酰氯中间体；将中间体4溶于二氯甲烷中，将酰氯中间体溶于二氯甲烷后，于0℃条件下滴入含有中间体4的二氯甲烷中，然后加入三乙胺，搅拌反应，将反应物纯化后制得丹皮酚衍生物；或将中间体4与阿魏酸在DCC催化下于四氢呋喃溶液中加热回流，纯化后制得丹皮酚衍生物。
本发明所要解决的技术问题之二在于提供一种丹皮酚衍生物的制备方法。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种丹皮酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丹皮酚溶于N,N二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾和N-Boc-溴乙胺，于80℃条件下反应，将反应产物纯化后，制得中间体1；
(2)将中间体1溶于乙醇和浓盐酸的混合溶剂中，搅拌反应，将反应产物纯化后，制得中间体2；所述乙醇和浓盐酸的体积比为1:1；
(3)将中间体2、取代酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、三乙胺溶于二氯甲烷溶液中，于室温反应，将反应产物纯化后制得丹皮酚衍生物。
本发明所要解决的技术问题之三在于提供一种丹皮酚衍生物的制备方法。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种丹皮酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将丹皮酚溶于二甲基亚砜中，加入碳酸钾和对氟硝基苯反应，将反应产物纯化后，制得中间体3；
(2)将中间体3溶于乙酸中，加入钯碳，通入氢气，反应后，将反应物纯化，制得中间体4；
(3)将取代酸、草酰氯、N,N二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷中，制得酰氯中间体；将中间体4溶于二氯甲烷中，将酰氯中间体溶于二氯甲烷后，于0℃条件下滴入含有中间体4的二氯甲烷中，然后加入三乙胺，搅拌反应，将反应物纯化后制得丹皮酚衍生物，或中间体4与阿魏酸在DCC催化下于四氢呋喃溶液中加热回流，纯化后制得衍生物。
本发明所要解决的技术问题之四在于提供一种丹皮酚衍生物为活性化合物的药物制剂。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种丹皮酚衍生物，添加药剂学中能够接受的辅料，将活性化合物制备成片剂、胶囊剂、锭剂、注射剂、悬浮剂、栓型、软膏剂中的一种或多种剂型。
优选的，所述辅料包括赋形剂和载体，所述赋形剂包括碳酸钙、磷酸钙、糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇中的一种或多种组合物，载体包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种组合物。
优选的，所述药物制剂中活性化合物的剂量为0.01-500mg/kg。
本发明所要解决的技术问题之五在于提供一种丹皮酚衍生物在制备抗炎药物中的应用。
本发明的优点在于：
(1)本发明制备的丹皮酚衍生物与丹皮酚相比具有更好的抗炎效果，在各种炎症疾病药物中具有良好的应用前景；
(2)本发明通过对氟硝基苯，运用硝基活化的氟取代苯与丹皮酚在弱碱催化下反应得到二苯醚结构，此方法具有廉价，易得，后处理方法简单的特点，可高产率获得目标化合物；
(3)体内实验证明衍生物在对佐剂刺激的关节炎大鼠模型中具有良好的治疗作用。
附图说明
图1为丹皮酚的结构式；
图2为对乙酰氨基酚的结构式；
图3为非那西丁的结构式；
图4为背景技术中化合物Ⅰ的结构式；
图5为背景技术中化合物Ⅱ的结构式；
图6为实施例33中正常组大鼠的组织学图像；
图7为实施例33中模型组大鼠的组织学图像；
图8为实施例33中低剂量组模型大鼠的组织学图像；
图9为实施例33中高剂量组模型大鼠的组织学图像；
图10为实施例33中对照组模型大鼠的组织学图像。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
丹皮酚衍生物制备路线：
以丹皮酚为原料，与N-Boc-溴乙胺进行亲核取代反应得到中间体1，在经过脱Boc，得到中间体2，最后经过酰胺缩合反应获得最终产物A1-A13，B1-B5。
以丹皮酚为原料，与对硝基氟苯在碱性条件下反应获得中间体3，经过氢化还原的到中间体4，经过用取代的羧酸制得的酰氯与中间体4反应得最终产物C1-C5,D1-D3，D5-D6。中间体4与阿魏酸在DCC作为缩合剂的条件下加热回流，获得化合物D4。
Figure BDA0002329125290000081
反应条件如下：(a)N-Boc-溴乙胺，碳酸钾，DMF，80℃；(b)盐酸:乙醇＝1:1，室温；(c)HOBT,EDCI,三乙胺，二氯甲烷，室温；(d)对氟硝基苯，碳酸钾,DMSO；(e)钯碳，氢气，乙酸乙酯；(f)草酰氯DMF(2滴)，二氯甲烷；三乙胺，二氯甲烷，室温。或DCC，THF，70℃。
表1为丹皮酚衍生物的结构式
Figure BDA0002329125290000082
Figure BDA0002329125290000091
Figure BDA0002329125290000101
实施例1
中间体1-(2-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙-1-酮的合成
合成步骤如下：
Figure BDA0002329125290000102
(1)将丹皮酚2g(12mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺15ml中，加入碳酸钾2.5g(18mmol)和N-Boc-溴乙胺5.35g(24mmol)，反应在80℃下搅拌8小时。TLC监测反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液于真空度为0.09MPa、水浴温度为45℃，旋蒸转速为120r/min条件下进行减压浓缩后，经过快速柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1)，获得中间体1，白色固体，产率83％；
(2)将中间体1溶于乙醇和浓盐酸的混合溶剂中，室温搅拌2小时，TLC监测反应完毕，将反应产物于真空度为0.09MPa、水浴温度为45℃，旋蒸转速为120r/min条件下进行减压浓缩得中间体2，即1-(2-(2-氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙-1-酮，中间体2为白色固体，产率90％；其中乙醇和浓盐酸的体积比为1:1，其浓盐酸的摩尔浓度为12mol/L。
实施例2
中间体1-(2-(4-氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙-1-酮的合成
合成步骤如下：
Figure BDA0002329125290000103
(1)将丹皮酚2g(12mmol)溶于二甲亚砜20ml中，加入碳酸钾2.5g(18mmol)和对氟硝基苯2g(14.4mmol)。室温下搅拌过夜，TLC监测反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(100ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液于真空度为0.09MPa、水浴温度为45℃，旋蒸转速为120r/min条件下进行减压浓缩，经过快速柱层析(洗脱液为石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1)，获得中间体3，中间体3为黄色油状液体，产率86％。
(2)将1g(3.5mmol)中间体3溶于30ml乙酸乙酯中，加入钯碳(0.04mmol)，置于高压反应釜中，向高压反应釜中通入氢气至400kPa，TLC监测反应结束后，过滤，将滤液于真空度为0.09MPa、水浴温度为45℃，旋蒸转速为120r/min条件下进行减压浓缩，去除溶剂，获得中间体4，即1-(2-(4-氨基苯氧基)-4-甲氧基苯基)乙-1-酮，中间体4为黄色固体，产率94％。
实施例3
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)苯甲酰胺(A1)
合成步骤如下：
(1)将实施例2中制备的中间体2(100mg，0.446mmol)、苯甲酸(54mg，0.446mmol)、1-羟基苯并三唑(90mg,0.669mmol)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(128mg,0.669mmol)、三乙胺(215μl,1.338mmol)溶于5mL二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液于真空度为0.09MPa、水浴温度为45℃，旋蒸转速为120r/min条件下进行减压浓缩，去除溶剂，然后经快速柱层析纯化(洗脱液为石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比为2:1)，得目标产物，制备的化合物为白色固体，产率51.08％。数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝5.3Hz,1H),7.87–7.81(m,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.56–7.43(m,3H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.73(q,J＝5.5Hz,2H),2.47(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C18H19NO4Na:336.1206；found:336.1209.
实施例4
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-2,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(A2)
合成步骤如下：
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成2,4,5-三甲氧基苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率25.67％。数据表征：1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ8.37(t,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(s,1H),6.75(s,1H),6.68(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,2H),3.89–3.81(m,9H),3.76(q,J＝5.5Hz,2H),3.72(s,3H),2.51(d,J＝2.0Hz,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C21H25NO7Na:426.1523；found:426.1520.
实施例5
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(A3)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成3,4,5-三甲氧基苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率40.92％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝5.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(s,2H),6.71(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),3.83(d,J＝5.4Hz,9H),3.75–3.69(m,5H),2.50(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C21H25NO7 Na:426.1523；found:426.1519.
实施例6
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(A4)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成4-(三氟甲基)苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率54.31％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝5.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),6.60(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.30(t,J＝5.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.75(q,J＝5.4Hz,2H),2.47(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC19H18F3NO4 Na:404.1080；found:404.1084.
实施例7
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-2,4-二氯苯甲酰胺(A5)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成2,4-二氯苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率64.57％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J＝5.3Hz,1H),7.67(dd,J＝10.6,5.3Hz,2H),7.49(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.25(t,J＝5.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.70(q,J＝5.2Hz,2H),2.52(d,J＝4.4Hz,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C18H17Cl2NO4 Na:404.0427；found:404.0431.
实施例8
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-2-氯苯甲酰胺(A6)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成2-氯苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率56.89％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(t,J＝5.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.52–7.37(m,4H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.71(q,J＝5.2Hz,2H),2.54(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C18H18ClNO4 Na:370.0817；found:370.0820.
实施例9
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺(A7)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成对甲基苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率46.40％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),6.69(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.72(q,J＝5.5Hz,2H),2.47(s,3H),2.35(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C19H22NO4:350.1363；found:350.1367.
实施例10
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺(A8)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成对硝基苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率32.69％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(t,J＝5.2Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),8.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.31(t,J＝5.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.77(q,J＝5.3Hz,2H),2.47(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC18H18N2O6 Na:381.1057；found:381.1056.
实施例11
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺(A9)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成3-氯-4-氟苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率32.07％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.1Hz,1H),8.06(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.88(ddd,J＝8.3,4.7,2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(t,J＝8.9Hz,1H),6.69(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.73(q,J＝5.4Hz,2H),2.47(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C18H17ClFNO4 Na:388.0722；found:388.0726.
实施例12
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)环丙烷甲酰胺(A10)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成环丙烷甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率36.29％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(t,J＝5.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.14(t,J＝5.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.53(q,J＝5.4Hz,2H),2.51(s,3H),1.62–1.53(m,1H),0.71–0.61(m,4H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C15H19NO4 Na:300.1206；found:300.1209.
实施例13
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)呋喃-2-羧酰胺(A11)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成呋喃-2-羧酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率55.18％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝5.5Hz,1H),7.86–7.81(m,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(ddd,J＝10.9,6.1,2.0Hz,2H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.72–3.63(m,2H),2.46(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd forC16H17NO5 Na:326.0999；found:326.0998.
实施例14
合成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)烟酰胺(A12)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成烟酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率24.03％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.92(t,J＝5.1Hz,1H),8.71(d,J＝3.8Hz,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.69(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.30(t,J＝5.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.75(q,J＝5.4Hz,2H),2.47(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C17H18N2O4 Na:337.1159；found:337.1162.
实施例15
成N-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)呋喃-3-甲酰胺(A13)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成呋喃-3-甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率52.42％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝5.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.73(t,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(d,J＝1.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.25(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(s,3H),3.67(q,J＝5.5Hz,2H),2.47(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H18NO5:304.1179；found:304.1178.
实施例16
合成(E)-N-(2-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(B1)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率48.47％；数据表征：1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝15.6Hz,1H),6.93(d,J＝4.4Hz,1H),6.72(s,2H),6.53(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.43(dd,J＝8.9,6.5Hz,2H),4.18(t,J＝5.1Hz,2H),3.88–3.81(m,14H),2.58(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C23H27NO7Na:452.1680；found:452.1680.
实施例17
合成N-(2-(2-乙酰基5-甲氧基苯氧基)乙基)肉桂酰胺(B2)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成肉桂酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率44.02％；数据表征：1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝15.7Hz,1H),7.50(dd,J＝7.3,2.2Hz,2H),7.38–7.32(m,3H),7.00(s,1H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),6.52–6.49(m,1H),6.45(d,J＝2.3Hz,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),3.87–3.81(m,5H),2.59(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H21NO4Na:362.1363；found:362.1367.
实施例18
合成(E)-N-(2-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺(B3)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率30.75％；数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(t,J＝5.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.69–7.64(m,1H),7.57(d,J＝15.8Hz,1H),6.87(d,J＝15.8Hz,1H),6.68(d,J＝1.3Hz,1H),6.63–6.58(m,1H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.68(dd,J＝10.4,5.1Hz,2H),2.51(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H20N2O6Na:407.1214；found:407.1216.
实施例19
合成(E)-N-(2-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(B4)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率43.52％；数据表征：1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),6.83(s,1H),6.57–6.53(m,2H),6.48–6.44(m,2H),6.41(d,J＝15.4Hz,1H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.87–3.82(m,5H),2.60(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C18H19NO5Na:352.1155；found:352.1159.
实施例20
合成(E)-N-(2-(2-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基)-3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺(B5)
本实施例中的合成方法同实施例3，但与实施例3的区别之处在于反应物苯甲酸替换成(E)-3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙烯酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率29.85％；数据表征：1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.83(d,J＝14.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝14.9Hz,1H),6.82(s,1H),6.53(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.44(d,J＝2.3Hz,1H),4.19(t,J＝5.2Hz,2H),3.89–3.82(m,5H),2.59(d,J＝4.3Hz,6H),2.49(d,J＝5.8Hz,6H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C21H25N3O4Na:406.1737；found:406.1742.
实施例21
合成N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(C1)
合成步骤如下：
(1)将对硝基苯甲酸(65mg，0.39mmol)、草酰氯100μl(1.17mmol)、N,N二甲基甲酰胺(2滴)溶于5mL二氯甲烷中，混合物在室温下搅拌2小时，于真空度为0.09MPa、水浴温度为45℃，旋蒸转速为120r/min条件下进行减压浓缩，制得酰氯中间体；将实施例2中制得的100mg中间体4溶于4mL二氯甲烷中；
(2)将制得的酰氯中间体溶于1ml二氯甲烷，然后在0℃条件下缓慢(2滴/秒)滴入溶有中间体4的二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.2mmol)，室温搅拌过夜。待反应完毕，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液于真空度为0.09MPa、水浴温度为45℃，旋蒸转速为120r/min条件下进行减压浓缩，经过快速柱层析(洗脱液为石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1)，获得目标产物，制备的产物为黄色固体，产率43.12％。数据表征：1H NMR(600MHz,CDCl3-d6)δ8.33(d,J＝8.6Hz,2H),8.11–8.08(m,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,2H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.73–6.69(m,1H),6.38(d,J＝2.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.60(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H18N2O6Na:429.1057；found:429.1055.
实施例22
合成N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)-4-氟苯甲酰胺(C2)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成对氟苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率39.16％。数据表征：1H NMR(600MHz,CDCl3-d6)δ8.03(s,1H),7.91–7.88(m,3H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.68(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.60(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H18FNO4Na:402.1112；found:402.1111.
实施例23
合成N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺(C3)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成苯甲酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率30.24％。数据表征：1H NMR(600MHz,CDCl3-d6)δ7.92–7.86(m,4H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.58–7.46(m,3H),7.05(dt,J＝5.0,3.1Hz,2H),6.70–6.67(m,1H),6.37(d,J＝2.3Hz,1H),3.75(d,J＝1.3Hz,3H),2.61(d,J＝1.5Hz,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H19NO4Na:384.1206；found:384.1209.
实施例24
合成N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)呋喃-2-羧酰胺(C4)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成呋喃-2-羧酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率32.87％。
数据表征：1H NMR(600MHz,CDCl3-d6)δ8.11(s,1H),7.90(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.52–7.48(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.07–7.00(m,2H),6.71–6.65(m,1H),6.56(ddd,J＝12.7,3.5,1.7Hz,1H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),5.29(d,J＝6.5Hz,1H),3.77–3.70(m,3H),2.61–2.59(m,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C20H17NO5Na:374.0999；found:374.1002.
实施例25
合成N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)烟酰胺(C5)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成烟酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率30.79％。数据表征：1H NMR(600MHz,CDCl3-d6)δ9.11(s,1H),8.77(d,J＝3.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),6.70(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.3Hz,1H),3.76(s,3H),2.60(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C21H18N2O4Na:385.1159；found:385.1156.
实施例26
合成(E)-N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(D1)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成(E)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率49.35％。数据表征：1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(dd,J＝11.9,8.6Hz,3H),7.03–6.99(m,2H),6.75(s,2H),6.67(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.52(d,J＝15.4Hz,1H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(d,J＝2.6Hz,3H),3.86(s,6H),3.74(s,3H),2.61(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C27H27NO7Na:500.1680；found:500.1680.
实施例27
合成N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)肉桂酰胺(D2)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成肉桂酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率42.97％。数据表征：1H NMR(600MHz,CDCl3-d6)δ8.20(s,1H),7.91(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.75(d,J＝15.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.50–7.44(m,2H),7.37–7.30(m,3H),7.02–6.97(m,2H),6.66(d,J＝8.9Hz,1H),6.63(dd,J＝15.5,1.1Hz,1H),6.33(s,1H),3.72(s,3H),2.61(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C24H21NO4Na:410.1363；found:410.1366.
实施例28
合成(E)-N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯酰胺(D3)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率37.72％。数据表征：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,2H),7.70(d,J＝15.7Hz,1H),7.12–7.07(m,2H),7.00(d,J＝15.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.51(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C24H20N2O6Na:455.1214；found:455.1211.
实施例29
合成(E)-N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(D4)
合成步骤如下：
将中间体4(100mg，0.39mmol)、阿魏酸75mg(0.39mmol)、二环己基碳二亚胺120mg(0.58mmol)加入5ml四氢呋喃溶液中，加热回流6小时。反应完毕后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(20ml*2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液于真空度为0.09MPa、水浴温度为45℃，旋蒸转速为120r/min条件下进行减压浓缩后，快速柱层析(洗脱液为石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1)得目标产物，制备的产物为黄色固体，产率37.33％。数据表征：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.58(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.50(d,J＝15.6Hz,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.11–7.05(m,3H),6.85–6.80(m,2H),6.64(d,J＝15.6Hz,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.74(s,3H),2.52(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C25H23NO6Na:456.1418；found:456.1417.
实施例30
合成(E)-N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(D5)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率50.17％,1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝15.2Hz,1H),7.44(d,J＝1.5Hz,1H),7.03–6.98(m,2H),6.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝3.4Hz,1H),6.52–6.44(m,2H),6.33(d,J＝2.3Hz,1H),3.73(s,3H),2.61(s,3H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C22H19NO5Na:400.1155；found:400.1155.
实施例31
合成(E)-N-(4-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺(D6)
本实施例中的合成方法同实施例21，但与实施例21的区别之处在于反应物对硝基苯甲酸替换成(E)-3-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)丙烯酸，其他反应条件及反应物摩尔比，后处理方法皆相同。
本实施例中制得的产物为白色固体，产率49.37％。1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ7.92(dd,J＝11.7,10.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝14.7Hz,1H),7.04–6.99(m,2H),6.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.61(s,6H),2.51(d,J＝10.2Hz,6H).HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C25H27N3O4Na:454.1737；found:454.1734.
实施例32
验证本发明中制备的丹皮酚衍生物具有抗炎活性，选取上述实施例制备得到的衍生物进行活性实验。
1.实验原理：利用硝酸还原酶还原硝酸盐为亚硝酸盐，然后通过Griess Reagent试剂盒检测亚硝酸盐，从而计算总的NO含量。
2.实验步骤：
(1)取处于对数生长期细胞，收集细胞，利用细胞计数板进行计数；利用培养基进行稀释接种细胞在48孔板内，每孔加入体积为300μl，细胞数为7万，培养基过夜。
(2)48孔板分为三组：空白组(只有细胞)、模型组(细胞+LPS)、实验组(细胞+LPS+化合物)；
(3)隔夜后换液，空白组、模型组直接换新鲜培养基300μl，实验组每孔加入含有不同浓度(40、20、10、5、2.5μM)的化合物溶液300μl。
(4)1h后加入LPS进行刺激，使LPS的终浓度为0.5μg/ml。
(5)24小时后，提取细胞上清液，使用碧云天一氧化氮试剂盒进行一氧化氮含量检测。
(7)按50μl每孔，在96孔板中分别加入标准品及细胞上清；
(8)每孔分别先加室温50μl Griess ReagentⅠ，再加50μl Griess ReagentⅡ；
(9)使用酶标仪在540nm测定吸光度。
(10)以上实验均重复三次，计算20μmol NO抑制率。
3.实验结果：
表1为实施例3-实施例31中产物20μmol NO抑制率
Figure BDA0002329125290000211
Figure BDA0002329125290000221
由表1可知，本实施例所提供的各种丹皮酚衍生物都具有一定的抗炎活性，尤其是D1，D4和D5显示出优异的抗炎活性，在各种炎症疾病中具有良好的应用前景，且各实施例中制备的丹皮酚衍生物的抗炎活性均优于丹皮酚。
实施例33
验证本发明中制备的丹皮酚衍生物具有抗炎活性，优选活性好的化合物D1进行体内动物实验(选取50只雄性大鼠进行体内实验，动物从安徽医科大学动物实验中心购买)。
50只大鼠随机分为5组，分别为正常组、模型组、对照组(青藤碱80mg/kg)、低剂量组(化合物D1，40mg/kg)、高剂量组(化合物D1，80mg/kg)。
运用0.1ml佐剂注射右后爪刺激，进行大鼠关节炎造模，正常组给予等量生理盐水。实验结束后，所有大鼠均被麻醉并处死，立即取出踝关节，固定在4％中性缓冲的聚甲醛溶液中，然后在10％EDTA中脱钙。脱钙后，将组织按照梯度乙醇系列脱水，包埋在石蜡中，切成4mm厚。切片用苏木精和伊红(HE)染色，进行组织病理学检查。使用3DHISECH的滑动转换器(3DHISTech，匈牙利)获得组织学图像。
实验结果：如图6-图10所示，正常大鼠没有炎症反应，关节腔完好，无任何炎性细胞(图6)。模型组大鼠表现出广泛的炎症、炎症细胞浸润、滑膜增生和骨或软骨破坏(图7)。用化合物D1(40mg/kg)处理的模型大鼠表现出中度滑膜增生、炎症细胞浸润和软骨破坏(图9)。青藤碱(80mg/kg)和化合物D1(80mg/kg)改善了软骨破坏和严重的炎性细胞浸润(图8，图10)。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种丹皮酚衍生物，其特征在于：包含如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ四种结构：
Figure FDA0002329125280000011
其中R1为单取代或多取代的苯环；
R2选自
Figure FDA0002329125280000012
R3选自
Figure FDA0002329125280000013
R4选自
Figure FDA0002329125280000014
Figure FDA0002329125280000015
2.根据权利要求1所述的丹皮酚衍生物，其特征在于：所述R1选自
Figure FDA0002329125280000016
Figure FDA0002329125280000017
3.根据权利要求1所述的丹皮酚衍生物，其特征在于：所述丹皮酚衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)将丹皮酚溶于N,N二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾和N-Boc-溴乙胺，于80℃条件下反应，将反应产物纯化后，制得中间体1；
(2)将中间体1溶于乙醇和浓盐酸的混合溶剂中，搅拌反应，将反应产物纯化后，制得中间体2；
(3)将中间体2、取代酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、三乙胺溶于二氯甲烷溶液中，于室温反应，将反应产物纯化后制得丹皮酚衍生物。
4.根据权利要求1所述的丹皮酚衍生物，其特征在于：所述丹皮酚衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)将丹皮酚溶于二甲基亚砜中，加入碳酸钾和对氟硝基苯反应，将反应产物纯化后，制得中间体3；
(2)将中间体3溶于乙酸中，加入钯碳，通入氢气，反应后，将反应物纯化，制得中间体4；
(3)将取代酸、草酰氯、N,N二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷中，制得酰氯中间体；将中间体4溶于二氯甲烷中，将酰氯中间体溶于二氯甲烷后，于0℃条件下滴入含有中间体4的二氯甲烷中，然后加入三乙胺，搅拌反应，将反应物纯化后制得丹皮酚衍生物。
5.一种以权利要求1所述的丹皮酚衍生物为活性化合物的药物制剂，其特征在于：添加药剂学中能够接受的辅料，将活性化合物制备成片剂、胶囊剂、锭剂、注射剂、悬浮剂、栓型、软膏剂中的一种或多种剂型。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：所述辅料包括赋形剂和载体，所述赋形剂包括碳酸钙、磷酸钙、糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇中的一种或多种组合物，载体包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种组合物。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂中活性化合物的剂量为0.01-500mg/kg。
8.一种制备如权利要求1所述的丹皮酚衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将丹皮酚溶于N,N二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾和N-Boc-溴乙胺，于80℃条件下反应，将反应产物纯化后，制得中间体1；
(2)将中间体1溶于乙醇和浓盐酸的混合溶剂中，搅拌反应，将反应产物纯化后，制得中间体2；所述乙醇和浓盐酸的体积比为1:1；
(3)将中间体2、取代酸、1-羟基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、三乙胺溶于二氯甲烷溶液中，于室温反应，将反应产物纯化后制得丹皮酚衍生物。
9.一种制备如权利要求1所述的丹皮酚衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将丹皮酚溶于二甲基亚砜中，加入碳酸钾和对氟硝基苯反应，将反应产物纯化后，制得中间体3；
(2)将中间体3溶于乙酸中，加入钯碳，通入氢气，反应后，将反应物纯化，制得中间体4；
(3)将取代酸、草酰氯、N,N二甲基甲酰胺溶于二氯甲烷中，制得酰氯中间体；将中间体4溶于二氯甲烷中，将酰氯中间体溶于二氯甲烷后，于0℃条件下滴入含有中间体4的二氯甲烷中，然后加入三乙胺，搅拌反应，将反应物纯化后制得丹皮酚衍生物。
10.一种采用权利要求1所述的丹皮酚衍生物在制备抗炎药物中的应用。
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